Transcript Pharmakologie_Teil_3_Pharmakodynamik

Pharmakodynamik
M. Kresken
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Pharmakodynamik
beschäftigt sich mit Fragen nach:
• der Art der Wirkung (Wirkprofil, Wirkqualität)
• dem Wirkungsmechanismus
• dem Ort der Wirkung
• der Wirkstärke (potency)
• der Wirksamkeit (efficacy)
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Spezifisch wirkende Substanzen
• interagieren spezifisch mit definierten
körpereigenen Makromolekülen /
Zielmolekülen (z. B. Rezeptoren,
Transportern, Enzymen, DNA, RNA)
• wirken bereits in niedrigen Dosierungen bzw.
Konzentrationen
• Wirkung hängt stark von der chemischen
Struktur ab (Bsp. Topoisomerase-Hemmer)
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Wirkungsmechanismen
• Interaktion mit membranständigen Rezeptoren
(Rezeptorstimulation oder Blockade)
• Öffnen oder Blockieren von Ionenkanälen
• Regulation der Gentranskription durch Bindung an
intrazelluläre Rezeptoren
• Beeinflussung von transmembranären und intrazellulären
Transportern
• Hemmung oder Aktivierung von Enzymen
• Störung von Biosynthesen bei Mikroorganismen
• Andere (z. B. Antikörper, mit der DNA-reagierenden
Wirkstoffe)
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Wirkungsmechanismen von Pharmaka
Art des Mechanismus
Beispiel
Interaktion mit Rezeptoren
Rezeptorstimulation
Erregung von Adrenozeptoren durch
Sympathomimetika
Rezeptorblockade
Blockade von Histamin-Rezeptoren durch H1- und
H2-Antihistaminika
Beeinflussung spannungsabhängiger Ionenkanäle
Öffnung
Öffnung von Kaliumkanälen durch
Kaliumkanalöffner
Blockade
Blockade von Calziumkanälen durch
Calziumkanalblocker
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Wirkungsmechanismen von Pharmaka
Art des Mechanismus
Beispiel
Hemmung mit Transportern
Hemmung von
aktiven Prozessen
Hemmung der Wiederaufnahme von Monaminen
durch Antidepressiva
Hemmung von
Carriern
Hemmung des Na+/K+/2Cl—Kotransporters durch
Schleifendiuretika vom Furosemidtyp
Enzymbeeinflussung
Enzymaktivierung
Aktivierung von Plasmin durch Alteplase
Enzymhemmung
Hemmung des Angiotensin-Konversions-Enzyms
durch ACE-Hemmer
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Wirkungsmechanismen von Pharmaka
Art des Mechanismus
Beispiel
Beeinflussung von Biosynthesen in Mikroorganismen
Beeinflussung der
Zellwandsynthese
von Bakterien
Bakterizide Wirkung der –Laktam-Antibiotika
Störung der
Proteinsynthese von
Bakterien
Bakteriostatische Wirkung von Tetracyclinen
Störung der FolsäureBakteriostatische Wirkung von Sulfonamiden
synthese
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Pharmakologische Rezeptoren
• sind intrazelluläre oder membranständige Proteine, die
nach Bindung eines (endogenen physiologischen)
Liganden an eine spezifische Bindungsstelle einen
Effekt ausüben,
– entweder direkt (z.B. durch Öffnen oder Blockade
eines Ionenkanals
– oder indirekt über eine „Rezeptor-vermittelte
Signaltransduktion“
L + R  [LR]  E
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Duale Funktion von
pharmakologischen Rezeptoren
• Signalerkennung durch Wechselwirkung mit
dem Liganden und Bildung eines LigandRezeptor-Komplexes
• Direkte oder indirekte Auslösung eines
Effektes
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Rezeptoren
• intrazellulär
• membranständig
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Intrazelluläre Rezeptoren
Rezeptoren von:
• Steroidhormonen (Glucokorticoiden,
Androgenen, Estrogenen, Gestagenen,
Vitamin-D-Hormon)
• Schilddrüsenhormonen
• Retinoiden
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Intrazelluläre Rezeptoren
• kommen entweder im Zytoplasma
(z. B. Glucokortikoid-Rezeptoren)
oder
• Zellkern (z. B. SchilddrüsenhormonRezeptoren) vor
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Intrazelluläre Rezeptoren
H2N
Transakti- DNA-bindende
vierende
Domäne
Domäne mit „Zinkfingern“
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Ligandenbindende
Domäne
COOH
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Signaltransduktion bei intrazellulären Rezeptoren
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Hitze-Schock-Protein (HSP)
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Membranständige Rezeptoren
• G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
• Ionenkanal-Rezeptoren
• Enzym-assoziierte Rezeptoren
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G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
• G-Protein = Guanin-Nucleotide-bindendes
Kopplungsprotein
• Neurotransmitter-Rezeptoren
(u. a. Dopamin-, GABAB-, Histamin-),
Hormon- & Mediator-Rezeptoren [z. B. von
Glukagon, Somatostatin, Prostaglandinen])
• Lösen nach Andocken des Liganden an dem
Rezeptor die weitere Reaktionskaskade aus
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Struktur G-Protein-gekoppelter
Rezeptoren
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Funktion G-Protein-gekoppelter
Rezeptoren
Ligand-RezeptorInteraktion
G-Protein-Aktivierung
Öffnung oder Blockade
eines Ionenkanals
Folgereaktionen
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Enzymaktivierung
oder -hemmung
Vermehrte oder verringerte
Bildung eines 2. Botenstoffs
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Signaltransduktion bei
membranständigen Rezeptoren
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Pharmakon-RezeptorWechselwirkung
• Pharmaka können als exogene Liganden mit
Rezeptoren interagieren.
• Voraussetzung ist die Bildung eines
Pharmakon-Rezeptor-Komplexes:
P + R  [PR]
• Das Ausmaß der Affinität des Pharmakons
zum Rezeptor bestimmt den Effekt.
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Agonisten, Antagonisten
• Substanzen, die an den Rezeptor binden und
ihn außerdem stimulieren, sind Agonisten.
P + R  [PR]  E
• Substanzen, die einen Rezeptor-vermittelten
Effekt abschwächen oder ganz verhindern,
sind Antagonisten.
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Pharmakon-Rezeptor-Bindung
•
•
•
•
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Ionenbindungen
Wasserstoffbrückenbindungen
Hydrophobe Bindungen
u.a.
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Zwei-Zustände Modell
• Ein Rezeptor liegt in zwei Zuständen (Konformation)
vor
– Inaktiver Zustand (Ruhezustand)
– Aktiver (aktivierter) Zustand
• Die beiden Zustände stehen in dynamischem
Gleichgewicht.
– In Abwesenheit von (endogenen oder exogenen) Liganden
zumeist vollständig zur inaktiven Seite verschoben
• Rezeptoren, die sich auch ohne Ligand im aktiven
Zustand befinden, werden als konstitutiv aktive
Rezeptoren bezeichnet
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Zwei-Zustände Modell
Ruhezustand
voller Agonist
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partieller Agonist/
Antagonist
voller Antagonist
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Pharmakon-RezeptorWechselwirkungen
III. Nicht
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Pharmakon-Rezeptor-Wechselwirkungen
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Pharmakon-Rezeptor-Wechselwirkungen
kompetetiver Antagonist
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Rezeptorunabhängige Arzneimitteleffekte
• Wirkungen an Transportsystemen (z.B. für
Neurotransmitter und Elektrolyte)
• Wirkungen an Enzymen
- Enzymhemmung
- Enzymaktivierung
• Beeinflussung von Biosynthesen in
Mikroorganismen
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Dosis- bzw. KonzentrationsWirkungsbeziehungen
In Abhängigkeit von der Dosis wird entweder
• die Häufigkeit eines Effektes an einem
Kollektiv (Dosis-Häufigkeits-Beziehung)
oder
• die Wirkstärke eines Effektes an einem
Versuchsobjekt (Dosis- bzw. KonzentrationsWirkungs-Beziehungen in engerem Sinn)
geprüft.
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Zahl der reagierenden Individuen
Dosis-Wirkungs-Kurve am Kollektiv
140
1.000 Individuen
120
100
80
60
40
20
0
10
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40
70
100
ED50
130
160
190
Dosis (mg)
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Dosis-Wirkungs-Kurve am Kollektiv
Zahl der reagierenden Individuen
Summationskurve
1000
800
600
400
200
0
10
M. Kresken
40
70
100 130 160 190
ED50
Dosis (mg)
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Dosis-Wirkungs-Kurve am Kollektiv
Summationskurve
ED50 - 1 bis ED50 + 1: 68,0% der Einzelwerte
ED50 - 2 bis ED50 + 2: 95,4% der Einzelwerte
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Dosis-Wirkungs-Kurve am Versuchsobjekt
Krampfwirkung von Penetrazol bei Mäusen
10 Mäuse pro Kurvenpunkt
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Dosis-Wirkungskurve am Versuchsobjekt
Konzentrations-Wirkungs-Kurven verschiedener Parasympathomimetika
am isoliereten Ileum beim Meerschweinchen
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Pharmakologische Kenngrößen
M. Kresken
Kenngröße
ED50
ED95
LD50
Bedeutung
Effektdosis 50%
Effektdosis 95%
Letaldosis 50%
LD95
Letaldosis 95%
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Therapeutische Breite
• Maß für die Sicherheit zwischen
therapeutischer und toxischer Wirkung
d. h.
• Ein Pharmakon ist umso ungefährlicher, je
größer seine therapeutische Breite ist.
LD50
Therapeutischer Quotient =
ED50
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Therapeutische Breite
von zwei Pharmaka
Dosis-Wirkungs-Kurven
Dosis-Letalitäts-Kurven
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Therapeutische Breite
• Fall 1: Kurven A und C zu Pharmakon 1 und
die Kurven B und D zu Pharmakon 2
• Fall 2: Kurven A und D zu Pharmakon 1 und
die Kurven B und C zu Pharmakon 2
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Therapeutische Breite
Alternative Therapeutische Quotienten:
LD25
ED75
M. Kresken
LD5
ED95
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