Transcript PL, Ca 2+
Die venöse Thromboembolie als Todesursache Etwa 40.000 Menschen sterben jährlich allein in Deutschland an den Folgen einer Lungenembolie. 4.477 Verkehrstote im Jahr 2008 im Straßenverkehr. Geschätztes relatives venöses Thromboserisiko Normalbevölkerung Alter <50 Jahre Alter >50 Jahre Schwangerschaft Wochenbett 1 0,5 3 5 20 positive Familienanamnese Zustand nach Thrombose Immobilisation Adipositas Tumorerkrankung Ovulationshemmer Hormonsubstitution 3 30 ++ 20 3 2 4 3 Ursachen der Entstehung einer Thrombose (Virchowsche Trias) Gerinnungsstörung (Hyperkoagulabilität) – erworbene oder erblich bedingte verstärkte Blutgerinnung – medikamentös oder erblich bed. verminderte Fähigkeit Blutgerinsel aufzulösen Herabgesetzte Blutströmungsgeschwindigkeit (Stase) – Immobilisation – erweiterte Venen (Varizen) – langes Stehen, Sitzen mit angewinkelten Beinen Schäden der inneren Gefäßwände (Intima) – traumatisch – degenerativ – entzündlich Bestimmung der klinischen Wahrscheinlichkeit einer Thrombose (Wells-Score) klinische Charakteristika aktive Krebserkrankung Lähmung o kürzl. Immobilisation der Beine Bettruhe (>3 Tage): große Chirurgie (<12 Wochen) Schmerz/Verhärtung entlang der tiefen Venen Schwellung des ganzen Beins US-Schwellung >3cm gegenüber Gegenseite eindrückbares Ödem am symptomat. Bein Kollateralvenen frühere dokumentierte TVT alternative Diagnose mindestens ebenso wahrscheinlich wie tiefe Venenthrombose TVT-Wahrscheinlichkeit hoch nicht hoch Score 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 -2,0 >2,0 <2,0 Bestimmung der klinischen Wahrscheinlichkeit einer Lungenembolie (Wells-Score) klinische Charakteristika klinische Zeichen einer Venenthrombose LE wahrscheinlicher als eine andere Diagnose Herzfrequenz > 100/min Immobilisation oder Operation in den vergangenen 4 Wochen frühere TVT oder LE Hämoptyse Krebserkrankung (aktiv oder in den vergangenen 6 Monaten) LE-Wahrscheinlichkeit gering mittel hoch Score 3,0 3,0 1,5 1,5 1,5 1,0 1,0 <2,0 2,0-6,0 >6,0 Algorithmus bei V.a. Venenthrombose Klinische Wahrscheinlichkeit nicht hoch D-Dimer-Test positiv hoch behandeln positiv negativ nicht behandeln Kompressionssonsographie negativ nicht behandeln negativ nicht behandeln nicht eindeutig behandeln positiv Phlebographie Algorithmus bei V.a. Venenthrombose aus DGA 2005, Vorgehensweise hat sich als sicher erwiesen (Wells et al. 2003) Dynamisches System Hyperkoagulabilität • Thrombosen • Embolien Hypokoagulabilität • Blutungen Die Gerinnungskaskade Extrinsisches System Intrinsisches System Gewebe-Faktor (TF) F VII Negativ geladene Oberfläche F IX F VIIa (TF, PL, F XIIa Ca2+) FX F XIa (PL, Ca2+) F IXa F VIIIa Prothrombin (PL, Ca2+) Va F Xa AT III FV AT III Thrombin Thrombozyten F XIII Fibrinogen Fibrin, lösl. F XIIIa Fibrin, quervernetzt AT III F VIII F XI F XII Die Gerinnungskaskade Extrinsisches System Intrinsisches System Gewebe-Faktor (TF) F VII Negativ geladene Oberfläche F IX F VIIa (TF, PL, F XIIa Ca2+) FX F XIa (PL, Ca2+) Prot. S F VIIIa Prothrombin (PL, Ca2+) APC F IXa Prot. S Va F XII F XI AT III F VIII AT III F Xa FV AT III Thrombin TM TM Thrombin Prot. C Thrombozyten F XIII Fibrinogen Fibrin, lösl. F XIIIa PLasmin Fibrin, quervernetzt PLasminogen FDP Protein C/S-System APC-Resistenz Faktor V Leiden • APC-Resistenz: Aktiviertes Protein C (APC) kann aktivierte Faktoren nicht spalten • Faktor V Leiden: Faktor V ist an der Spaltungsstelle des APC mutiert. • Sehr häufig: 6% - 8% der Mitteleuropäer sind Merkmalsträger • Risiko Heterozygote: 5x bis 10x • Risiko Homozygote: 80x bis 100x APC-Ratio Bestimmung mittels zweier modifizierter APTT APTT mit APC APC Ratio APTT ohne APC 50 µl CaCl2 mit/ohne APC 50 µl APTT-Reagenz 40 µl Faktor V Mangelplasma 10 µl Patientenplasma APC-Ratio Diagnostische Bereiche >2,3 Wildtyp 3,0 2,0-2,3 Graubereich 2,5 1,4-1,9 Heterozygot 2,0 1,5 1,0 1,0-1,1 Homozygot APC-Ratio Die Bestätigung des Faktor V Leiden erfolgt mittels PCR. Ursachen Häufigkeitsverteilung bei Patienten mit Thrombose/Embolien F V Leiden Prothrombin G20210A Protein C-Mangel Protein S-Mangel Antithrombin-Mangel Antiphospholipid-Synd. Hyperhomocysteinämie Sticky-Platlet-Syndrom 0% 35% 18% 3% 3% 5% 8% 10% 20% 20% 40% Prothrombin G20210A • • • • Prothrombinmutation im untranslatierten 3‘-Bereich Prothrombin wird verstärkt gebildet, Thromboseneigung Risiko Heterozygote: 3x bis 5x Häufig: 2% der mitteleuropäischen Bevölkerung sind Merkmalsträger • Thrombophiliescreening Parameter der 1. Wahl • Bestimmung nur mittels PCR möglich Protein C-Mangel • Bestimmung: Aktivität und Antigen • Typ 1: echter Mangel Aktivität und Antigen vermindert • Typ 2: Dysproteinämie Aktivität vermindert und Antigen normal • Selten im Vergleich zu anderen Ursachen einer Thrombophilie • Bestimmung nur möglich, wenn der Patient noch kein Marcumar® erhält Protein S Mangel • Bestimmung: Aktivität, gesamtes und freies Antigen • Typ 1: echter Mangel Aktivität und Antigene vermindert • Typ 2: Dysproteinämie Aktivität vermindert und Antigene normal • Typ 3: vermehrte Bindung an das C4b-BP Aktivität und freies Ag vermindert, gesamtes Ag normal • Ebenfalls selten im Vergleich zu anderen Ursachen einer Thrombophilie • Bestimmung nur möglich, wenn der Patient noch kein Marcumar® erhält Antiphospholipid-Syndrom • Erworbene Autoimmunerkrankung mit Antikörpern gegen Phospholipide • Klinik: Thrombosen, Embolien (vor allem arteriell!) und Aborte • Häufig: 30% aller Aborte werden hierdurch verursacht • Diagnostik: – Nachweis von Anticardiolipin-Ak in einem modernen ELISA – Nachweis von Lupus Antikoagulantien • APTT – Aktivierte partielle Thromboplastinzeit • KCT – Kaolin Clottingzeit • DVV – diluted Rusell‘s Viper Venom Time Die Gerinnungskaskade Extrinsisches System Intrinsisches System Gewebe-Faktor (TF) F VII Negativ geladene Oberfläche F IX F VIIa (TF, PL, F XIIa Ca2+) FX F XIa (PL, Ca2+) F IXa F VIIIa Prothrombin (PL, Ca2+) Va F Xa FV Thrombin Thrombozyten F XIII Fibrinogen Fibrin, lösl. F XIIIa Fibrin, quervernetzt F VIII F XI F XII Die Gerinnungskaskade Extrinsisches System Gewebeschaden Gewebs Gewebe-Faktor (TF) Plasminogenaktivator (t-PA) F VII Intrinsisches System Negativ geladene Oberfläche F IX F VIIa (TF, PL, Ca2+) F XIa FX (PL, Ca2+) F IXa F VIIIa Prothrombin (PL, Ca2+) F XIIa Kallikrein ProUrokinase F XII Präkallikrein Urokinase F Xa Va Thrombin F XIII Fibrinogen Fibrin, lösl. F XIIIa PLasmin Fibrin, quervernetzt PLasminogen Fibrinspaltprodukte Diagnostisches Vorgehen Thrombophiliemarker 1. Wahl – – – – – APC Resistenz - Faktor V Leiden Prothrombin G20210A Lupus Antikoagulantien Antithrombin Protein C und S Thrombophiliemarker spezielle Wahl Aborte aPTT-Verlängerung arterielle Thromboemb Lupus Antikoagulantien Lupus Antikoagulantien,((Faktor XII)) Lupus Antikoagulantien, LP(a) Thrombophiliemarker 2. Wahl – Faktor VIII, Fibrinogen – Plasminogen – PAI, Antiplasmin? Diagnostisches Vorgehen Thrombose unter effektiver Heparinisierung – Immunoassay auf Heparin-PF4-Komplex-Ak (HPIA) – Heparin induzierte Plättchen Aggregation (HIPA) umstritten – Aggregation auf Sticky-Platelet-Syndrom bei arteriellen Thromboembolien – Homocystein bei art. Thr.emb. Thrombosen plus Blutungsneigung – V.a. DIC/Verbrauchskoagulopathie (Quick, aPTT, Antithrombin, Fibrinogen, D-Dimere, ggf. einzelne Faktoren. Die Gerinnungskaskade Extrinsisches System Intrinsisches System Gewebe-Faktor (TF) F VII Negativ geladene Oberfläche F IX F VIIa (TF, PL, F XIIa Ca2+) FX F XIa (PL, Ca2+) F IXa F VIIIa Prothrombin (PL, Ca2+) Va F Xa AT III FV AT III Thrombin Thrombozyten F XIII Fibrinogen Fibrin, lösl. F XIIIa Fibrin, quervernetzt AT III F VIII F XI F XII Die Gerinnungskaskade Extrinsisches System Intrinsisches System Gewebe-Faktor (TF) F VII Negativ geladene Oberfläche F IX F VIIa (TF, PL, F XIIa Ca2+) FX F XIa (PL, Ca2+) F IXa F VIIIa Prothrombin (PL, Ca2+) AT III F Xa FV Va AT III Thrombin Thrombozyten F XIII Fibrinogen Fibrin, lösl. F XIIIa Fibrin, quervernetzt AT III F VIII F XI F XII Die Gerinnungskaskade Extrinsisches System Intrinsisches System Gewebe-Faktor (TF) F VII Negativ geladene Oberfläche F IX F VIIa (TF, PL, F XIIa Ca2+) FX F XIa (PL, Ca2+) F IXa F VIIIa Prothrombin (PL, Ca2+) Va AT III F Xa FV AT III Thrombin Thrombozyten F XIII Fibrinogen Fibrin, lösl. F XIIIa Fibrin, quervernetzt AT III F VIII F XI F XII Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) Typ I nicht-immunologisch 10% Tag 1-2 TypII immunologisch 3% Tag 5-14 Thrombozytopenie >100.000/µl ~30% Abfall <100.000/µl >50% Abfall klin. Präsentation asymptomatisch Thromboembolien Pathomechanismus Häufigkeit Beginn Therapie wichtig!!! mind. 2 Wo! (Hirudin, Argatroban) ((Marcumar)) Klinische Präsentation der HIT Arterielle Thrombosen – Schlaganfall, Myokardinfarkt – Extremitäten-, Mesenterial- Nierenarterien Venöse Thrombosen – tiefe Venenthrombose, Lungenembolie – ZVK-assoziierte Thrombosen – Sinusvenenthrombose Hautläsionen an Heparininjektionsstellen – erythematöse Plaques – Hautnekrose HIT: therapeutischer Algorithmus Klinischer V.a. HIT: (z.B.Heparingabe + Thrombozytopenie) Heparin absetzen, Umsetzung auf Hirudin, Argatroban, Fondaparinux persist. klin. Verdacht Negativ ELISA Grauzone Wdh. ELISA Positiv alternative Antikoagulation fortsetzen!!! Diagnosebestätigung durch Normalisierung der Thrombozytenzahl Antikoagulantien Unfraktioniertes Heparin (UFH) Liquemin® Indikation: Vorteil: Nachteil: akute Thrombose, LE, zusätzl. zur Lysetherapie bei Niereninsuffizienz Dosierung flexibler hohe Inzidenz von HIT Typ II, hohe Proteinbindung Niedermolekulares Heparin (NMH) Clexane® Indikation: Vorteil: Nachteil: vorwiegend Prophylaxe wirksamer als UFH (geringere Proteinbindung) geringere Anzahl v Injektionen, weniger HIT Typ II Akkumulation bei Niereninsuffizienz Monitoring (Anti-Xa-Test!) unsichere Applikationsform bei Adipositas Heparinoid: Danaparoid Orgaran® Fondaparinux Arixtra® Indikation: Vorteil: Nachteil: bei HIT Typ II! Wirksamer als NMH! Keine HIT! Geringeres Blutungsrisiko? längere Wirkdauer (cave Niereninsuff.) (Anti-Xa-Test) Die Gerinnungskaskade Extrinsisches System Gewebeschaden Gewebs Gewebe-Faktor (TF) Plasminogenaktivator (t-PA) F VII Intrinsisches System Negativ geladene Oberfläche F IX F VIIa (TF, PL, Ca2+) F XIa FX (PL, Ca2+) F IXa F VIIIa Prothrombin (PL, Ca2+) F XIIa Kallikrein ProUrokinase F XII Präkallikrein Urokinase F Xa Va Thrombin F XIII Fibrinogen Fibrin, lösl. F XIIIa PLasmin Fibrin, quervernetzt PLasminogen Fibrinspaltprodukte J Exp Med. 2005 Jul 18;202(2):271-81. Epub 2005 Jul 11. Defective thrombus formation in mice lacking coagulation factor XII. Renné T et. al. J Exp Med. 2005 Jul 18;202(2):271-81. Epub 2005 Jul 11. Defective thrombus formation in mice lacking coagulation factor XII. Renné T et. al. J Exp Med. 2005 Jul 18;202(2):271-81. Epub 2005 Jul 11. Defective thrombus formation in mice lacking coagulation factor XII. Renné T et. al.