Transcript Nervosvalová onemocnění

Spinální svalová atrofie
MUDr. Jana Haberlová Ph.D.
Klinika dětské neurologie
2.LF UK a FN Motol
Spinální svalová atrofie
Postižení motoneuronu v předních rozích
míšních → progredující svalová slabost s
maximem v oblasti pletenců DK.
Vrozené onemocnění (incidence 1: 20 000).
Kauzálně zatím neléčitelné onemocnění.
Diagnostika SMA
Klinický obraz : hypotonie, svalová
slabost s maximem v oblasti pletenců
hlavně DK, snížené až vyhaslé reflexy.
(Není porucha čití.)
Nástup obtíží možný již od časného
kojeneckého či dokonce od
novorozeneckého věku, nebo naopak až
v dospělosti.
Nástup obtíží koreluje s tíží fenotypu.
Klasifikace SMA
Dle klinického obrazu:
Typ I : počátek obtíží do 6 měsíců věku;
nikdy nesedí (Werdnig-Hoffman)
Typ II : počátek obtíží před 18.měsícem věku ;
nikdy se nepostaví a samostatně nechodí
Typ III: počátek po 18. měsíci věku (KugelbergWelanderová); schopen samostatné chůze
Typ IV: počátek až v dospělosti
(2.-3.dekáda věku)
SMA typ I (Werdnig-Hoffman)
Až 35 % všech SMA.
Generalizované hypotonie,
při posazování neudrží hlavu
v ose těla, slabý pláč i kašel.
Poruchy polykání, obtíže
s polykáním stravy.
13.měsíční kojenec SMA I
Klinicky mohou být patrné tzv. fascikulace jazyka.
Rizikem jsou dechové obtíže – paradoxní dýchání.
SMA typ II
Až 45 % všech SMA.
Opožděný PMV – někteří pacienti
jsou schopni se sami posadit,
někteří jen stabilní v sedě, sedí
bez opory. Někteří pacienti i
schopni stoje s oporou, nejsou
však schopni samostatné chůze.
Občasný klidový třes prstů HK.
7 letý chlapec SMA II
Obtíže s příjmem stravy.
Obtíže při polykání, hraniční přibývání na váze.
Obtíže s vykašláváním. Noční hyposaturace.
Časté kyfoskoliosy Th páteře.
Občasný rozvoj kontraktur DK.
SMA typ III
Kugelberg Welanderová
8 % všech forem SMA.
Pacienti dočasně schopni samostatné chůze, ztráta
samostatné chůze je variabilní – od školního věku až
po dospělost.
Skoliosa Th páteře.
Bolesti svalstva pletence DK.
Respirační obtíže.
SMA typ IV
Počátek obtíží až v dospělosti ( mezi 2.3.dekádou věku).
Respirační obtíže nebývají.
Atypické formy SMA
Často sdruženy s jinou abnormitou
- paresa bránice
- kloubní kontraktury (artrogryposis)
- distální svalová slabost (dSMA)
- pontocerebelární degenerace
U těchto forem není příčinnou mutace
SMN1 genu.
Diagnostika SMA
Biochemie krve: svalové enzymy jen
mírně zvýšené (CK max 5x, myoglobin,
AST, ALT, LDH).
Elektromyografie (EMG): nález vysokých
AP s prodlouženou dobou trvání AP.
Diferenciální diagnostika myopatií,
mystenického sy,..
Diagnostika SMA
Genetika:
Dědičné onemocnění s AR typem dědičnosti –
2.nejčastější AR onemocnění (po cystické
fibrose).
95 % SMA - mutace SMN1 genu (5q 13)
93 % delece SMN1 genu (dg MLPA)
2% bodové mutace SMN1 genu
5% SMA – mutace v jiném genu
Při genetickém potvrzení přenašečství vlohy pro
SMA možnost prenatální event. preimplantančí
diagnostiky.
Diagnostika SMA
MRI mozku, míchy: k vyloučení sdružených
poruch; při zvažování jiné příčiny
(metabolické vady,..)
Svalová biopsie:
Potvrdí neurogenní lezi svalu.
Indikuje se zcela výjimečně, jen při
diagnostických rozpacích.
Diagnostika SMA
Klinický obraz, biochemie
EMG
Genetické vyšetření
MRI mozku, míchy
Svalová biopsie
Širší diferenciální diagnostika – metabolické
vady,…
Patogenese SMA
Porucha motoneuronu v předních rozích míšních.
95% pacientů s SMA mutace v SMN1 genu → SMN (survival motor
neuron) protein, který je potřebný pro zachování motoneuronu.
- v 90 % produktem SMN1 genu (delece 7. a 8.exonu nebo
bodové mutace SMN1 genu → vzniká nestabilní protein s
rychlou degradací
- v 10 % produktem SMN2 genu ( téměř identický s genem
SMN1; variabilita v populaci - až 10% populace nemá kopii
SMN2 genu).
Byla zjištěna vazba mezi počtem kopií SMN2 genu a tíži fenotypu,
avšak nelze dle počtu kopií SMN2 genu predikovat tíži
fenotypu.
5 % SMA není kauzální změna v SMN1 genu, ale v jiném genu.
Péče o pacienty a jejich rodiny
Multidisciplinární péče:
Pediatr
Rehabilitační lékař – fyzioterapeut - ortoped
Dětský neurolog
Pneumolog
Genetik
Rehabilitace a ortopedická péče
Rehabilitace: Pravidelné kondiční
cvičení, protahování a prevence
kontraktur, dechová rehabilitace.
Lázeňská péče.
Ortopedická péče: korekce kontraktur
svalů (ortesy), subluxace kyčlí, korekce
skoliosy (přítomná u více jak 50%).
Péče o plicní funkce
Klinické obtíže:
•
poruchy odkašlávání - opakované respirační infekty
•
noční hypoventilace - poruchy spánku, noční pocení,
ranní bolest hlavy, poruchy koncentrace během dne
Léčba:
dechová rhb, inhalace, dechová podpora (denní
hyperkapnie), tracheostomie.
Prevence: očkování, úprava režimu při GER,…
Vyšetření - peak flow, spirometrie, klidová saturace
(94%).
Riziko dechových obtíží při anestezii.
Nutriční péče
Klinické obtíže:
• poruchy polykání
• GER
• chronická zácpa
Th: úprava konzistence stravy,
přizpůsobení množství stravy, PEG.
Léčba SMA
Zvýšení exprese SMN2 genu→ zvýšit
produkci SMN proteinu.
Inhibitory HDAC (histon deacetylasy).
k.valproová, fenylbutyrát, natrium
butyrát, hydroxyurea, benzamid M344,
kyselina suberoylanilid hydroxamová
(SAHA)
Proběhlé studie léčby SMA
• Valproate may improve strength and function in
patients with type III/IV spinal muscle atrophy;
Conrad C et al, Neurology 2006 – zlepšení svalové
síly při th VPA, 7 dospělých pacientů.
• Phase II Open Label Study of Valproic Acid in Spinal
Muscular Atrophy (K J. Swoboda et al,2009) –
signifikantní zlepšení svalové síly u pacientů do 5 let
věku.
• A Trial of Hydroxyurea in Spinal Muscular Atrophy
type I (Thaiwan, 2009) zlepšení svalové síly po 8 tý
th.
Výzkum SMA
• Vývoj nových zvířecích modelů pro SMA
• In vivo léčebné testy na zvířecích
modelech, jejich bezpečnost a
proveditelnost
• Klinické studie nových biomarkerů SMA a
jejich validita
• Vývoj testů monitoraci množství SMN
proteinu
Budoucí možnosti léčby SMA
SMN protein se
pravděpodobně
degraduje pomocí
cyklu ubiquitinproteazom.
Inhibitory proteazomů mohou být dalším
potencionálním léčebným prostředkem.
Budoucí možnosti léčby SMA
Látky s neuroprotektivním vlivem
• Gabapentin
• Riluzol
• Anti-apoptotické
látky
• Trofické faktory
Budoucí možnosti léčby SMA
• Kmenové buňky ? Genová terapie ?
Probíhající studie
• www.clinicaltrials.gov – 24 probíhajících
studií s tématem SMA
Probíhající studie léčby SMA
• Pilot Study of Growth Hormon to Treat
SMA Typ II and III
Freiburg
Cíl: potvrzení zlepšení svalové síly při
podání Somatotropinu s.c. 8 měsíců
versus placebo
Předpokládané zveřejnění výsledků r .
2009 ?– výsledky zatím nepublikovány
Probíhající studie léčby SMA
• Multi-Center Trial of Valproic Acid and
Carnitine in Infants with Type I Spinal
Muscular Atrophy (CARNI-VAL Type I
trial).
Utah.
Cíl: monitorace bezpečnosti léčby VPA a
karnitinem a návrh hodnocení efektu léčby.
Předpokládané zveřejnění výsledků r. 2011.
Probíhající studie léčby SMA
• Valproic Acid in Ambulant Adults With
Spinal Muscular Atrophy
(VALIANTSMA)
Utah.
Cíl: potvrdit efekt VPA (th 6 měsíců)
Předpokládané datum zveřejnění
výsledků: 12/2010.
Probíhající studie léčby SMA
• Study to Evaluate Sodium Phenylbutyrate in
Pre-symptomatic Infants With Spinal
Muscular Atrophy (STOP SMA)
Utah
Cíl: potvrdit efekt PBE (th 18-24 m) u
presymptomatických pacientů.
Předpokládaný datum zveřejnění výsledků
12/2011
Probíhající studie léčby SMA
• A Trial of Hydroxyurea in Spinal
Muscular Atrophy II,III
Thaiwan
Cíl: potvrdit efekt th, 60 pacientů SMA typ
II,III
Předpokládané datum zveřejnění
výsledků 2010
Probíhající studie léčby SMA
• Study to Evaluate the Efficacy of Riluzole
in Children and Young Adults With
Spinal Muscular Atrophy (SMA) (ASIRI)
Paříž.
Cíl: zlepšení kvality života, VC,
motorických fcí, NU. Th 24 měsíců.
Předpokládané datum zveřejnění výsledků
r. 2010.
Probíhající studie léčby SMA
• Development of iPS (induced pluripotent
stem) From Donated Somatic Cells of
Patients With Neurological Diseases
Jeruzalém
Cíl: získat iPS s kůže nebo vlasových folikulů
dárců
Předpokládané datum zveřejnění výsledků
r.2013.
Cíl
• Lokální centrální databaze
• Návaznost na mezinárodní projekty –
Treat NMD
Děkuji za pozornost.
Děkuji spolupracovníkům:
Pediatrická klinika 2.LF UK a FNM
Prof.MUDr. Pohunek Petr
MUDr.Svobodová Tamara CSc.
Ústav biologie a lékařské genetiky 2.LF UK a FNM
Doc. MUDr. Maříková Táňa
RNDr.Hedvičáková Petra
Klinika rehabilitace 2.LF UK a FNM
MUDr.Demuthová Zorka
Dětská a dospělá ortopedie a traumatologie 2.LF UK a FNM
MUDr. Smetana Pavel