Transcript DG IZAZOV RETKIH BOLESTI LIZOZOMA Svjetlana Maglajlić

DG IZAZOV RETKIH BOLESTI LIZOZOMA
Svjetlana Maglajlić, UDK
DG IZAZOV RETKIH BOLESTI LIZOZOMA
• M.POMPE
• MPS tip I
• M.FABRY
1:40000
1:100000
1:40000 – 60000 ♂
LSD 1:7700
>45 genetskih bolesti
(hidrolaze)
M.POMPE (1932.)
PROGRESIVNO,
HETEROGENO
MIŠIĆNO OBOLJENJE
↑
Ø kisele α-glikozidaze
(GAA)
↑
17 q
(150 mutantnih alela)
• BOLEST TALOŽENJA
GLIKOGENA tip II
• GLIKOGENOZA tip II
• DEFICIT KISELE
MALTAZE
M.POMPE
CITOPLAZMA
LIZOZOM
GLIKOGEN
↓
glikozo 1 - P
↓
glikozo 6 - P
→ AUTOFAGOZOM
↓
GLIKOGEN ↑↑
↓ (GAA)
GLIKOZA
piruvat
↓
laktat
glikoza
skeletni miš., ♥, jetra,
bubrezi, glatki miš., L
M.POMPE
INFANTILNI (< 12 m)
• SKELETNI MIŠIĆI
(hipotonija, makroglosija,
arefleksija)
• RESPIRATORNI
(resp.insuff., infekcije)
• GI
(↓unos hrane, slabo
napredovanje,
hepat.splenomegalija)
• ♥
(kardiomiopatija, SI)
M.POMPE
KASNI (> 12 m)
• SKELETNI MIŠIĆI
(slabost prox.miš.trupa i
ekstremiteta,
neprav.držanje, bolovi u
ledjima, otežano
penjanje uz stepenice)
• RESPIRATORNI
(resp.insuff., infekcije)
• OSTALO
(dnevna somnolencija,
glavobolja)
M.POMPE
INFANTILNI (< 12 m)
• hipotonija
• kardiomegalija (rtg)
• EKG:
skraćen PR, širok QRS
• EHO ♥:
↓ volumen LV (opstrukcija
izlaznog trakta LV)
M.POMPE
KASNI (> 12 m)
• slabost pri kretanju
• otežano penjanje uz
stepenice
• resp-.insuff.
DIF.DG. M.POMPE
INFANTILNI (< 12 m)
• SPINALNA
MIŠ.ATROFIJA
• FIBROELASTOZA
• DEFICIT KARNITINA
• M.DANON
!
sy. “mlitavog” deteta
KASNI (> 12 m)
•
•
•
•
MIŠ.DISTROFIJE
POLIMIOZITIS
REUMATOID ARTRITIS
GLIKOGENOZA tip III
M.POMPE
INFANTILNI (< 12 m)
KASNI (> 12 m)
• GAA Ø
• SMRT → ♥ insuff.
klasični oblik < 12 m
neklasični oblik 12-24 m
• GAA ↓↓
• SMRT → resp.insuff.
10-15 g.
DG. M.POMPE
• AKTIVNOST GAA
mišići (biopsija)
kultura fibroblasta kože
kultura limfocita krvi
osušena kap krvi
• GLIKOGEN U MIŠIĆIMA
• CK (↑):
infantilni ↑↑
adultni
DG. M.POMPE
•
MUTACIONA ANALIZA
150 mutantnih alela
↓
varijabilnost enzimskog
defekta (heterogenost):
vreme pojave
brzina progresije
obim zahvatanja
organa
GENOTIP = FENOTIP
(tip mutacije je dobar
prediktor fenotipa)
TH M.POMPE
• SUPORTIVNA
(MULTIDISCIPLINARNA)
kvalitet života ↑
prirodan tok +/• ENZIM rh GAA
20 mg/kg TM (14 d)
960 (th: 807)
• GEN ?
MPS tip I
AUT.REC.
11 spec.enzima u
katabolizmu GAG
↓
GAG ↑↑
oštećuje funkciju ć.
↓
7 KLINIČKIH SY
(manifestacije =
progresivne,
multisistemske)
MPS tip I
↑
Ø α – iduronidaze (IdA)
(100 mutacionih alela)
↓
• dermatan sulfat (DS) ↑↑
• heparan sulfat (HS) ↑↑
extracel.matriks i
ćel.membrana:
vezivno tkivo, hrskavica, koža,
kosti, krvni s., valvule,
tetive, jetra, L
MPS tip I
DS i HS ↑↑
• CNS: neuroni i astrociti =
neurodegeneracija: MR,
hidrocef., kompresija
kičm.možd.
• PNS: kontrakture u
zglobovima
• SKELET: egzostoze,
spondilolisteza,
displazija gledji
• GLAVA: orofacijalne
nesrazmera, veliki nos i
uši, kratak vrat
MPS tip I
• OČI: zamućenje
rožnjače, glaukom
• ORL: gluvoća, stridor
• RESP: tahipneja,
resp.insuff., sleep apneja
• KVS: valv.mane,
kardiomiopatija, SI,
koronarna bolest
• GI: bolovi u abdomenu,
hepatosplenomegalija,
povraćanje, dijarea
MPS tip I
SPEKTAR KLINIČKIH MANIFESTACIJA
STEPEN ZAHVATANJA SISTEMA:
• HURLER (težak)
• HURLER / SCHEIE (umeren)
• SCHEIE (lak, atenuiran)
FENOTIP ODREDJUJE PROGRESIJU BOLESTI
STEPEN OŠTEĆENJA CNS
GENOTIP = FENOTIP
MPS tip I
HURLER (u 1.g)
MR, VCC (valv.),
resp.poremećaji,
multiple dizostoze,
rigiditet zglobova,
zamućenje rožnjače,
hepatosplenomegalija
SCHEIE
nema oštećenja CNS,
ukočenost zglobova,
zamućenje rožnjače,
oboljenje Ao valv.,
multiple dizostoze
MPS tip I
DUŽINA ŽIVOTA
• HURLER (5 - 8 g):
neurol.deficit, ♥ i
resp.insuff.
• HURLER / SCHEIE
(< 20 g)
• SCHEIE uobičajen vek !
moguće KVS
komplikalcije
DG i DIF.DG MPS tip I
DG
• GAGs u urinu
• ENZIM → IdA
L, kultura fibroblasta
kože i krvi
• MUTACIONA ANALIZA
DIF.DG
• REUMATOID ARTRITIS
• ARTROGRIPOZA
• DEGENERATIVNE
BOLESTI NERVNOG
SISTEMA
• BOLESTI VEZIVA
• AUTOIMUNE BOLESTI
TH MPS tip I
• SUPORTIVNA
(MULTIDISCIPLINARNA)
kvalitet života ↑
prirodan tok +/• ENZIM rh IdA
(glikoprotein, MT 83 kDa)
100 IU/kg TM (7 d)
SRB: 2
• GEN ?
M. FABRY (1898.)
NASLEDJE → Xq 22.1
240 MUTACIJA
↑
Ø α-galakozidaza A
(α-Gal-A)
!!! bolest ♀
↑
nasumična inaktivacija X,
znaci zavise od odnosa
X-norm. : X-mutiran
α-Gal-A
↓
glikosfingolipidi ↑↑
•
•
GLOBOTRIAOZIL CERAMID
GALABIOZIL CERAMID
GENOTP = FENOTIP
M. FABRY
DISFUNKCIJA I/ILI SMRT
ĆELIJE
↑
INFLAMACIJA
FIBROZA
SKLEROZA
ODGOVOR NA
NAGOMILAVANJE
globotriaozil- i galabiozilceramida
• VASKULARNE
ENDOTELNE ĆELIJE
• NERVNE ĆELIJE
• MIOCITI
• RAZLIČITE ĆELIJE
TKIVA BUBREGA
PODMUKLA KASKADA
BOLESNIH PROCESA
M. FABRY
RANIJE KOD ♂ !!!
DECA:
• akroparestezije (t↑, SE ↑)
• krize bolova
• hipo- i anhidroza
•
•
•
•
angiokeratom
zamućenje rožnjače
brzo zamaranje
stalan zamor
M. FABRY
ODRASLI:
•
•
•
•
•
•
•
BUBREZI (2.dec.) PRT↑
(glom.skleroza,
interst.fibroza, atrofija
tubula (bubr.insuff.= 3.dec.)
♥ (4.dec.): aritmije, hipertof.
LV, ishemija, SI
CNS (4.dec.) ishemija, šlog
GI nauzeja, povraćanje, bol
u abdomenu
PLUĆA kašalj, dispneja
SKELET ↓denzitet kostiju
ORL gluvoća
M. FABRY
↓ KVALITET ŽIVOTA
(fizički i funkcionalno)
SKRAĆEN ŽIVOTNI VEK
(u 5.decemiji)
♂ enzimska aktivnost < 1%
♀ mogu biti bez simptoma i
pored histoloških promena
DG
• ENZIMSKA AKTIVOST
α-Gal-A: L i kultura
fibroblasta
• MUTACIONA ANALIZA
DIF.DG M. FABRY
REUMATOID ARTRITIS
REUMATSKA GROZNICA
FIBROMIALGIJA
NEUROZE
M.REYNAUD
MULTIPLA SKLEROZA
“BOLOVI RASTA”
TH M.FABRY
• SUPORTIVNA
(MULTIDISCIPLINARNA)
kvalitet života ↑
• ENZIM rh α-Gal-A
1 mg/kg TM (7 d)
SRB: 2 (th 1)
• GEN ?
BOLESTI LIZOZOMA
RETKE
MISLITI
MOGUĆ TRETMAN
LSD 1:7700
>45 genetskih bolesti
(hidrolaze)
HVALA