Transcript Skin eruptions as an adverse reaction to epidermal growth

klinische lessen
Huidafwijkingen als bijwerking van remmers van
epidermale-groeifactorreceptor
M.L.R.Tjin-A-Ton, C.van Montfrans, J.J.Koldenhof, V.Sigurdsson, E.E.Voest en P.O.Witteveen
Dames en Heren,
Een nieuwe ontwikkeling in de behandeling van solide tumoren is het gebruik van middelen die de epidermale-groeifactorreceptor (EGFR) blokkeren. EGFR-activatie leidt tot
remming van apoptose en tevens tot proliferatie, invasie en
metastasering van tumorcellen; het blokkeren van de EGFR
leidt tot apoptose, verminderde tumorgroei en afname van
de angiogenese.1 2 Bij diverse solide tumoren komt EGFR
verhoogd tot expressie.3 Mogelijk is een hogere EGFR-expressie gerelateerd aan een slechtere prognose.4 5 Inmiddels
zijn er diverse EGFR-remmers beschikbaar. Cetuximab, een
antilichaam tegen EGFR, en erlotinib, een EGFR-tyrosinekinaseremmer, zijn in Nederland geregistreerd en een aantal andere EGFR-remmers wordt in studieverband getest
voor verschillende maligniteiten. Omdat deze middelen
naar verwachting in de komende jaren een vaste plaats krijgen in de behandeling van kanker is het belangrijk zicht
te hebben op de bijwerkingen ervan om patiënten optimaal
te kunnen begeleiden.
Bijwerkingen van EGFR-blokkade zijn vooral huid- en
nagelafwijkingen, diarree, heesheid en algemene malaise.6-9
Ook veranderde haargroei, oogafwijkingen, renaal magnesiumverlies, hepatotoxiciteit en interstitiële longafwijkingen zijn beschreven.6 10-14
In deze les presenteren wij 3 patiënten met toxische verschijnselen aan de huid door EGFR-blokkade, geven wij een
praktische richtlijn voor de behandeling met EFGR-remmers en gaan wij kort in op de ontstaanswijze van de genoemde bijwerkingen.
Patiënt A, een 65-jarige man, werd behandeld voor leveren longmetastasen van een heldercellig niercelcarcinoom.
Vanwege progressie van de tumor na immunotherapie met
interferon werd gestart met een experimentele behandeling
met AZD2171, een orale vasculair-endotheliale groeifactor(VEGF)-remmer, en gefitinib, een orale EGFR-tyrosinekinaseremmer. In de loop van 4 weken na de start van deze
Universitair Medisch Centrum Utrecht, divisie Interne Geneeskunde en
Dermatologie, Heidelberglaan 100, 3584 CX Utrecht.
Afd. Medische Oncologie: hr.M.L.R.Tjin-A-Ton, hr.prof.dr.E.E.Voest,
mw.dr.P.O.Witteveen, internisten-oncologen; mw.J.J.Koldenhof, researchverpleegkundige.
Afd. Dermatologie: mw.dr.C.van Montfrans, assistent-geneeskundige;
hr.dr.V.Sigurdsson, dermatoloog.
Correspondentieadres: mw.dr.P.O.Witteveen
([email protected]).
medicatie kreeg patiënt een droge huid, met acneïforme
eruptie in het gelaat die zich uitbreidde naar de rug, de borst
en de hoofdhuid (figuur 1), waarschijnlijk door de EGFRremmer veroorzaakt (huidafwijkingen door VEGF-remming
hebben namelijk een ander karakter). De droge huid werd
behandeld met lanettecrème en de acneïforme eruptie met
achtereenvolgens erytromycinegel en hydrocortisoncrème,
hetgeen resulteerde in een afname van de afwijkingen. In
verband met diarree werd het gebruik van de studiemedicatie tijdelijk gestopt. Twee dagen na het stoppen met deze
medicatie namen de huidafwijkingen verder af, en na 10
dagen waren zij volledig verdwenen.
Na herstart van de studiemedicatie ontwikkelden zich
opnieuw dezelfde huidafwijkingen en werd de hoofdhuid
jeukend en droog met lokale schilfering, erytheem en secundair verminderde haargroei (figuur 2). De hoofdhuid
werd behandeld met povidonjodiumshampoo en teershampoo. Vanwege een toename van de acneïforme eruptie werd
een systemisch antibioticum, minocycline, voorgeschreven.
In verband met ernstige diarree werd de dosering EGFRremmer verlaagd, met als gevolg een afname van de acneïforme eruptie.
Uiteindelijk werd na één jaar, waarin de ziekte stabiel
bleef, de studiemedicatie gestaakt in verband met progressie van het niercelcarcinoom. Eén maand na het stoppen
met het gebruik van de EGFR-remmer waren alle toxische
bijwerkingen op de huid verdwenen en was de haargroei
volledig hersteld. Patiënt is voor terminale zorg naar het
verwijzend ziekenhuis teruggegaan en na een aantal maanden aan progressie van de ziekte overleden.
Patiënt B, een 51-jarige man met long-, lever- en huidmetastasen van een melanoom, werd in de eerste lijn palliatief
behandeld met het chemotherapeuticum dacarbazine. Aangezien de tumor progressief was onder deze behandeling
werd in het kader van een fase 1-trial gestart met intraveneuze toediening van IMC-11F8, een volledig humaan monoklonaal antilichaam tegen EGFR. Na 1 week kreeg patiënt
een droge huid en progressieve acneïforme eruptie op het
gelaat, de romp, de hoofdhuid en de bovenbenen, met uiteindelijk secundaire impetiginisatie in het gelaat (figuur
3a). Hij werd hiervoor achtereenvolgens en afwisselend
behandeld met povidonjodiumzeep, lokale en systemische
antibiotica (erytromycinegel, fusidinezuurcrème en minocycline per os), waarna herstel optrad (figuur 3b).
Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 28 april;151(17)
945
b
a
figuur 1. Acneïforme eruptie bij patiënt A, (a) in het gelaat met erythemateuze papels en pustels; (b) op de romp.
Zes weken na start van de behandeling kreeg patiënt
pijnlijke paronychia aan de tenen die niet door behandeling
met fusidinezuur en povidonjodium verdween (figuur 4).
Vanwege een toename van pijn en opstijgend erytheem, mogelijk passend bij beginnende erysipelas, werd gestart met
clindamycine per os. Het erytheem en de pijn namen iets af,
maar de antibioticumkuur werd niet afgemaakt vanwege
gastro-intestinale bijwerkingen. Het granuloma pyogenicum dat zich aan de nagelranden ontwikkelde, werd aangestipt met zilvernitraat.
Acht weken na start van de behandeling met IMC-11F8
kreeg patiënt pijnlijke fissuren aan de handpalmen en de
voetzolen en otitis externa, die succesvol behandeld werden
met respectievelijk vette zalven en zure oordruppels. Na 8
maanden werd het melanoom opnieuw progressief en werd
de behandeling met het EGFR-antilichaam gestaakt. Hierna
verdwenen de huidafwijkingen volledig. Patiënt is na enkele
maanden aan een progressieve ziekte overleden.
Patiënt C, een 59-jarige man, had een heldercellig niercelcarcinoom met bot-, lymfeklier- en longmetastasen. Na
progressie van de ziekte tijdens immunotherapie koos ook
deze patiënt voor een studiebehandeling met IMC-11F8. Na
4 dagen kreeg hij een droge huid en een acneïforme eruptie
in het gelaat die zich later uitbreidde naar de rug en de borst.
Behandeling met emollientia en topicaal aangebrachte ery-
946
a
b
figuur 2. (a) Hoofdhuid met lokale schilfering, erytheem en
secundair verminderde haargroei bij patiënt A; (b) uitvergroting.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 28 april;151(17)
b
a
figuur 3. (a) Acneïforme eruptie in het gelaat bij patiënt B met korstvorming en secundaire impetiginisatie na start van het gebruik
van een epidermale-groeifactorreceptorremmer; (b) herstel na behandeling met onder andere fusidinezuurcrème.
b
a
figuur 4. (a) Paronychia aan digitum I-IV van de linker voet bij patiënt B; (b) uitvergroting van de afwijking aan digitum I.
tromycine gaf een duidelijke verbetering. Vanwege een brandend gevoel bij het aanbrengen van erytromycine werd dit
middel vervangen door metronidazolcrème. De acneïforme
eruptie op de hoofdhuid werd behandeld met povidonjodiumshampoo.
Na 3 maanden kreeg patiënt paronychia aan de linker
grote teen, waarvoor hij behandeld werd met fusidinezuurcrème en povidonjodiumscrub, met redelijk resultaat. Na 6
maanden kreeg hij last van droge ogen; ook vielen een toename van het aantal wimpers (hypertrichose) en de lengte
daarvan (trichomegalie) op (figuur 5). Negen maanden na
het starten met de EGFR-remmer was de ziekte in een
stabiele fase en werd de behandeling met het EGFR-antilichaam nog steeds voortgezet, met acceptabele bijwerkingen.
EGFR komt in de huid en de slijmvliezen vooral tot expressie in keratinocyten, zweetklieren, talgklieren en het
epitheel van de haarfollikels.15-17 EGFR-signaaltransductie
speelt een rol bij de normale differentiatie van de huid en de
adnexen, zoals de talg- en zweetklieren.18 19 EGFR-remming
verstoort het evenwicht tussen de proliferatie en differentiatie van keratinocyten, maar het precieze mechanisme dat
leidt tot de toxische effecten op de huid is niet volledig duidelijk.20-22 Later in deze les gaan wij wat nader in op de
mogelijke mechanismen achter de verschillende huidafwijkingen.
De toxiciteit voor de huid is dosisafhankelijk en komt
voor bij alle EGFR-remmers, zij het in wisselende frequentie
en ernst (tabel 1).5 6 14 23-32 Of er qua bijwerkingen daadwerkelijk een klassenverschil bestaat tussen tyrosinekinaseremmers en antilichamen valt te betwisten. Naar ons idee
zijn eventuele verschillen voornamelijk gerelateerd aan dosis, biologische beschikbaarheid, duur van de behandeling
en individuele patiëntfactoren. In sommige studies wordt
een relatie gerapporteerd tussen het optreden en de ernst
Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 28 april;151(17)
947
figuur 5. Toename in aantal en lengte (hypertrichose en trichomegalie) van de wimpers bij patiënt C, volgend op het gebruik van
een epidermale-groeifactorreceptorremmer.
van een acneïforme eruptie en de tumorrespons op het
middel, maar deze is niet altijd consistent en lijkt niet bij
alle EGFR-remmers te bestaan.5 33-38
Hoewel bijwerkingen op de huid voor de patiënt een aanzienlijke belasting vormen, is er weinig vergelijkend onderzoek gedaan naar de beste vorm van ondersteunende behandeling. Op basis van onze eigen klinische ervaringen,
mondelinge informatieoverdracht en beschikbare kennis
uit de literatuur hebben wij een stappenplan ontwikkeld
voor het omgaan met de bijwerkingen (‘evidence-based’
volgens niveau 4;39 tabel 2 en 3).7-9 36 40-43
tabel 1. Vóórkomen van huidafwijkingen (in %) bij gebruik van epidermale-groeifactorreceptor(EGFR)-remmers5 6 14 23-32
middel
cetuximab†
erlotinib‡
gefitinib‡
matuzumab†
lapatinib§
ZD 4674||
*Gradering
type huidafwijking
acneïforme eruptie*
paronychia
xerosis cutis
75-90
(CTC-graad 3: 5-18)
65-80
(CTC-graad 3: 2,5-10)
25-65
(CTC-graad 3: 1,5-2)
78
31
18-29
(CTC-graad 3: 3)
6- 50
60
23-30
12-70
6
30
geen data
geen data
geen data
geen data
geen data
geen data
volgens de National Cancer Institute-Common Toxicity
Criteria (NCI-CTC; http://ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf ).
†EGFR-antilichaam.
‡EGFR-tyrosinekinaseremmer.
§Tyrosinekinaseremmer voor zowel EGFR als Her-2/neu-receptor.
||Tyrosinekinaseremmer voor zowel EGFR als vasculair-endotheliale
groeifactorreceptor.
948
Acneïforme eruptie. Een acneïforme eruptie is de frequentste bijwerking van EGFR-remmers (zie tabel 1).5 35 44 45 Binnen 1-3 weken na de start van de behandeling ontstaan folliculair gebonden erythemateuze papels en pustels op voornamelijk het gelaat, het hoofd en de romp. Dit is cosmetisch
bezwaarlijk en kan gepaard gaan met jeuk en een branderig gevoel. Het beeld kan lijken op rosacea of seborroïsch
eczeem en onderscheidt zich van acne vulgaris door het ontbreken van comedonen. De pustels zijn in principe steriel,
maar secundaire impetiginisatie kan optreden. Histologisch onderzoek toont oppervlakkige neutrofiele folliculitis
en perifolliculitis met hyperkeratotische en uitstulpende,
verwijde folliculaire infundibula (dat zijn de verbindingen
tussen de haar- en talgklierfollikels en de huid).21 40 45
De aandoening kan in de praktijk vastgesteld worden op
grond van het typische beeld in relatie tot het tijdstip waarop men met het gebruik van een EGFR-remmer is gestart.
Bij twijfel zijn een dermatologisch consult en eventueel het
nemen van huidbiopten zinvol.
Er zijn 2 mogelijke pathofysiologische verklaringen.
Ten eerste leidt de veranderde proliferatie en differentiatie
van keratinocyten tot folliculaire hyperkeratose met vorming van keratineproppen en secundaire ontsteking, mogelijk als gevolg van een follikelruptuur.20-22 Daarnaast gaat
EGFR-remming gepaard met directe inflammatie als gevolg van een verhoogde cutane chemokineproductie door
cytotoxische T-cellen.46 Er is geen relatie tussen het optreden en de ernst van een acneïforme eruptie enerzijds en het
huidtype of acne vulgaris in de voorgeschiedenis anderzijds.21
De behandeling bestaat uit antiseptica en lokale of systemische antibiotica met anti-inflammatoire eigenschappen
(zie tabel 2). Spontane verbetering bij langdurige EGFRremming is ook beschreven.9 Steroïden zijn effectief, maar
dienen slechts kortdurend te worden toegepast, omdat zij
bij langdurig gebruik juist pustelvorming en secundaire
impetiginisatie induceren. Bij een klein aantal patiënten is
de acneïforme eruptie zo ernstig dat het al dan niet tijdelijk
stoppen met het gebruik van de EGFR-remmer overwogen
dient te worden. Hierna geneest de huid binnen enkele weken met hyperpigmentatie als restafwijking. Bij herstart van
het gebruik van de EGFR-remmer zullen de bijwerkingen
van de huid opnieuw optreden. Een dosisreductie biedt
soms uitkomst, maar heeft mogelijk een nadelige invloed
op het antitumoreffect.
Salicylzuur en topicale of systemische retinoïden hebben
geen plaats in de behandeling.41 45 Deze middelen verergeren de droogheid van de huid, en retinoïden hebben tevens
paronychia als potentiële bijwerking. Pimecrolimuszalf,
een anti-inflammatoir macrolactampreparaat dat de cytokineproductie door T-cellen afremt, is potentieel effectief,
maar dient verder onderzocht te worden alvorens deze in
een behandelalgoritme wordt opgenomen.43
Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 28 april;151(17)
tabel 2. Stappenplan voor de behandeling van acneïforme eruptie bij patiënten die worden behandeld met een EGFR-remmer
afwijking/advies
acneïforme eruptie
algemeen advies
stap 1
stap 2
medicatie en maatregelen
stap 3
stap 4
gebruik van camouflerende crème indien gewenst; gebruik van povidonjodiumzeep 3 maal per week
applicatie van metronidazolcrème of erytromycinegel 2 dd
consult dermatoloog; gebruik van systemisch antibioticum: minocycline of doxycycline 100 mg 1 dd gedurende
meerdere weken*
kortdurend gebruik van lokale† of systemische steroïden
(tijdelijk) stoppen met gebruik of dosisreductie van EGFR-remmer
acneïforme eruptie
van de hoofdhuid
algemeen advies
stap 1
stap 2
stap 3
stap 4
povidonjodiumshampoo circa 3 maal per week
clindamycinelotion; bij jeuk: koolteer-levomentholshampoo
consult dermatoloog: systemisch antibioticum (zie boven)
topicale applicatie van steroïden†
(tijdelijk) stoppen met gebruik of dosisreductie van een EGFR-remmer
tekenen van secundaire
impetiginisatie‡
stap 1
stap 2
applicatie van fusidinezuurcrème 2 dd gedurende 2 weken
consult dermatoloog; gebruik van systemisch antibioticum zoals flucloxacilline 500 mg 3 dd gedurende 7 dagen of
erytromycine 500 mg 2 dd gedurende 7 dagen
EGFR: epidermale-groeifactorreceptor.
*Bij oraal gebruik van een EGFR-remmer dient het interval tussen de tijd van inname van de EGFR-remmer en van het antibioticum tenminste
2 h te bedragen.
†Bijvoorbeeld hydrocortison(butyraat)lotion of desoximetason-emulsie.
‡Tekenen van secundaire impetiginisatie zijn onder andere (honing)gele korstvorming, aanzienlijke vochtlekkage en plotse verandering in aspect
van het exantheem.
tabel 3. Stappenplan voor de behandeling van paronychia bij patiënten die worden behandeld met een EGFR-remmer
medicatie en maatregelen
algemene adviezen
stap 1
stap 2
stap 3
stap 4
stap 5
wijd schoeisel dragen; nagels recht afknippen; natte werkzaamheden voorkomen of daarbij huishoudhandschoenen
met katoenen binnenzijde dragen; vingers en tenen eventueel droogföhnen
gebruik van povidonjodiumzeep 3 maal per week
consult dermatoloog; applicatie van klasse II-corticosteroïd 2 dd*
bij pijn en uitgebreid erytheem: applicatie van klasse III/IV-corticosteroïd en hypergranulatieweefsel eventueel met
zilvernitraat aanstippen
bij aanwijzingen voor een secundaire infectie: systemisch antibioticum, bijvoorbeeld flucloxacilline of erytromycine,
eventueel op geleide van kweekuitslag
(tijdelijk) stoppen met gebruik of dosisreductie van een EGFR-remmer
EGFR: epidermale-groeifactorreceptor.
*Bijvoorbeeld triamcinolonacetonidecrème 1mg/g; bij geel beslag triamcinolonacetonide in fusidinezuurcrème.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 28 april;151(17)
949
Paronychia. Bij 10-50% van de patiënten ontstaat paronychia, een oppervlakkige ontsteking van de nagelranden.8 23 26 Paronychia ontstaat meestal pas 4-8 weken na
start van de behandeling en kan pijnlijk zijn. Ook hier betreft het een steriele ontsteking, met mogelijke superinfectie met huidbacteriën.
De pathogenese is onduidelijk, maar er lijkt hypergranulatie van de nagelriemen over de nagel heen te zijn, waardoor de nagel relatief te groot wordt voor het nagelbed.
Gezien de gelijkenis met de paronychia die optreedt als bijwerking bij het gebruik van systemische retinoïden, is het
mogelijk dat veranderingen in het retinoïnezuurmetabolisme een rol spelen.21 26 40 47
Paronychia is uitermate therapieresistent, maar spontane verbetering is ook beschreven.9 In tabel 3 geven wij
behandeladviezen. Totale nagelextractie met destructie van
de matrix, waardoor de nagel niet meer aangroeit, kan in
extreme gevallen worden overwogen.41 42 Een andere nagelverandering bij EGFR-remming is een tragere groei met toegenomen breekbaarheid en scheurtjes.8
Xerosis cutis. In de loop van enige weken ontstaat bij
30-60% van de patiënten een droge huid als uiting van veranderde differentiatie van keratinocyten. Dit kan uiteindelijk leiden tot fissuren aan handen en voeten, pulpitis sicca,
of asteatotisch eczeem.20 21 26 Gebruik van emollientia, bijvoorbeeld unguentum leniens of cetomacrogolzalf, en het
opvolgen van algemene huidverzorgingsadviezen, zoals het
vermijden van veelvuldig contact met water en zeep, kunnen
volstaan als behandeling. Fissuren kunnen ook behandeld
worden met hydrocolloïde verbandmiddelen. Dit geeft verlichting en leidt na 2 tot 3 dagen tot genezing. Eventuele
jeuk kan symptomatisch behandeld worden met mentholcrème of antihistaminica.
Overige huid- en slijmvliesbijwerkingen. Haarveranderingen treden meestal pas op nadat er 2-3 maanden met een
EGFR-remmer is behandeld.9 Toegenomen groei (trichomegalie en hypertrichose) van wimpers, wenkbrauwen en
donshaar in het gelaat, en tragere groei van hoofdhaar met
broosheid zijn bij langer gebruik van EGFR-remmers beschreven.9 45 48-50 Lokaal haarverlies kan ontstaan ten gevolge van destructie van haarfollikels, die secundair is aan
ontsteking bij een acneïforme eruptie van de hoofdhuid.
Daarnaast komt ook meer diffuus haarverlies voor.51 Deze
afwijkingen lijken op het fenotype van EGFR-‘knock-out’muizen.19 52 Het epileren of harsen van overtollige gezichtsbeharing en het knippen van wimpers zijn de enige behandelopties.
Teleangiëctasieën gaan meestal vooraf aan een acneïforme eruptie en verdwijnen vaak spontaan. Bij cosmetisch
hinderlijke afwijkingen kan men lasertherapie overwegen.41 42 Hyperpigmentatie van de huid volgend op een
acneïforme eruptie wordt gezien; deze wordt verergerd
door zonlicht.41 47 Het gebruik van zonnebrandcrème en het
950
opvolgen van cosmetische adviezen van een huidtherapeute
of schoonheidsspecialiste kunnen uitkomst bieden. Droogheid van slijmvliezen geeft aanleiding tot onder andere
oogklachten, heesheid en dyspareunie. Wij adviseren het
gebruik van kunsttranen, vaginale crème en glijmiddel op
waterbasis.
Dames en Heren, in de nabije toekomst zullen wij steeds
vaker worden geconfronteerd met toxische huidverschijnselen die het gevolg zijn van nieuwe oncologische behandelingen. De impact van deze bijwerkingen op de kwaliteit van
leven dient men niet te onderschatten.44 Patiënt A, B en C
meldden dat zij door een adequate behandeling van de acneïforme eruptie de behandeling met EGFR-remmers beter
konden doorstaan. Patiënt A en B hadden hiertoe continue
lokale behandeling nodig. Paronychia, die niet verminderde
met medicatie, leidde bij patiënt B wel tot enige beperking
in diens dagelijks functioneren. Bij patiënt C leken toxische
huidverschijnselen uit te doven, zoals vaker is beschreven
bij langdurig gebruik van EGFR-remmers.
Het individualiseren van de behandeling op basis van het
door ons ontwikkelde stappenplan lijkt in de praktijk goed
te werken en kan het onnodig staken van het gebruik van
EGFR-remmers voorkomen. Een nauwe samenwerking tussen medisch oncologen, oncologieverpleegkundigen en
dermatologen is noodzakelijk voor het ontwikkelen van een
adequate behandeling en verder onderzoek hiernaar.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 20 februari 2007
Literatuur
1
2
3
4
5
6
Shibata T, Kawano T, Nagayasu H, Okumura K, Arisue M, Hamada J,
et al. Enhancing effects of epidermal growth factor on human squamous cell carcinoma motility and matrix degradation but not growth.
Tumour Biol. 1996;17:168-75.
Harari PM. Epidermal growth factor receptor inhibition strategies in
oncology. Endocr Relat Cancer. 2004;11:689-708.
Ciardiello F, Tortora G. Anti-epidermal growth factor receptor drugs
in cancer therapy. Expert Opin Investig Drugs. 2002;11:755-68.
Nicholson RI, Gee JM, Harper ME. EGFR and cancer prognosis. Eur
J Cancer. 2001;37(Suppl 4):S9-15.
Clark GM, Perez-Soler R, Siu L, Gordon A, Santabarbara P. Rash
severity is predictive of increased survival with erlotinib HCl. Proc
Am Soc Clin Oncol. 2003;22:abstract 786.
Cohen MH, Williams GA, Sridhara R, Chen G, McGuinn jr WD,
Morse D, et al. United States Food and Drug Administration drug
approval summary: gefitinib (ZD1839; Iressa) tablets. Clin Cancer
Res. 2004;10:1212-8.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 28 april;151(17)
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
Perez-Soler R, Delord JP, Halpern A, Kelly K, Krueger J, Sureda BM,
et al. HER1/EGFR inhibitor-associated rash: future directions for
management and investigation outcomes from the HER1/EGFR
inhibitor rash management forum. Oncologist. 2005;10:345-56.
Shah NT, Kris MG, Pao W, Tyson LB, Pizzo BM, Heinemann MH, et al.
Practical management of patients with non-small-cell lung cancer
treated with gefitinib. J Clin Oncol. 2005;23:165-74.
Robert C, Soria JC, Spatz A, le Cesne A, Malka D, Pautier P, et al.
Cutaneous side-effects of kinase inhibitors and blocking antibodies.
Lancet Oncol. 2005;6:491-500.
Tullo AB, Esmaeli B, Murray PI, Bristow E, Forsythe BJ, Faulkner K.
Ocular findings in patients with solid tumours treated with the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor gefitinib
(‘Iressa’, ZD1839) in phase I and II clinical trials. Eye. 2005;19:
729-38.
Tonini G, Vincenzi B, Santini D, Olzi D, Lambiase A, Bonini S. Ocular
toxicity related to cetuximab monotherapy in an advanced colorectal
cancer patient. J Natl Cancer Inst. 2005;97:606-7.
Schrag D, Chung KY, Flombaum C, Saltz L. Cetuximab therapy and
symptomatic hypomagnesemia. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1221-4.
Ho C, Davis J, Anderson F, Bebb G, Murray N. Side effects related to
cancer treatment: CASE 1. Hepatitis following treatment with gefitinib. J Clin Oncol. 2005;23:8531-3.
Ranson M, Hammond LA, Ferry D, Kris M, Tullo A, Murray PI, et al.
ZD1839, a selective oral epidermal growth factor receptor-tyrosine
kinase inhibitor, is well tolerated and active in patients with solid,
malignant tumors: results of a phase I trial. J Clin Oncol. 2002;20:
2240-50.
Green MR, Couchman JR. Distribution of epidermal growth factor
receptors in rat tissues during embryonic skin development, hair
formation, and the adult hair growth cycle. J Invest Dermatol. 1984;
83:118-23.
Nanney LB, Magid M, Stoscheck CM, King jr LE. Comparison of
epidermal growth factor binding and receptor distribution in normal
human epidermis and epidermal appendages. J Invest Dermatol.
1984;83:385-93.
Nanney LB, Stoscheck CM, King jr LE, Underwood RA, Holbrook KA.
Immunolocalization of epidermal growth factor receptors in normal
developing human skin. J Invest Dermatol. 1990;94:742-8.
Jost M, Kari C, Rodeck U. The EGF receptor – an essential regulator
of multiple epidermal functions. Eur J Dermatol. 2000;10:505-10.
Mak KK, Chan SY. Epidermal growth factor as a biologic switch in
hair growth cycle. J Biol Chem. 2003;278:26120-6.
Albanell J, Rojo F, Averbuch S, Feyereislova A, Mascaro JM, Herbst R,
et al. Pharmacodynamic studies of the epidermal growth factor receptor inhibitor ZD1839 in skin from cancer patients: histopathologic
and molecular consequences of receptor inhibition. J Clin Oncol.
2002;20:110-24.
Busam KJ, Capodieci P, Motzer R, Kiehn T, Phelan D, Halpern AC.
Cutaneous side-effects in cancer patients treated with the antiepidermal growth factor receptor antibody C225. Br J Dermatol. 2001;
144:1169-76.
Peus D, Hamacher L, Pittelkow MR. EGF-receptor tyrosine kinase
inhibition induces keratinocyte growth arrest and terminal differentiation. J Invest Dermatol. 1997;109:751-6.
Roe E, Garcia Muret MP, Marcuello E, Capdevila J, Pallares C, Alomar
A. Description and management of cutaneous side effects during
cetuximab or erlotinib treatments: a prospective study of 30 patients.
J Am Acad Dermatol. 2006;55:429-37.
Cohen MH, Johnson JR, Chen YF, Sridhara R, Pazdur R. FDA drug
approval summary: erlotinib (Tarceva) tablets. Oncologist. 2005;10:
461-6.
Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, Tan EH, Hirsh V,
Thongprasert S, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell
lung cancer. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials
Group. N Engl J Med. 2005;353:123-32.
Lee MW, Seo CW, Kim SW, Yang HJ, Lee HW, Choi JH, et al. Cutaneous side effects in non-small cell lung cancer patients treated
with Iressa (ZD1839), an inhibitor of epidermal growth factor. Acta
Derm Venereol. 2004;84:23-6.
27 Baselga J, Rischin D, Ranson M, Calvert H, Raymond E, Kieback DG,
et al. Phase I safety, pharmacokinetic, and pharmacodynamic trial of
ZD1839, a selective oral epidermal growth factor receptor tyrosine
kinase inhibitor, in patients with five selected solid tumor types.
J Clin Oncol. 2002;20:4292-302.
28 Kollmannsberger C, Schittenhelm M, Honecker F, Tillner J, Weber D,
Oechsle K, et al. A phase I study of the humanized monoclonal antiepidermal growth factor receptor (EGFR) antibody EMD 72000
(matuzumab) in combination with paclitaxel in patients with EGFRpositive advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC). Ann Oncol.
2006;17:1007-13.
29 Burris 3rd HA, Hurwitz HI, Dees EC, Dowlati A, Blackwell KL, O’Neil
B, et al. Phase I safety, pharmacokinetics, and clinical activity study
of lapatinib (GW572016), a reversible dual inhibitor of epidermal
growth factor receptor tyrosine kinases, in heavily pretreated patients
with metastatic carcinomas. J Clin Oncol. 2005;23:5305-13.
30 Nelson MH, Dolder CR. Lapatinib: a novel dual tyrosine kinase
inhibitor with activity in solid tumors. Ann Pharmacother. 2006;40:
261-9.
31 Miller KD, Trigo JM, Wheeler C, Barge A, Rowbottom J, Sledge G, et
al. A multicenter phase II trial of ZD6474, a vascular endothelial
growth factor receptor-2 and epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with previously treated metastatic
breast cancer. Clin Cancer Res. 2005;11:3369-76.
32 Holden SN, Eckhardt SG, Basser R, Boer R de, Rischin D, Green M,
et al. Clinical evaluation of ZD6474, an orally active inhibitor of
VEGF and EGF receptor signaling, in patients with solid, malignant
tumors. Ann Oncol. 2005;16:1391-7.
33 Amador ML, Oppenheimer D, Perea S, Maitra A, Cusati G, IacobuzioDonahue C, et al. An epidermal growth factor receptor intron 1 polymorphism mediates response to epidermal growth factor receptor
inhibitors. Cancer Res. 2004;64:9139-43.
34 Perea S, Oppenheimer D, Amador M, Cusati G, Baker S, Takimoto C,
et al. Genotypic bases of EGFR inhibitors pharmacological actions.
ASCO Annual Meeting Proceedings. J Clin Oncol. 2004;22:abstract
3005.
35 Perez-Soler R, Chachoua A, Hammond LA, Rowinsky EK, Huberman
M, Karp D, et al. Determinants of tumor response and survival with
erlotinib in patients with non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol.
2004;22:3238-47.
36 Perez-Soler R, Saltz L. Cutaneous adverse effects with HER1/EGFRtargeted agents: is there a silver lining? J Clin Oncol. 2005;23:
5235-46.
37 Kurbel S, Faj D. Association of skin rash and tumor response to HER1/
EGFR inhibition: does HER1 stimulated tumor growth depend on
circulatory instead of paracrine ligands? Med Hypotheses. 2005;64:
1244-5.
38 Allan DG. Nimotuzumab: evidence of clinical benefit without rash.
Oncologist. 2005;10:760-1.
39 Everdingen JJE van. Van consensus naar CBO-richtlijn. Ned Tijdschr
Geneeskd. 1999;143:2086-9.
40 Jacot W, Bessis D, Jorda E, Ychou M, Fabbro M, Pujol JL, et al. Acneiform eruption induced by epidermal growth factor receptor inhibitors
in patients with solid tumours. Br J Dermatol. 2004;151:238-41.
41 Segaert S, Cutsem E van. Clinical signs, pathophysiology and management of skin toxicity during therapy with epidermal growth factor
receptor inhibitors. Ann Oncol. 2005;16:1425-33.
42 Segaert S, Tabernero J, Chosidow O, Dirschka T, Elsner J, Mancini L,
et al. The management of skin reactions in cancer patients receiving
epidermal growth factor receptor targeted therapies. J Dtsch Dermatol Ges. 2005;3:599-606.
43 Lacouture ME, Basti S, Patel J, Benson 3rd A. The SERIES clinic: an
interdisciplinary approach to the management of toxicities of EGFR
inhibitors. J Support Oncol. 2006;4:236-8.
44 Molinari E, de Quatrebarbes J, Andre T, Aractingi S. Cetuximabinduced acne. Dermatology. 2005;211:330-3.
45 Doorn R van, Kirtschig G, Scheffer E, Stoof TJ, Giaccone G. Follicular and epidermal alterations in patients treated with ZD1839 (Iressa),
an inhibitor of the epidermal growth factor receptor. Br J Dermatol.
2002;147:598-601.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 28 april;151(17)
951
46 Mascia F, Mariani V, Girolomoni G, Pastore S. Blockade of the EGF
receptor induces a deranged chemokine expression in keratinocytes
leading to enhanced skin inflammation. Am J Pathol. 2003;163:
303-12.
47 Chang GC, Yang TY, Chen KC, Yin MC, Wang RC, Lin YC. Complications of therapy in cancer patients. Case 1. Paronychia and skin hyperpigmentation induced by gefitinib in advanced non-small-cell lung
cancer. J Clin Oncol. 2004;22:4646-8.
48 Kimyai-Asadi A, Jih MH. Follicular toxic effects of chimeric antiepidermal growth factor receptor antibody cetuximab used to treat
human solid tumors. Arch Dermatol. 2002;138:129-31.
49 Dueland S, Sauer T, Lund-Johansen F, Ostenstad B, Tveit KM. Epidermal growth factor receptor inhibition induces trichomegaly. Acta
Oncol. 2003;42:345-6.
50 Pascual JC, Banuls J, Belinchon I, Blanes M, Massuti B. Trichomegaly
following treatment with gefitinib (ZD1839). Br J Dermatol. 2004;151:
1111-2.
51 Graves JE, Jones BF, Lind AC, Heffernan MP. Nonscarring inflammatory alopecia associated with the epidermal growth factor receptor
inhibitor gefitinib. J Am Acad Dermatol. 2006;55:349-53.
52 Murillas R, Larcher F, Conti CJ, Santos M, Ullrich A, Jorcano JL.
Expression of a dominant negative mutant of epidermal growth
factor receptor in the epidermis of transgenic mice elicits striking
alterations in hair follicle development and skin structure. EMBO J.
1995;14:5216-23.
952
Abstract
Skin eruptions as an adverse reaction to epidermal growth-factor receptor inhibitors. – Inhibition of the epidermal growth-factor receptor
(EGFR) is a new strategy in the treatment of solid malignancies. Two
men, aged 65 and 59 years, with a metastasized renal carcinoma and a
51-year-old man with a metastasized melanoma developed an acneiform
eruption during EGFR inhibition. The second and third patient also
developed paronychia. Treatment in all patients consisted of antiseptics
and topical antibiotics; the first and third patient also received an oral
antibiotic. Withdrawal of the EGFR inhibitor because of progression of
the disease led to complete recovery of the cutaneous lesions in the first
and the third patient; both died after several months. In the second
patient, the side effects reached an acceptable level during continued
EGFR therapy. EGFR inhibition is usually accompanied by cutaneous side
effects. An acneiform eruption is seen in up to 90% of all treated patients.
Other side effects include dry skin, and nail and hair changes. The pathogenesis of these side effects is related to inhibition of EGFR signalling
pathways in the skin, but is not yet fully understood. The treatment of
EGFR inhibitor-mediated cutaneous toxicity is based mainly on clinical
experience.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:945-52
Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 28 april;151(17)