Transcript Inmunidad contra los tumores

Inmunología especial
Inmunidad contra los
tumores
Qué es una célula tumoral?
Célula alterada o modificada que pudo
escapar a los mecanismos normales
de regulación de la división celular,
proliferando de manera incontrolada
y creando clones de células en
crecimiento que con el tiempo
formarán un tumor o neoplasia.
Clasificación de los tumores
Tumor
Benigno
Maligno
Origen hístico
Metástasis
(carcinomas, sarcomas, leucemias, linfomas, mielomas)
Causas de transformación maligna
Factores químicos
Factores físicos
Factores biológicos
Mutaciones
Cél. normal
(-)
Genes
supresores de tumor
(+)
Cél. tumoral
Oncogenes
Tumores malignos
Cambios en el ADN (mutagenos-carcinógenos)
Mutación
Sustitución
Inserción
Reorganización
cromosomal
Delección
Recombiación
Inmunobiología tumoral
Inmunovigilancia
Escape inmunológico
Antígenos tumorales
TSA’s: antígenos específicos de tumor (tumorspecific antigens)



Son únicos de células tumorales.
Antígenos virales pueden ser expresados en tumores
inducidos por virus ( ej. Antígenos FOCMA en leucemia
felina).
Formas mutantes de antígenos propios específicas de
tumor (p53 mutada)
Antígenos tumorales
TAA’s: Antígenos asociados a tumor
(tumor-associated antigens)




Se expresan en determinadas circunstancias en células
normales
Antígenos oncofetales: antígeno carcinoembrionario (CEA o
CD66e); alfa-fetoproteína.
Antígenos con distribución tisular restringida: ej. MAGE-1
(en células germinales testiculares y en tumores testiculares)
Antígenos de diferenciación específico de tejido: ej. Melan
A (MART 1) en melanocitos y también en melanomas
Antígenos tumorales
Virus oncógeno
Transformación maligna
Antígenos nuevos idénticos
Sustancia química
carcinógena
Transformación maligna
Antígenos nuevos
diferentes
Respuesta inmunitaria frente
a los tumores
Célula NK
Linfocitos T
citotóxicos
Célula tumoral
Macrófagos
Anticuerpos
Respuesta inmunitaria contra los tumores
Respuesta inmunitaria frente a tumores
Respuesta inmunitaria frente a tumores
Células NK:



Reconocimiento y destrucción de células tumorales que no
expresan o que apenas expresan CMH de clase I.
Citotoxicidad celular anticuerpo dependiente (ADCC)
Producción de IFN-gamma
Activación de macrófagos.
Respuesta inmunitaria frente a tumores
Respuesta inmunitaria frente a tumores
Célula NK
Perforinas y citocinas
FNT-alfa
FNT-beta
CD 95
Fragmentina
Respuesta inmunitaria frente a tumores
Anticuerpos:
 La opsonización de los tumores
 Activación de la citotoxicidad celular mediada por
anticuerpos (ADCC)
 Activación del complemento
Macrófagos:
 Liberación de factores tumoricidas (arginasa y
metabolitos reactivos del oxígeno)
 FNT-alfa
Mecanismos de evasión de los tumores
Presentar baja inmunogenicidad:




Por carecer de péptidos antigénicos que se unan al
CMH clase I
Por no expresar moléculas del CMH clase I ó
expresión de moléculas aberrantes
Por carecer de moléculas coestimuladoras (ej.
CD80)
Por no expresar moléculas de adhesión.
Mecanismos de evasión de los tumores
Mecanismos de evasión de los tumores
Por modulación antigénica:

Desaparición del antígeno tumoral de la
superficie en presencia de anticuerpos y
secreción de mucinas.

Por supresión de la respuesta inmunitaria por
citoquinas
inmunosupresoras,
FCT-beta
suprime la acción de los Linfocitos CD4+Th1,
prostaglandinas, etc.
Mecanismos de evasión de los tumores
Mecanismos de evasión de los tumores
Otros mecanismos:
Inducción de apoptosis de linfocitos T activados: Galectína 1
(Efecto Inmunosupresor).

Inhibición de la maquinaria de procesamiento y transporte de
péptidos

 Anticuerpos

bloqueadores
Antígenos de saturación de receptores de LTcitotóxico
Inmunoedición
tumoral: eliminación, equilibrio, escape
Inmunoterapia contra el cáncer
Inmunoterapia
Pasiva
Inespecífica
Específica
Celular
Celular
Humoral
Células LAK
Células TIL
Anticuerpos monoclonales
Inmunoterapia contra el cáncer
Inmunoterapia
Activa
Inespecífica
BCG
Específica
Citoquinas
Vacunas
1a Generación
Antígenos tumorales
2a Generación
Células modificadas geneticamente
Células tumorales enteras
Vacunas de ADN
Inmunoterapia contra el cáncer
Inmunoterapia pasiva

Inmunoterapia celular adoptiva
Linfocitos
Administración
al paciente
IL 2
LAK
Incubar 4 - 7 días
Inmunoterapia contra el cáncer
TIL
Obtención quirúrgica de un nódulo
canceroso
IL 2
Linfocito T
Tumor
+IL-2
50-100 veces mas eficaz que cél. LAK
No requiere administrar altas dosis de IL-2
Inmunoterapia contra el cáncer

Anticuerpos monoclonales
Ag
superficial
Endocitosis del Ag-Ac
Liberación intracelular de la toxina
Inmunoterapia contra el cáncer
Inmunoterapia activa

Inmunoterapia activa inespecífica
-BCG (Mycobacterium Bovis), sistémica o
intratumoral.
-Propionibacterium acnes, Levamisol
-Citoquinas (IFN-alfa, IL-2, FNT-alfa)
Inmunoterapia contra el cáncer
Inmunoterapia activa específica.

Vacunas de células enteras
 Vacunas proteicas (Ej. Leucemia felina, Enf. de
Marek).
 Vacunas de ADN
 Vacunas de células dendríticas
Rechazo a injertos
Tipos de injertos
Autoinjerto
Isoinjerto
Aloinjerto
Xenoinjerto
Memoria y especificidad
Rechazo de
Primer Grado
Rechazo de
Segundo Grado
Respuesta primaria
Respuesta secundaria
MECANISMO DE RECHAZO
• Moléculas del CMH clase I: LTCD8+
• Moléculas del CMH clase II:
- Estimulación de LTCD4+ (IL2)
• Antígenos menores de histocompatibilidad
Rechazo (clasificación clínica)
HIPERAGUDO
• Minutos a horas.
• Reacción de Ac preformados (transfusiones
/injertos/preñeces)
• Complemento -> Activación plaquetas -> Trombosis
-> Edema -> Hemorragias-> Isquemia Necrosis fibrinoide
Rechazo (clasificación clínica)
AGUDO
•Desarrollo: días (hasta 10-14 días)
•Rechazo vascular y celular
•Ac, LT CD8+ y CD4+
•HMC
•Necrosis del parénquima e infiltración por LT y
Macrófagos
•Pérdida de función progresiva del órgano
•Tratamiento posible
Rechazo (clasificación clínica)
CRÓNICO
Desarrollo: meses
Etiología no bien definida
Lesiones proliferativo-inflamatorias arteriales
Engrosamiento MB
Fibrosis intersticial
Tratamiento ineficaz
Pruebas de Histocompatibilidad
Prueba de linfocitotoxicidad
Reacción de Leucocitos Mixta
Genotipificación del CMH I y II
Prolongación de la vida del injerto
•Corticosteroides: lisis selectiva de LT, bloquean trascripción de
genes para citoquinas en Macrófagos.
•Azatioprina – Mercaptopurina: lisis de LT e inh. De leucocitos.
•Clorambucil - Ciclofosfamida
•Citotóxicos
•Alquilantes - Rayos X - AcM
•Ciclosporina
•Irradiación Linfocitaria Total