Transcript Pharmakologie_Teil_2_Pharmakokinetik_III

Pharmakokinetik II
M. Kresken
1
Plasma-Konzentrations-Zeitkurve
Konzentration (mg/l)
5
AUC = Area under the curve
(Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve)
4
3
2
1
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
Zeit (h)
M. Kresken
2
Plasma-Konzentrations-Zeitkurve
5
Konzentration (mg/l)
5
4
4
Trapezregel
33
22
11
00
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
Zeit (h)
M. Kresken
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Bioverfügbarkeit
• Biologische Verfügbarkeit
• Ausmaß und Geschwindigkeit, womit ein Arzneistoff
aus der Arzneimittelform freigesetzt, resorbiert und
letztlich am Wirkort verfügbar wird
– Bei Prodrugs der wirksame Metabolit
• Bei intravenöser Applikation definitionsgemäß 100%
• Substanzkonzentrationen am Wirkort (Rezeptoren)
können oft nicht bestimmt werden
 Messung der Arzneistoffkonzentration im Plasma
oder Urin
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Bioverfügbarkeit
• Die biologische Verfügbarkeit eines Arzneistoffes
kann von Handelspräparat zu Handelspräparat
stark schwanken.
– Gilt vor allem für schwer lösliche Substanzen
• Faktoren, die die Bioverfügbarkeit beeinflussen:
– Geschwindigkeit und Prozentsatz der
Wirkstofffreisetzung aus der Arzneiform
– Resorptionsgeschwindigkeit und Resorptionsquote
des freigesetzten Wirkstoffs
– Ausmaß des First-pass-Effekts
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Bioverfügbarkeit
AUCx
F=
• 100 (%)
AUCi.v.
absolute Bioverfügbarkeit
AUCx Fläche unter der Kurve bei beliebiger Applikation
AUCi.v Fläche unter der Kurve bei intravenöser Applikation
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Bioverfügbarkeit
AUCx
Frel =
• 100 (%)
AUCStandard
relative Bioverfügbarkeit
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Bioverfügbarkeit
• Parameter für die Geschwindigkeit der Resorption sind
die
– Maximale Plasmakonzentration (Cmax)
– Zeit zwischen Applikation und Erreichen der maximalen
Plasmakonzentration (tmax)
Konzentration (mg/l)
5
4
3
2
1
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
Zeit (h)
M. Kresken
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Bioäquivalenz
• Arzneimittel mit identischen Wirkstoffen
– Wirkungsgleich
– Vergleichbare Bioverfügbarkeit (≤ 20%)
– Auch die interindividuellen Schwankungen in den
Wirkstoffkonzentrationen müssen ähnlich sein
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Verteilungsvolumen
• Größe des Raumes, in dem sich eine Substanz
verteilt
• Unter der Annahme, dass sich der gesamte
Organismus wie ein Verteilungsraum verhält
(Einkompartiment-Modell) und rascher
intravenöser Injektion:
Verteilungsvolumen (V) =
M. Kresken
Dosis (D)
Anfangskonzentration (C0)
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Verteilungsvolumen
• Kann mit dem Plasmavolumen, der extrazellulären Flüssigkeit
oder dem Gesamtkörperwasser identisch sein
• In der Regel eine fiktive Größe, die das Gesamtvolumen des
Körpers weit übersteigen kann.
• Wenn V das Gesamtvolumen des Körpers übersteigt, ist das
eine Hinweis auf eine Anreicherung in bestimmten Geweben,
z.B. im Fettgewebe
• Die klinische Bedeutung von V liegt darin, dass es die
Plasmakonzentration wesentlich beeinflusst.
– Werden trotz vollständiger Resorption und geringem First-passEffekt nur sehr niedrige Plasmakonzentrationen erreicht, so
deutet dies darauf hin, dass ein großer Teil der Dosis in tiefe
Kompartimente transportiert wurde.
M. Kresken
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Clearance
• Bezeichnet das virtuelle Blutvolumen
(Plasmavolumen), das pro Zeiteinheit von der
betreffenden Substanz befreit („geklärt“) wird
M. Kresken
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Gesamtkörperclearance (CL)
D
CL =
AUC
CL = CLR + CLH + CLX
M. Kresken
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Organclearance
Hepatische Clearance:
CLH = QH • EH
QH Leberdurchblutung
EH Extraktionsquotient der Leber
M. Kresken
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Hepatische Clearance
Unterscheidung der Arzneistoffe in
• perfusionslimitiert und
• kapazitätslimitiert
eliminierte Substanzen
M. Kresken
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Hepatische Clearance
Perfusionslimitierte Arzneistoffe
• High clearance drugs
• Elimination hängt primär von der
Leberdurchblutung ab
• Extraktionsquotient >0,8 (Propranolol, Lidocain)
Kapazitätslimitierte Arzneistoffe
• Low clearance drugs
• Elimination hängt primär von der
Enzymkapazität der Leber ab
• Extraktionsquotient <0,2 (Diazepam)
M. Kresken
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Renale Clearance
CLR =
Ae ()
AUC
=
Ae () • CL
Dosis
Ae () „Amount excreted“;
Menge des im Urin unverändert bis
zum Zeitpunkt unendlich
ausgeschiedenen Arzneistoffs
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Praktische Bedeutung der CL
• Neben der Dosis die entscheidende
Determinante für die Höhe des mittleren
Plasmaspiegels im Steady-state bei
Dauermedikation
• Eine Erniedrigung der CL bedingt eine
Erhöhung des Plasmaspiegels im Steadystate (Intoxikationsrisiko bei Arzneistoffen
mit geringer therapeutischer Breite)
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Eliminationshalbwertszeit
• Plasmahalbwertszeit, t1/2
t1/2 =
ln2
kel
=
0,693
kel
kel Eliminationsgeschwindigkeitskonstante
• Wird meist aus Plasmaspiegelkurven
ermittelt
• Häufig können mehrere Eliminationshalbwertszeiten bestimmt werden.
• In der Regel wird die längste (die sog.
terminale) Eliminationshalbwertszeit
angegeben.
M. Kresken
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Plasma-Konzentrations-Zeitkurve
Konzentration (mg/l)
5
Verteilungs- und Eliminationsprozesse
4
Terminale Elimination
3
2
1
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
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Zeit (h)
M. Kresken
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Eliminationshalbwertszeiten
Erwachsene mittleren Lebensalters
Pharmakon
t1/2 (h) [>60-Jährige]
Azetylsalicylsäure
0,2
Morphin
2,5
Paracetamol
2 [2,2]
Phenylbutazon
72
Penicillin G
0,5 [1]
Tetracyclin
8
Dexamethason
3,3
Phenobarbital
72
Diazepam
30 [80]
Vitamin B1
0,35
Vitamin D3
960
M. Kresken
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Pharmakokinetische Modelle
• Unter einem PK-Modell versteht man eine
mathematische Beziehung, die die
Konzentrations-Zeit-Verläufe in dem zu
untersuchenden System wiedergibt.
• Der Organismus wird in einzelne
Verteilungsräume (Kompartimente)
unterteilt.
M. Kresken
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PK-Modelle nach i.v. Injektion
Einkompartiment-Modell
i.v.
C1
k10
A
C1 Zentrales Kompartiment
M. Kresken
k10 Eliminationsgeschwindikeitskonstante
„eins-null“
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Abnahme des Plasmaspiegels eines Pharmakons durch
Elimination nach i.v. Injektion bei Vorliegen eines
Einkompartiment-Modells
M. Kresken
A Lineare Darstellung
B Halblogarithmische Darstellung
C0 Fiktive Anfangskonzentration
24
PK-Modelle nach i.v. Injektion
Zweikompartiment-Modell
i.v.
k10
C1
k21
k12
C2
A
C1 Zentrales Kompartiment
C2 Peripheres Kompartiment
M. Kresken
k10 Eliminationsgeschwindikeitskonstante
„eins-null“
k12 Transferkonstante für den Transport
von C1 nach C2
k21 Transferkonstante für den Transport
von C2 nach C1
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Abnahme des Plasmaspiegels eines Pharmakons durch
Elimination nach i.v. Injektion bei Vorliegen eines
Zweikompartiment-Modells
Lineare Darstellung
Halblogarithmische Darstellung*
*Bei halblogarithmischer Darstellung der Plasmaspiegelkurve
ergibt sich erst nach einiger Zeit eine Gerade
M. Kresken
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Abnahme des Plasmaspiegels eines Pharmakons durch
Elimination nach i.v. Injektion bei Vorliegen eines
Zweikompartiment-Modells
M. Kresken
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Kinetik bei einmaliger oraler Gabe
Zweikompartiment-Modell
Orale Gabe
kE1
CE
k10
C1
A
CE Eingangskompartiment
M. Kresken
kE1 Resorptionsgeschwindikeitskonstante
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Plasmaspiegelverlauf bei oraler Gabe eines Pharmakons und
Vorliegen eines Eingangs- sowie eines zentralen Kompartiments
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Plasmaspiegelverlauf nach mehrfacher
oraler Gabe eines Pharmakons
Eliminationshalbwertszeit
t1/2 = 3h
Dosierungsintervall
 = 24h
M. Kresken
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Plasmaspiegelverlauf nach mehrfacher
oraler Gabe eines Pharmakons
Zunahme der
Plasmakonzentration und
Erreichen eines Steady-state
Plasmaspiegels nach mehrfacher
oraler Gabe eines Pharmakons
(Kumulation)
Steady-state Konzentrationen
werden nach etwa 5
Halbwertszeiten erreicht.
M. Kresken
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Plasmaspiegelverlauf nach mehrfacher
oraler Gabe eines Pharmakons
Plasmaspiegelverläufe nach viermaliger täglicher Gabe zweier
verschiedener Dosen eines Pharmakons
M. Kresken
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