Transcript HISTAMINE ET ANTIHISTAMINIQUE H1

HISTAMINE
ET
ANTIHISTAMINIQUES H1
L’ HISTAMINE
L’histamine est un médiateur qui intervient:
- dans la sécrétion gastrique
- dans la régulation de la vigilance
- et dans certaines manifestations allergiques
L’histamine est habituellement qualifiée d’ «hormone locale »
ou de « substance autacoïde », c’est aussi un
neuromédiateur (elle présente dans les neurones du SNC)
Structure chimique et Métabolisme
L’histamine est une imidazole-éthylamine.
Elle provient de la décarboxylation de la L-histidine sous
l’influence de la L-histidine décarboxylase, enzyme inductible,
présente dans tous les tissus synthétisant de l’histamine.
CH2CHNH2
CH2CH2NH2
COOH
N
N
Histidine
N
N
Histamine
Distribution
Dans tous les tissus de mammifères, les plus riches étant le poumon,
le foie et la peau. Dans les tissus, ce sont les mastocytes qui
renferment les plus importants stocks d’histamine, dans le sang
circulant, ce sont les basophiles.
Sa synthèse est lente, après une déplétion brusque, il faut plusieurs
semaines pour la reconstitution des stocks.
Dans la cellules gastrique et le système nerveux, le renouvellement de
l’histamine est rapide car elle est libérée continuellement.
Libération dans l’organisme
Allergie ou anaphylaxie: L’histamine est libérée lors de réactions
antigène-anticorps à l’extérieur des mastocytes ou des basophiles et
également sous l’influence de médicaments ou produits toxiques.
Au niveau du système nerveux centrale: La régulation de la
libération d’histamine au niveau des synapses du système nerveux
central est mal connue, mais on sait que l’activation des récepteurs
H1 présynaptiques l’inhibe.
Catabolisme
Hors de la cellule, subit une inactivation par transformation
biochimique soit par désamination oxydative sous l’effet de la
diamine oxydase, soit par N-méthylation sous l’effet de la N-méthyl
transférase. Une partie se fixe sur les globulines plasmatiques.
Effets et récepteurs
2 types de récepteurs histaminiques postsynaptiques: H1 et H2, des
récepteurs H3 présynaptiques, présents dans le cerveau et des
récepteurs H4 décrits plus récemment.
Effets H1: a) contraction des fibres lisses (bronchiques et digestives),
par l’intermédiaire des protéines G qui activent la phospholipase C
conduisant à une augmentation du Ca2+ intracellulaire.
b) une vasodilatation capillaire, par libération de
monoxyde d’azote.
c) par effet central, une augmentation de la vigilance:
inhibition de cet effet stimulant par les anthistaminique H1 qui
traversent la barrière hémato-encéphalique.
Effets H2 par l’intermédiaire de l’AMPc entraîne:
a) une augmentation de la sécrétion gastrique d’acide
chlorhydrique.
b) une stimulation cardiaque: effets inotropes et
chronotropes positifs.
c) une vasodilatation
d) un effet bronchodilatateur faible
e) une inhibition possible de la libération de prolactine
Récepteurs de l’histamine

GTP
Gq
H1
Ca2+/NOS/cGMP
PLA2
Gs
H2
AC
Gi/o


Gi/o
H3
H4
AC (inhibition) AC (inhibition)
PLC
MAPK
MAPK
Effets de l’Histamine
cœur
H1
H2
Ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire
Inotrope positif
Chronotrope positif
vaisseaux
Dilatation
Coronaires: constriction
Fibres
lisses
Contraction
Sécrétion
gastrique
Dilatation
Coronaires: dilatation
Relâchement
Augmentation de
la sécrétion de HCl
Allergies
Augmentation de la
perméabilité capillaire
Effet immunorégulateur
probable
SNC
Stimulation de la vigilance
Diminution de l’appétit
Hyperpolarisation
cellulaire
Médicaments « histamine-like »
Le seul histaminergique commercialisé est: la bêta-histine.
C’est un faible agoniste H1, utilisé pour ses propriétés
vasodilatatrices dans le traitement des syndromes de Ménière
(vertiges, acouphènes, surdité). C’est aussi un antagoniste H3
Bétahistine SERC Cp 8 mg, Extovyl, Lectil)
Le bétazole, agoniste H2 utilisé comme réactif pharmacologique, non
commercialisé en tant que médicament.
Histamino-libérateur: provoque une libération d’histamine
endogènes pouvant être à l’origine de manifestation pathologiques.
Médicaments inhibiteurs de la synthèse d’histamine: Inhibition de
l’histidine – décarboxylase, au moyen de la tritoqualine
(traitement et prévention des manifestations allergiques variées.
Médicaments antihistaminiques H1
Il s’agit d’une classe de médicaments. Ce sont des inhibiteurs des
récepteurs de l’histamine situés sur la membrane cellulaire.
Découverte de médicaments capables d’ antagoniser les effets de
l’histamine a été faite en 1937.
1942: Premier antihistaminique commercialisé en France, l’
Antergan
Les antihistaminiques H1 sont utilisés depuis plus de 50 ans dans le
traitement de diverses manifestations d’origine allergique.
Classement
En fonction de leur ancienneté et de leur effet sur la vigilance: les
anciens, les sédatifs, et les nouveaux, non sédatifs
Soit en fonction de l’existence ou non d’un effet parallèle
atropinique.
Anti H1 sédatifs: les anciens antihistaminiques commercialisés sont,
la prométhazine, l’alimémazine, la dexchlorphéniramine, la
bromphéniramine, la buclizine, la carbinoxamine et la doxylamine.
Ils sont sédatifs et provoquent une somnolence qui peut être
gênante.
Anti H1 non sédatifs: les deux premiers antihistaminiques sans
effet sédatif commercialisés ont été la terfénadine et l’astémizole.
Ont été retirés du marché car à l’origine de troubles de la
conduction cardiaque.
Relation structure-activité
Une des premières relations structures-activité qui aient été
étudiées.
Ils comportent toujours une chaîne latérale identique (ou analogue)
à celle de l’histamine, le reste de la molécule peut avoir des
structures très variées, généralement cycliques.
CH2CH(CH3)N(CH2)2
N
S
Prométhazine = PHENERGAN
Effets
Inhibe d’une manière non compétitive les effets H1 de l’histamine.
Inhibe les effets vasodilatateurs et l’augmentation de la perméabilité
capillaire à l’origine des réactions oedémateuses.
Ils ne s’opposent pas aux réactions antigène/anticorps, ni à la
libération d’histamine.
Absence d’action sur la sécrétion d’acide gastrique.
Les effets antagonistes peuvent être surmontés par une libération
localisée très importante d’histamine (bronchospasme).
Actions complémentaires: sur le SNC = sédation et stimulation
suivant les sujets et les doses.
Utilisation thérapeutique
Les anti H1sont utilisés pour: traitement symptomatique de diverses
manifestations allergiques cutanées (urticaire) ou muqueuses
(rhinite, rhume des foins, conjonctivite).
Peu efficace dans l’asthme.
Insuffisants à eux seuls pour traiter un choc anaphylactique ou un
œdème du larynx, ils pourraient les prévenir.
Prescrit avant
bronchospasme
une
anesthésie
générale:
prévention
Migraines allergiques, intolérances alimentaires etc.…
du
Antihistaminiques H1 à usage local
Utilisés sous forme de collyre , solutions nasales ou crème
Collyres: l’azélastine: ALERDUAL*
Solution nasale: l’azélastine: ALLERGODIL*
Préparation dermatologique: Prométhazine: PHENERGAN*
Métabolisme
Tous les anti H1 ont une bonne résorption digestive et leur action
apparaît une heure après la prise, pour se prolonger 6 heures ou
plus.
Leur diffusion se fait plus ou moins bien dans le SNC, les plus
sédatifs diffusent bien dans le cerveau.
Ont un métabolisme hépatique prédominant, avec parfois un effet de
premier passage important.
Il existe des préparations injectables.
Effets indésirables
L’effet le plus commun: sédation et somnolence, mise en garde contre
la prise simultanée d’alcool et autres médicaments dépresseur de la
vigilance.
Manifestations neuro-psychiques: lassitude, incoordination motrice,
acouphènes, nervosité, agitation tremblements, euphorie.
Effets parasympatholytiques: bouche sèche, tachycardie, rétention
d’urine.
Effets Digestifs: nausée, vomissements, anorexie.
Accidents sanguins: leucopénie, anémie hémolytique.
Troubles du rythme cardiaque
Origine de phénomène de sensibilisation: surtout dans le cas de
préparation cutanées.
Chez la femme enceinte:risque d’effets tératogènes
Association médicamenteuses à éviter