Objectifs de la présentation

• • • • Prévalence comorbidités et psychose Impact des comorbidités sur résultats thérapeutiques.

Prévalence et impact des interactions médicamenteuses sur résultats thérapeutiques.

Palipéridone, nouvelle option dans traitement SZ.

Impacts de la schizophrénie

• Parmi 8 principales causes d’invalidité chez 15 à 45 ans • Lourd fardeau émotionnel et financier pour pts et aidants • Taux élevé de rechute (a/a taux élevé d’inobservance) Rössler et al. Eur Neuropsychopharmacol 2005; Goeree et al. Curr Med Res Opin 2005 Beauclair et al. Affiche présentée au congrès annuel du CINP, juillet 2006.

Impacts de la schizophrénie (suite)

• •  de 10 à 25 ans l’espérance de vie – principales causes: suicide, maladies cardio vasculaires Prévalence accrue de facteurs de risque cardio-vasculaire – – – – Tabagisme Pauvreté Mauvaise nutrition Moindre recours aux soins médicaux

Facteurs influençant les résultats

ABUS DE SUBSTANCES PSYCHOACTIVES SÉVÉRITÉ DE LA MALADIE Résultats OBSERVANCE CARACTÉRISTIQUES DÉMOGRAPHIQUES DU PATIENT COMORBIDITÉS PSYCHIATRIQUES RECHUTE COMORBIDITÉS MÉDICALES

Goff et al. J Clin Psych 2005. Sokal et al. J Nerv Ment Disord 2004. Carney et al. J Gen Intern Med 2006.

Les dimensions multiples des maladies mentales

Cormorbidités: La règle et non l’exception…

MCV Troubles liés à la douleur Diabète Obésité Céphalées Maladie mentale Abus de substances Troubles de la personnalité Troubles alimentaires TDAH Contrôle des impulsions Troubles anxieux

Adapté de McIntyre – McIntyre RS et al., Human Psychopharm 2004.

Impact des comorbidités chez patients atteints de SZ

• • •  des coûts pour le système de santé  de qualité de vie et fonctionnement des pts  de taux de mortalité et  longévité par rapport à population générale – X 3 chez les patients âgés de 25 à 44 ans – Surtout a/a maladies cardiovasculaires et pulmonaires Conley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2007

Défis liés à la gestion des comorbidités

• • Troubles psychiatriques sont probablement facteurs de risque pour certaines maladies.

Comorbidités souvent ni identifiées ni traitées.

Contribution accrue des équipes de psychiatrie pour gestion de diverses conditions médicales.

Nécessité des soins partagés

Prévalence des comorbidités médicales

Comorbidité Schizophrénie Population générale

Tabagisme Jusqu’à 85 % 23 % Maladie cardiovasculaire Diabète VIH Hépatite C Maladie hépatique Jusqu’à 50 % Jusqu’à 15 % De 3 à 6 % Jusqu’à 19,9 % Jusqu’à 9,3 % 22 % 8 % 0,3 % Jusqu’à 1,8 % 0,2 % Goff et al. J Clin Psych 2005.

Sokal et al. J Nerv Ment Disord 2004.

Carney et al. J Gen Intern Med 2006.

Facteurs de risque cardiovasculaire et SZ Facteurs de risque modifiable

Obésité 1

Prévalence estimée

45-55 % Tabagisme Diabète 50-80 % 10-14 % Hypertension Dyslipidémie > 18 % ____

Risque relatif

1,5-2 × 2-3 × 2 × ____ Jusqu’à 5 × 1 Davidson

et al

.

Aust N Z J Psychiatry

2001; 35:196-202. 2 Allison DS

et al

.

J Clin Psychiatry

3 Dixon L

et al

.

J Nerv Ment Dis

1999;187:496-502. 4 Herran A

et al

.

Schizophr Res

5 Allebeck P

et al. Schizophr Bull

1989; 15:81-89.

1999;60:215-220.

2000; 41:373-381.

Suivi de la santé globale et SZ

• • Fréquence élevée de conditions médicales ni diagnostiquées ni traitées.

Facteurs de risque: – Antipsychotiques eux mêmes; – Prévalence élevée du tabagisme; – Utilisation concomitante d’alcool et d’autres substances psychoactives; – Mauvaise hygiène de vie.

Lignes directrices canadiennes, 2005.

Comorbidités psychiatriques et SZ

60 50 40 30 Comorbidité à vie 20 10 0

Tout trouble anxieux SSPT Trouble panique Anxiété sociale TOC Tout TLUSP Abus d’alcool Abus de drogue

Pallanti et al. Am J Psych 2004; Emsley et al. Prim Care Psych 2001.

Cosoff et Hafner, Aust NZ J Psych 1998; Dixon et al. Schiz Res 1999.

Comorbidités médicales

+

Comorbidités psychiatriques

=

POLYPHARMACIE

Équilibre entre les enjeux thérapeutiques

Réduire des symptômes EFFICIENCE DU RX Efficacité Innocuité Acceptabilité (satisfaction + observance) Éviter effets indésirables PATIENTS RÉMISSION DES SYMPTÔMES RÉTABLISSEMENT DU FONCTIONNEMENT

Implications cliniques de la polypharmacie

• • • • •  risque d’effets indésirables  efficacité (ex: par induction enzymatique )  observance ( ex: régimes posologiques complexes)  q ualité de vie  risque de mort subite

Imprévisibilité

Goff et al. J Clin Psych 2005.

Sokal et al. J Nerv Ment Disord 2004.

Carney et al. J Gen Intern Med 2006.

Prévalence de la polypharmacie chez les patients prenant des ASG

60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 6% 22% 22% 49%

Ant ips yc ho tiqu e s eul em ent AP pl us 1 ou 2 mé dic am ...

AP pl us 3 ou 4 mé dic am ...

AP pl us 5 ou > mé dic am ...

Polypharmacie = médicaments prescrits en association et faisant l’objet de demandes de remboursement au cours d’un même mois N= 81,792

Source : Brogan, données du Programme des médicaments gratuits de l’Ontario, juillet 2007.

Associations pharmacologiques avec ASG

Classes de médicaments

Antidépresseurs Cardiotropes Anticonvulsivants Analgésiques/antipyrétiques Anxiolytiques Inhibiteurs de la pompe à protons Diurétiques Hypolipémiants

Prévalence (%) de l’administration en concomitance avec des ASG

51 31 25 25 23 20 19 18 Référence : Brogan inc., patients inscrits au Programme de médicaments de l’Ontario (PMO), sept. 2006

Polypharmacie psychotrope

• • • • • Fréquente Nombre moyen d’ordonnances de psychotropes : 2,6 > 30 % des patients reçoivent  psychotropes.

4 Rx Nouveaux AP souvent a/a antidépresseurs.

AP classiques souvent a/a antiparkinsoniens Acquaviva et al. Eur J Clin Pharmacol 2005.

Défis liés à la gestion de la polypharmacie

• • • • • Complexité vs gestion des Rx autres que psychiatriques Combinaisons d’antipsychotiques fréquentes Combinaisons fréquentes avec autres psychotropes (stabilisateurs d’humeur, ISRS)

pour ↓ risques

Impact de substances d’abus (par ex, tabac) Variation dans le temps de polypharmacie: posologie, types de Rx combinés

Pharmacocinétique vs pharmacodynamique

Dose de médicament Concentration plasmatique Concentration tissulaire Effets pharmacologiques Excrétion du médicament et de ses métabolites Métabolites Effets comportementaux

La variabilité est le principal déterminant du lien dose-effet chez les patients.

Constante globale d’élimination (Ke) Demi vie plasmatique (t½) Clairance totale (Clt) Volume de distribution

BIODISPONIBILITÉ

Métabolite(s) actif (s)

INTERACTIONS PAR COMPÉTITION INTERACTIONS PAR INDUCTION INTERACTIONS PAR INHIBITION

Interaction pharmacodynamique

• L’orchestre symphonique de Québec: interaction dynamique de l’harmonie de chacun des instruments sous la direction de …

Question Quiz

• Nommer un médicament qui exerce une interaction pharmacodynamique en présence d’un ASG: – Sur le gain de poids – Sur les difficultés cognitives – Sur les dysfonctions sexuelles – Sur la sédation – Sur les REP

Vrai ou Faux

• • • La paroxétine et la rispéridone interagissent au plan pharmacodynamique et pharmacocinétique pour ↑ REP et dysfonctions sexuelles.

La consommation de

speed

constitue une interaction pharmacodynamique avec un ASG. Toutes les interactions dynamiques sont à proscrire.

Question quiz

• Donner un exemple d’interaction pharmacodynamique recherchée en présence d’un ASG?

Affinités de liaison aux récepteurs d’après les valeurs K

i Récepteur Dopamine (D 2 ) Clozapine

+

Olanzapine Palipéridone Quétiapine Rispéridone Ziprasidone

++ +++ + +++ +++

Sérotonine (5HT 2A ) Histamine (H 1 )

++ +++ +++ +++ ++++ ++ + ++ ++++ ++ ++++ ++

Adrénergique (

α

1 )

+++ ++ ++ +++ ++++ ++

Muscarinique (M 1 )

+++ +++ – + – – Les symboles font référence à l’unité de liaison (1/

Ki

). ++++ (< 1 nM); +++ (1-10 nM); ++ (10-100 nM); + (100-1 000 nM); – (minime ou aucune) Adapté de http://pdsp.med.unc.edu/pdsp.php

Adapté de Abi – dargham A, Laruelle M. European Psychiatry 2005;20: 15-27

Les interactions pharmacocinétiques

• Et si on remettait les pendules à l’heure…

Interactions pharmacocinétiques

Tout médicament ou produit dit « naturel » pouvant empêcher le métabolisme hépatique, que ce soit comme substrat, inducteur ou inhibiteur des enzymes métaboliques hépatiques – système du cytochrome P 450, est susceptible de nuire à l’action des antipsychotiques.

Lignes directrices canadiennes, 2005.

Considérations particulières

• • • • Enfants Personnes âgées – – Polypharmacie Comorbidité Femmes – – Influence hormonale Grossesse, allaitement, périménopause Adolescents – – Puberté Comorbidité

Vrai ou Faux

Les ASG sont inhibiteurs de certains CYP450.

Les ASG sont influencés par des inducteurs du CYP450 tel que CBZ.

La quétiapine est influencée par la fumée du tabac.

L’olanzapine est influencée par le jus de pamplemousse.

Les conséquences des interactions pharmacocinétiques sont toujours graves

Vrai Faux

Vrai ou Faux

Vrai

Les ASG sont inhibiteurs de certains CYP450.

Les ASG sont influencés par des inducteurs du CYP450 tel que CBZ.

La quétiapine est influencée par la fumée du tabac.

L’olanzapine est influencée par le jus de pamplemousse.

Les conséquences des interactions pharmacocinétiques sont toujours dramatiques.

√

Faux

√ √ √ √

Enzymes du cytochrome P-450

• • •

CYP3A4 CYP2D6 CYP1A2

jouent un rôle dans le métabolisme • CYP3A4 est l’isoenzyme la plus importante.

– Elle métabolise environ 50 % des médicaments.

– Elle compte également pour environ 50 % des enzymes du cytochrome P-450.

Conley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2007.

Médicament Clozapine Rispéridone Olanzapine Quétiapine Ziprasidone Palipéridone

Substrat

CYP-450 et ASG

1A2 2C9 2C19 2D6

Inhibiteur

3A4

http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm

Cozza KL et Armstrong SC. The Cytochrom P-450 System Monographie canadienne de la ziprasidone

• • • • •

Palipéridone 9-hydroxy rispéridone

H O N O N CH 3 N N O F

Indiquée pour le traitement de la schizophrénie Testée dans des essais cliniques menés auprès de plus de 1 600 patients dans 23 pays.

Elle ne devrait pas causer d’importantes interactions cliniques avec les médicaments métabolisés par la voie du CYP-450.

Principalement excrétée par les reins.

Aucun ajustement posologique n’est requis en fonction :

– – – – – – de l’âge seulement (patient âgé atteint de schizophrénie); du sexe; de l’atteinte hépatique; de la race; du tabagisme; du phénotype métabolique.

Étude de cas

• • • • Homme marié, âgé de 48 ans, ayant reçu un diagnostic de schizophrénie en 1991.

Il vit avec l’illusion qu’un film sur lui a été diffusé à l’émission d’Oprah.

Il a été traité pendant 10 ans par le décanoate de fluphénazine.

Son traitement a été remplacé par la rispéridone orale pendant trois ans.

© Chue, 2007.

Étude de cas (suite)

• • Il ne dort pas bien, sa conjointe a rapporté qu’il était agité pendant la nuit. Essai de la quétiapine à 600 mg chaque soir, et état stable pendant les deux années suivantes jusqu’au traitement par clarithromycine prescrit par son médecin de famille : – Hospitalisation avec état agité.

© Chue, 2007.

Étude de cas (suite)

• • • La quétiapine est métabolisée par le CYP-450 3A4. La clarithromycine est un inhibiteur du cytochrome 3A4 et peut augmenter de > 70 % le taux sérique de quétiapine.

La toxicité de la quétiapine est associée à une tachycardie sinusale, à une prolongation de l’espace Q-T, à de la somnolence et à de l’agitation.

Kun-Yan Li, et al. Eur J Clin Pharmacol 2006;60:775-795; Hunfield NG, et al. Ther Drug Monit 2006;28(2):185-9; Juhl GA, et al. Vet Hum Toxicol 2002;44(3):163-4.

Augmentation de 20 % des concentrations plasmatiques de quétiapine

Clarithromycine

CYP 3A4 Élimination

Conley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2007

CYP 450 et inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS)

Médicament 1A2 2C9 2C19 2D6 3A4 Fluvoxamine Fluoxétine Sertraline Paroxétine Citalopram Substrat Inhibiteur

http://medicine.jupui.edu/flockhart/table.htm

Cozza KL et Armstrong SC. The Cytochrom P-450 System

Rispéridone Augmentation des concentrations plasmatiques de risperdal Paroxétine CYP 2D6 Élimination

Conley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2007

Diminution de 30 % des concentrations plasmatiques d’olanzapine Élimination

Conley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2007

Effets sur le foie

Jusqu’à 70 % 34 % Jusqu’à 85 % Jusqu’à 20 % Jusqu’à 20 % Goff et al. J Clin Psych 2005 Sokal et al. J Nerv Ment Disord 2004. Carney et al. J Gen Intern Med 2006.

Substrat Rispéridone Olanzapine Quétiapine Clozapine Palipéridone Enzymes du cytochrome P-450 Inducteurs

CYP2D6 (principale) CYP3A4 - (secondaire) carbamazépine, rifampicine carbamazépine, CYP1A2 (principale) tabagisme, CYP2D6 (secondaire) oméprazole thioridazine, CYP3A4 (principale) CYP2D6 (secondaire) rifampicine CYP1A2 (principale) CYP3A4 CYP2D6 (secondaire) carbamazépine, tabagisme, oméprazole, rifampine

S/O S/O Inhibiteurs

fluvoxamine, nortriptyline kétoconazole, éthanol, paroxétine, fluoxétine fluoxétine, fluvoxamine sertraline, caféine, érythromycine érythromycine, kétoconazole, cimétidine, fluoxétine, jus de pamplemousse caféine, fluvoxamine, ciprofloxacine, norfloxacine, fluoxétine, nortriptiline, érythromycine

S/O

Conley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2007

Palipéridone 9-hydroxy rispéridone

H O N O N CH 3 N N O F • Technologie OROS – taux plasmatiques sanguins uniformes.

• Affinité élevée envers les récepteurs D2, 5HT 2A , alpha 1 - et alpha 2 adrénergiques.

Question Quiz

• Un jeune homme prend rispéridone 3mg HS. Il vous décrit le phénomène suivant: avant de s’endormir, il en a pour une heure à bouger ses jambes dans son lit, à se sentir fébrile et craint d’être étourdi s’il devait se relever. Il a tenté de prendre sa médication le matin mais il s’endort trop. Croyez-vous que palipéridone pourrait le rendre plus confortable?

Question Quiz

• Quels conseils devraient accompagner la prescription de palipéridone chez ce jeune homme?

Courbes d’occupation des récepteurs D

2

dérivées à l’état d’équilibre

Karlsson P et al., affiche

Fluctuation d’occupation des récepteurs D

2

avec une administration répétée simulée

LI à 3 mg/jour : fluctuation = 64 – 83 % LP à 6 mg/jour : fluctuation = 75 – 78 % Karlsson P et al., affiche

Palipéridone LP : Mécanisme OROS

®

Affinité de liaison – Sommaire

• La palipéridone LP à 3-9 mg/jour atteint 65 à 80 % d’occupation des récepteurs D2 chez les adultes.

• La variabilité d’occupation des récepteurs D2 est significativement moindre avec la palipéridone LP qu’avec la palipéridone LI.

Kane et al.

Sommaire des essais sur la schizophrénie

Étude n Durée (sem.) Posologie (mg/jour)

628 6 Fixe : 6, 9, 12 444 6 Fixe : 6, 12

Marder et al.

Davidson et al.

Meltzer et al.

de 3 (données regroupées études contrôlées par placebo)

Tzimos et al.

de schizophrénie) (sujets âgés atteints

Kramer et al.

rechutes) (prévention des

Eerdekens et al.

(données regroupées de 3 études de prolongation ouvertes) 605 1 326 114 205 1 083 6 6 6 40 52 Fixe : 3, 9, 15 Fixe : 3, 6, 9, 12, 15 Flexible : 3-12 Flexible : 3-15 Flexible : 3-15 Kane et al. Schizophr Res 2007; Marder et al. APA 2006, Davidson et al. APA 2006; Meltzer et al. ICOSR 2007.

Tzimos et al. ICOSR 2007; Kramer et al. J Clin Psychopharmacol 2007; Eerdekens et al. ICOSR 2007.

Méthodologie des études d’homologation Période de traitement de six semaines à double insu SCH-303 : Pali à 6 mg, 9 mg, 12 mg ou placebo SCH-304 : Pali à 6 mg, 12 mg ou placebo Sélection SCH-305 : Pali à 3 mg, 9 mg, 15 mg ou placebo Tous : olanzapine à 10 mg (pour la sensibilité de l’examen) Hospitalisation obligatoire Jour –7 Jour 1 Jour 14 Jour 43

  Les patients admis présentaient un épisode aigu de schizophrénie.

Critère d’évaluation principal de l’efficacité : variation par rapport au début du critère du score total PANSS.

Sommaire sur l’efficacité

• • ( Dans tous les essais d’homologation,

supérieure au placebo d’après la palipéridone à libération prolongée était

l’échelle PANSS

p

≤

0,006)

pour toutes les doses testées.

– L’intervalle posologique efficace au Canada sera de 3 à 12 mg une fois par jour.

La palipéridone LP était supérieure au placebo d’après l’échelle

(PSP)

de performance personnelle et sociale, quelles que soient les doses.

Taux d’abandons liés aux effets indésirables

45 35 25 15 10 5 0

5 % n = 355

Placebo

Études regroupées, n = 1 682 6 % 4 % 2 % n = 127 3 mg n = 235 6 mg

Palipéridone LP

n = 246 9 mg 5 % n = 242 12 mg Meltzer H, et al. Int J Neuropsychopharmacol 2006;9(Suppl 1):S225.

Incidence des effets indésirables survenant chez

≥

5 % des patients, n (%)

EI

Céphalées Akathisie SEP Somnolence Étourdissements Sédation Insomnie Anxiété Agitation Troubles psychotiques Nausées Vomissements Constipation Dyspepsie

Placebo n = 355

42 (12) 14 (4) 8 (2) 12 (3) 14 (4) 13 (4) 51 (14) 29 (8) 28 (8) 16 (5) 19 (5) 17 (5) 20 (6) 14 (4)

3 mg n = 127 14 (11) 5 (4) 6 (5) 6 (5) 7 (6) 1 (1) 14 (11) 12 (9) 7 (6) 5 (4) 8 (6) 2 (2) 7 (6) 3 (2) 6 mg n = 235 29 (12) 7 (3) 5 (2) 8 (3) 11 (5) 12 (5) 29 (12) 16 (7) 17 (7) 6 (3) 9 (4) 6 (3) 8 (3) 6 (3)

9 mg n = 246 34 (14) 20 (8) 17 (7) 17 (7) 11 (4) 8 (3) 35 (14) 14 (6) 13 (5) 7 (3) 10 (4) 9 (4) 7 (3) 5 (2)

85% des patients reçoivent 3 – 6 mg* * 12 mg n = 242

35 (14) 23 (10) 18 (7) 11 (5) 12 (5) 15 (6) 26 (11) 11 (5) 13 (5) 4 (2) 10 (4) 12 (5) 7 (3) 12 (5)

15 mg n = 113

20 (18) 11 (10) 9 (8) 7 (6) 7 (6) 2 (2) 14 (12) 9 (8) 3 (3) 4 (4) 2 (2) 8 (7) 4 (4) 6 (5) Meltzer et al. ICOSR 2007.

*

US prescription data on file

Incidence des effets indésirables cardiaques survenant chez

≥

5 % des patients, n (%)

Groupes sous palipéridone LP

Tachycardie Tachycardie sinusale Allongement de l’intervalle Q-Tc Placebo n = 355

10 (3) 15 (4) 9 (3)

3 mg n = 127

3 (2) 11 (9) 4 (3)

6 mg n = 235

17 (7) 9 (4) 9 (4)

9 mg n = 246

18 (7) 10 (4) 7 (3)

12 mg n = 242

18 (7) 17 (7) 12 (5)

15 mg n = 113

2 (2) 8 (7) 4 (4) Aucune différence pertinente sur le plan clinique entre les proportions de prolongation de l’espace Q-Tc des groupes sous palipéridone et celles des groupes sous placebo (1,6 %

vs

1,4 %).

Meltzer et al. ICOSR 2007.

Effets indésirables possiblement liés à la prolactine

• Des effets possiblement liées à la prolactine ont été rapportées : – chez 1 ou 2 % des patients ayant pris le placebo et la palipéridone LP à 3-12 mg/jour; – chez 4 % de ceux ayant pris la palipéridone LP à 15 mg/jour.

– Ces données proviennent de rapports spontanés d’effets indésirables.

Meltzer et al. ICOSR 2007.

Palipéridone

• • •

Traitement de la schizophrénie

– – – Indication reconnue Efficacité démontrée Sécurité accrue • • ↓ potentiel d’interactions Ajustement non requis en fct de la clairance hépatique

Technologie OROS

– Confort accru

Demande d’inscription sur liste RAMQ en cours

– Décision à venir en juin 2008