Transcript Фармакогенетические аспекты лечения больных с артериальной

Хохлов А.Л., Лилеева Е.Г., Рыбачкова Ю.В.,
Сироткина А.М., Воронина Е.А.
Ярославская государственная медицинская
академия
Нидерланды,1978-85
46
44
10
Шотландия, 1975-94
35
Н. Зеландия, 1982-93
35
60
5
Соед. Кор. Великобрит. и Сев. Ирландии
38
52
10
США, 1972-2000
47
Финляндия, 1982-97
10
44
23
0%
Лечение
55
9
53
20%
Изменение факторов риска
40%
24
60%
80%
100%
Необъяснимое
Р.Г. Оганов, 2010
Ford S., et al. New Engl. J.Med. 2007; 23:2388-98
За последние годы при прогнозировании
эффективности лечебного процесса, большое
значение придается состоянию
полиморфизма человеческого генома и его
изменению при различных заболеваниях .
Фармакогенетическое тестирование
позволяет определять эффективность и
безопасность терапии, выбирать наиболее
эффективное лекарство в качестве
первоочередного терапевтического средства,
что приводит к уменьшению количества
лекарственных препаратов, необходимых
для адекватного лечения.
Выявить значимость генетических
критериев в прогнозировании
течения и повышения
эффективности фармакотерапии
артериальной гипертензии (АГ) и
хронической сердечной
недостаточности (ХСН) с учетом
индивидуального подхода на основе
комплексного фармакогенетического
анализа.
Исследованы 2 группы больных с
артериальной гипертензией (АГ) в возрасте
от 27 до 83 лет
Пациенты были разделены на 2 группы в
зависимости от изучаемых генов
1 группа (45 человек):
пациенты с АГ без ХСН –22 человека (48,9%)
и пациенты с АГ и ХСН – 23 человека (51,1%)
2 группа (129 человек): пациенты с АГ
В 1 группе фармакогенетическое
тестирование проведено с изучением
полиморфизмов генов:
В 2 группе фармакогенетическое
обследование проведено с
определением полиморфизмов генов
АСЕ, NOS3, CYP2D6 и их вариантов.
Общий анализ крови (с определением уровня
гемоглобина, числа лейкоцитов и
тромбоцитов)
Биохимический анализ крови (определение
уровня креатинина в сыворотке и скорости
клубочковой фильтрации, мочевины,
холестерина, ЛПВП, ЛПНП, триглицеридов,
уровня электролитов)
Инструментальные методы
Средний возраст 60,7+14,7 лет
Мужчин 31 человек (68,8%)
женщин 14 человек (31,1%)
Средняя длительность заболевания
9,1+5,5 лет
51,1%
60
44,1%
50
40%
40
31,1%
24,4%
30
20
8,8%
10
0
I стадия
II стадия III стадия 1 степень 2 степень 3 степень
АГ без ХСН (48,9%)
АГ и ХСН (51,1%)
Средний возраст 48,2+9 лет
Средний возраст 72,9+6,8 лет
Мужчин 20 (90,9%)
Женщин 2 (9,1%)
Мужчин 11 (47,8%)
женщин 12 (52,1%)
Длительность заболевания 5,9+3,3
лет
Длительность заболевания 10,9+5,7
лет
Сопутствующая патология:
АКС и сопутствующая патология:
Нарушение ритма (экстрасистолия) –
6 чел (27,3%)
Нарушение проводимости (АВблокада 1,2 степени) – 3 чел (13,6%)
ХВН – 1 чел (4,5%)
Язвенная болезнь - 1 чел (4,5%)
ЖКБ - 1 чел (4,5%)
ХОБЛ – 2 чел (9,1%)
ИБС: ХИБС – 16 чел (69,6%) и ПИКС – 4
чел (17,4%)
ФП – 14 чел (60,9%)
ХСН 2А – 9 чел (39,1%), ХСН 2Б – 14 чел
(60,7%)
Митральная недостаточность – 4 чел
(17,4%)
Аортальная недостаточность – 5 чел
(21,7%)
Аортальный стеноз – 3 чел (13%)
Сахарный диабет – 6 чел (26%)
ОНМК – 1 чел (4,3%) (в анамнезе на
фоне СР)
ХВН – 3 чел (13%)
Систолическая дисфункция
33.3
NOS3: 894
21.4
88.8
NOS3: -786
GNB3: 825
Диастолическая дисфункция
92.8
22.2
57.1
CYP11B2: -344
66.6
92.8
AGTR2: 1675
55.5
78.6
AGTR1: 1166
AGT: 521
AGT: 704
ADD1: 1378
55.5
28.6
33.3
21.4
88.8
71.4
22.2
35,5%
24,4%
73,3%
ADD1: 1378 (11 чел)
AGT: 704 (33 чел)
AGT: 521 (14 чел)
93,3%
31,1%
33,3%
48,8%
AGTR1: 1166 (15 чел)
AGTR2: 1675 (28 чел)
CYP11B2: -344 (37 чел)
GNB3: 825 (22 чел)
NOS3: -786 (42 чел)
62,2%
82,2%
NOS3: 894 (16 чел)
АГ без ХСН
72.7
АГ и ХСН
86.4
82.6
78.3
69.6
50
31.8
13.04
95.4 91.3
39.1
36.4
26.127.3
54.5
43.5
45.4
26
129 пациентов с АГ II стадии
АГ 1 степени у 26%
АГ 2 степени у 56%
АГ 3 степени у 16%
Мужчин 15 (12%), женщин 114 (88%)
Средний возраст 52,67 + 3,6 года
Средняя длительность АГ 8,22 + 2,4 года
Варианты генов
ACE:
I/I
I/D
D/D
Интерпретация результатов
У гомозиготных носителей I/I генотипа активность АПФ понижена, у
носителей генотипа D/D активность АПФ повышена. Гетерозиготы (I/D
генотип) имеют промежуточную активность фермента. Обнаружение
полиморфизма гена ACE в виде генотипа D/D случаев указывает на то,
что риск развития в этой группе ИБС, инфаркта миокарда и
инсульта выше в 1,5-2 раза, чем в группе с I/I генотипом. Частота
встречаемости D-полиморфизма в популяции населения РФ – 45-55%.
NOS3:
E298E
E298D
D298D
Эндотелиальная NO-синтетаза (тип NOS3) является ключевым ферментом в
регуляции тонуса сосудов и тромбообразования. Обнаружение полиморфизма
гена NOS3 по генотипу 298D повышает риск развития ИБС и
атеросклероза в 4,5 раза, ОИМ – в 2,5 раза. Частота встречаемости Dполиморфизма в популяции населения РФ – 35-45%.
CYP2D6:
NON CYP2D6*4/NON
CYP2D6*4
NON
CYP2D6*4/CYP2D6*4
CYP2D6*4/ CYP2D6*4
Скорость трансформации многих ЛС (блокаторы кальциевых каналов,
антидепрессанты, бета-адреноблокаторы, НПВС, непрямые антикоагулянты,
статины) генетически детерминирована, что связано с полиморфизмом гена
CYP2D6. Обнаружение полиморфизма гена CYP2D6*4 по гомозиготному
и гетерозиготному генотипу указывает, что режим титрования и
дозы этих ЛС должны быть меньше у «медленных
метаболизаторов», несущих функционально дефектные
аллельные варианты в связи с большим числом НЛР. Частота
встречаемости CYP2D6*4-полиморфизма по гомозиготному генотипу в
популяции населения РФ – 0,8-6%.
Варианты генов
Количество пациентов
n=129 (%)
ACE:
I/I
I/D
D/D
25 (20,5%)
66 (50,5%)
38 (29%)
NOS3:
E298E
E298D
D298D
70(53,5%)
48 (37,5%)
11 (9%)
CYP2D6
NON CYP2D6*4/NON
CYP2D6*4
NON CYP2D6*4/CYP2D6*4
CYP2D6*4/ CYP2D6*4
94 (72%)
27 (22%)
8 (6%)
Варианты генов
n=129
АГ 1 степени
АГ 2 степени
АГ 3 степени
7 (5%)
13 (10%)
7 (5%)
12 (9%)
32 (25%)*
12 (9%)
6 (4%)
21 (16%)
19 (15%)*
29 (22%)
12 (9%)
3 (2%)
34 (26%)
23 (18%)
3 (2%)
7 (5%)
13 (10%)
5 (4%)
41 (32%)
5 (4%)
2 (1.5%)
39 (30%)
12 (9%)
4 (3%)
14 (11%)
10 (8%)
2 (1.5%)
ACE:
I/I
I/D
D/D
NOS3:
E298E
E298D
D298D
CYP2D6:
NON CYP2D6*4/NON
CYP2D6*4
NON
CYP2D6*4/CYP2D6*4
CYP2D6*4/ CYP2D6*4
Примечание: *- р < 0,05 при сравнение групп
Препарат
Абсолютное кол-во
больных
Ингибиторы АПФ:
Эналаприл доза 10/20 мг
Периндоприл доза 4/8 мг
65%
55%
10%
Диуретики:
Индапамид/индапамид ретард доза 2,5/1,5 мг
Гидрохлортиазид доза 12,5/25 мг
40%
25%
15%
Бета-блокаторы:
Метопролол тартрат/ретард доза 50/100 мг
Метопролол сукцинат доза 50/100 мг
Бисопролол доза 2,5/5 мг
40%
15%
10%
15%
Антагонисты кальция:
Амлодипин доза 5/10 мг
10%
Другие
10%
Ничего не получали
15%
Монотерапия
20%
Комбинированная терапия
80%
Факторы риска АГ
Процент
Возраст:
м>55 лет
ж>60 лет
15%
Наследственность
90%
Ожирение
60%
Сахарный диабет
5%
Дислипидемия
40%
Курение
5%
Малоподвижный образ
жизни
35%
Повышенное употребление
соли в пищу
20%
Стрессы
70%
Терапия
ACE: I/I
ACE: I/D
ACE: D/D
Валсартан 80 мг
14%
7%
2%
Валсартан 160 мг
11%
18%
13%
Валсартан 160 мг
+ индапамид в
дозе 1,5 мг
5%
11%
19%
У пациентов 2 группы обнаружение полиморфизма
гена ACE в виде генотипа D/D в 29% случаев
указывает на то, что риск развития в этой группе ИБС,
инфаркта миокарда и инсульта выше в 1,5-2 раза, чем
в группе с I/I генотипом.
В группе с полиморфизмом гена ACE в виде генотипа
D/D достоверно чаще встречалась АГ 3 степени, а в
группе с генотипом I/D АГ 2 степени.
85% больных достигли целевых цифр: в группе с I/I
генотипом достоверно чаще на монотерапии
валсартаном 80 мг; в группе с D/D генотипом на
терапии валсартаном 160 мг + индапамид 1,5 мг.
Заключение:
Гены, ответственные за активность АПФ, могут иметь
значение не только в прогрессировании АГ, но и в
развитии ХСН.
Необходимо применение различных доз валсартана для
достижения целевого АД у пациентов с генетически
детерминированным повышением активности
ангиотензинпревращающей системы.
На основании результатов генетического тестирования
можно не только оценить прогноз заболевания, но и
рационально подобрать лекарственную терапию, что
способствует предупреждению развития тяжелых
осложнений, осуществлению контроля над
заболеванием.