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ControlasindromediRettchifadaséfaperdue
Iltruccocontroleaploinsufficienze:farlavorareildoppioilgene“single”
20dicembre2016
Anchesenelnostrogenomaigeninormalmentesipresentanoacoppie(unosuciascun
cromosomaomologo),talvoltaunodeiduemanca,quello"superstite"nonbastaafaretuttoil
lavoro(sidicecheè"aploinsufficiente")etalesituazionepuòcausaremalattieanchemoltogravi.
Chefarepercombatteretalimalattie,fracuitanteneurologiche?Unadelleviepossibilièquella
percorsaconsuccesso,perorainvitroeneiprimistadiinvivo,daunteamdellaSISSA:stimolare
contecniched’avanguardiailgenesuperstitealavorareancheperquelloassente.Latecnicaè
stataapplicataperorasoloadunparticolaregene,lacuiaploinsufficienzaportaallasindromedi
Rett,unamalattiarara.Tuttaviaessarappresentaancheunmodellogeneraleapplicabile
potenzialmenteatutteleaploinsufficienze,chenellorocomplessocolpisconounnumero
cospicuodiindividuiintuttoilmondo,maperlequaliogginonesistonotrattamentivalidi.La
nuovaricercaèpubblicatasuScientificReports.
Immaginatecheunvostrocollegad’ufficiosisiaammalatoecheperquestomancheràperunpo’.
Chefate?Continuateasvolgereilvostrolavoroaglistessiritmi,rischiandoperòunaccumulo
mostruosodiarretrati,cheandràaincideresullaprestazionecomplessivadell’ufficio,ovi
rimboccatelemaniche(magarianchegrazieallostimolodelvostrocapochevipromettequalche
benefit)emoltiplicateglisforzicercandodifareilvostrolavoroequellochenormalmentespetta
all’impiegatoassente?Unasituazionesimilelasperimentaungenequandoilsuoomologo
manca,unacondizionedefinitadaimediciconilnomediaploinsufficienza.Quando
quest’anomaliasimanifesta,speciequandoriguardagenilacuifunzioneèimportantenelsistema
nervosocentrale,essapuòportareapatologiemoltogravi,comelasindromediRettcheprovoca
ritardomentalegraveprogressivo,legataalgeneFOXG1.UngruppodiricercatoridellaScuola
InternazionaleSuperiorediStudiAvanzati(SISSA)diTriestecoordinatadaAntonelloMallamaci,
hasceltodiadottarelastrategiadelcapoufficio“motivazionale”,stimolandoilgeneFOXG1
superstitealavoraredipiùpercompensarel’assenzadelgenemancante.
“UtilizzandodeiframmentidiRNAdirettiallesequenzeregolativedelgene,inseritiall’internodei
neuroniattraversodeivettorivirali,loabbiamostimolato‘gentilmente’alavoraredipiù,quasi
esattamenteildoppio”,spiegaMallamaci.“Danotarechenonvogliamoassolutamentecheil
genefacciapiùdiquesto.Seinfattilavorasseiltriploperesempio,sipotrebberocausaredanni
ancorpiùgravi”.Sisainfattiche,quandosonopresentitrecopiedelgeneFOXG1(unainpiùdel
normale),simanifestalasindromediWest,forseancorpeggioreperchéprovocaunagraveforma
diepilessia.“Èdunquefondamentalecheilgenechestimoliamosilimitialavorarecircaildoppio,
maneancheunbricioloinpiù”.
Lametodologiaadottatadalgruppotriestinoèunasoluzione“furba”aiproblemicheleterapie
controquestemalattiepongono.“Stimolareilgenenormalecipremetteperesempiodi
mantenereintattalasuaregolazionenaturaleendogena”,spiegaMallamaci.Igeniinfattinonsi
esprimonoovunqueesempreapienoregime,anzi:inmoltitessutidelcorposonosilenziati,in
altrilaloroattivitàèmodulatacongrandeprecisionetemporale.Selaregolazionesaltasseè
facileintuireilcaoschesipuògenerare.“Riprendendolametaforadell’impiegato,ècome
mettereunostagistainespertoasostituirel’ammalato:almegliononfarànulla,alpeggio
combineràparecchiguai.Chiedereinvecemaggiorimpegnoall’impiegatoesperto,quelloche
conosceiprocessieiritmidell’ufficio,dàmaggiorigaranzie”.
TestMultipli
Ilteamhaeseguitodiversitest.Inprimoluogo,invitro,gliscienziatihannocontrollatosela
stimolazioneattraversol’RNApromotoreandasseadamplificarel’attivitàdelgenesolodove
serviva.“FOXG1èattivosolonelcervelloanterioreenonvogliamoassolutamentecheagiscain
altrepartidelsistemanervosoedell'organismo”,spiegaMallamaci.Itesthannodatorisultato
positivo:dopolastimolazione,ilgenecontinuavaadesprimersisolonellecelluledoveera
precedentementegiàattivo,erestavasilenteneitessutiincuinormalmentenonfunziona.
Importantissimo,anche,l’aumentodell’attivitàosservatosièattestatointornoaunfattorenon
lontanoda2,quel“doppio”diespressionechesiandavacercando.
Ilsecondotest,sempreinvitro,hadimostratocheimeccanismiendogenidiregolazionedelgene
legatiall'attivitàelettricadeineuronicheloesprimonononvengonoalteratidallastimolazione
conl’RNA:“abbiamovistochel’attivitàdelgenesaliva,malaformadellacurvadiattivitànel
tempoerapiùomenoinvariata,questoèunindiziochiarochelaregolazionerimanesimile”,
spiegaCristinaFimiani,dottorandainGenomicaFunzionaleeStrutturalepressolaSISSAecoprimaautricedellostudio.
Ilterzostepèstatovedereselastimolazionefunzionavaancheinvivo.“Laprovaèstatafattasu
topisanieabbiamovistocheancheinquestacondizioneottenevamoun’efficaciaanchepiù
evidentecheinvitro,”concludeMallamaci.
“Siamoancoraall’iniziodellungoiterclinicocheungiornopotrebbeportareallaterapia”,
aggiungeloscienziato.“Sonoperòrisultatimoltonettichecispingonodecisamenteacontinuare
laricerca.Iprossimipassisarannoitestinvivosumodellianimaliconlamalattia”.
Cosarendequestotipoditerapiecosìinteressantiperilfuturo?“LamalattiadiRettèrarae
interessasolopochipazienti,perquestoattirapocoleattenzioniegliinvestimentidellegrandi
casefarmaceutiche”,concludeloscienziato.“Leaploinsufficienze,però,presenelloroinsieme,
interessanounsaccodipersone.Lametodologiachepresentiamoinquestostudioèdunque
principalmenteuntestperunmetodogenerale,adattoacontrastareilgrannumerodi
aploisufficenzechecolpisconoilsistemanervoso,eunavoltamessaapunto,potrebbeessere
facilmentedeclinatapergenidiversi”.
LINKUTILI:
• http://lccd.sissa.it/project/rna-therapeutics-gene-haploinsufficiencies
• Linkall’articolooriginalesuScientificReports:www.nature.com/articles/srep39311
IMMAGINI:
• AreedelcervellodirattostimolatenellostudioCrediti:SISSA
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