Transcript Richtlijn erfelijk en familiair ovarium

8
RICHTLIJNEN
Richtlijn erfelijk en familiair ovariumcarcinoom 2015
Guideline hereditary and familial ovarian cancer in 2015
prof. dr. M.J.E. Mourits1, dr. C.M. Kets2, dr. R.P. Zweemer3, dr. L.B. van der Meer4, dr. H.C. van Doorn5 en
dr. J.A. de Hullu6
Samenvatting
Summary
In 2015 is de eerste Richtlijn erfelijk en familiair ova­
riumcarcinoom verschenen met als belangrijkste aanbeveling dat alle vrouwen met epitheliaal ovarium(tuba)
carcinoom, ongeacht leeftijd, histologische type of
familieanamnese, worden verwezen naar klinische genetica. Het opsporen van een mutatie bij een patiënte
met ovariumcarcinoom geeft haar familieleden de mogelijkheid om zich ook te laten testen op dragerschap
en desgewenst preventieve maatregelen te nemen.
Het uiteindelijke doel van deze richtlijn is het verlagen
van de incidentie van ovariumcarcinoom met een optimale kwaliteit van leven.
(Ned Tijdschr Oncol 2016;13:280-4)
Referral to a clinical geneticist for germline mutation
testing for all ovarian cancer patients offers her and
her relatives the opportunity for risk-reducing strategies to prevent (dying from) cancer. If only women
with a familial predisposition would be referred, about
half of the carriers would be missed. Therefor, this
guideline recommends that all epithelial ovarian cancer patients are referred to a clinical geneticist for
counseling and DNA analysis.
Inleiding
Over erfelijk en familiair ovariumcarcinoom bestond
in Nederland een (verouderd) advies, maar geen
richtlijn. Naar aanleiding van nieuwe wetenschappelijke inzichten, de noodzaak voor landelijke uniformiteit en internationale consensus, ontstond behoefte aan een landelijke richtlijn ‘Erfelijk en familiair
ovariumcarcinoom’. De Commissie Richtlijnen Gynaecologische Oncologie (CRGO) van de NVOG heeft
het initiatief genomen tot het opstellen van deze mul-
tidisciplinaire richtlijn (www.oncoline.nl/erfelijk-en-­
familiair-ovariumcarcinoom).
Terminologie
Overal waar in deze richtlijn wordt gesproken over
ovariumcarcinoom, wordt bedoeld: epitheliaal ovariumcarcinoom, tubacarcinoom en primair peritoneaal
carcinoom.
•Met sporadisch ovariumcarcinoom wordt bedoeld:
één vrouw met ovariumcarcinoom in een familie,
gynaecologisch oncoloog, afdeling Gynaecologische Oncologie, Universitair Medisch Centrum Groningen, Universiteit van Groningen, voorzitter
1
werkgroep richtlijn Erfelijk en Familiair Ovariumcarcinoom, 2klinisch geneticus, Klinische Genetica, Radboudumc, 3gynaecologisch oncoloog,
­Gynaecologische Oncologie, UMC Utrecht, 4genetisch psycholoog, Klinische Genetica, Leids Universitair Medisch Centrum, 5gynaecologisch oncoloog, Gynaecologische Oncologie, Erasmus MC, 6gynaecologisch oncoloog, Gynaecologische Oncologie, Radboudumc. Met dank aan alle overige
leden en adviseurs van de Richtlijncommissie en aan de collegae van de verschillende disciplines die commentaar hebben gegeven op de conceptversie van deze richtlijn. Correspondentie graag richten aan mw. prof. dr. M.J.E. Mourits, gynaecologisch oncoloog, afdeling Gynaecologische Oncologie, Universitair Medisch Centrum Groningen, Hanzeplein 1, 9700 RB Groningen, tel.: 050 361 30 00, e-mailadres: [email protected]
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Trefwoorden: BRCA1/2, erfelijk, familiair, ovariumcarcinoom, preventieve chirurgie, tubacarcinoom
Keywords: BRCA1/2, hereditary, ovarian cancer, prophylactic surgery, tubal cancer
Nederlands Tijdschrif t voor Oncologie
Jaargang 13 - nr. 8 - december 2016
280
RICHTLIJNEN
bij wie met DNA-onderzoek geen erfelijke oorzaak
is aangetoond.
•Met familiair ovariumcarcinoom wordt bedoeld:
twee of meer vrouwen met ovariumcarcinoom in
een familie, bij wie met DNA-onderzoek geen erfelijke oorzaak is aangetoond.
•Met erfelijk ovariumcarcinoom wordt bedoeld: een
vrouw met ovariumcarcinoom én een bewezen
kiembaanmutatie, passend bij een erfelijk tumorsyndroom.
Deze richtlijn heeft betrekking op vrouwen met een
erfelijk of familiair verhoogd risico op ovariumcarcinoom en hun eerstegraadsverwanten, in het bijzonder:
• Draagsters van een BRCA1- of BRCA2-genmutatie.
•Vrouwen uit een familie met twee of meer verwanten met ovariumcarcinoom, bij wie met DNA-onderzoek geen erfelijke oorzaak is aangetoond.
•Vrouwen met een mutatie in één van de ‘mismatch
repair’-genen, passend bij Lynch-syndroom.
•Vrouwen met een verhoogd risico op ovariumcarcinoom in verband met mutatiedraagsterschap van
een ander erfelijk tumorsyndroom, in het bijzonder
het Peutz-Jeghers-syndroom.
Bij vrouwen met ovariumcarcinoom op basis van
Lynch-syndroom wordt de ziekte vaker in een vroeg
stadium (FIGO I of II) gediagnosticeerd en is het
­histologisch type anders dan bij BRCA1/2. Over de
stadiumverdeling bij andere mutaties is onvoldoende
bekend. Ovariumcarcinoompatiënten met een BRCAmutatie hebben een iets betere prognose dan sporadische patiënten, mogelijk door een betere sensitiviteit
voor platinumhoudende chemotherapie op basis van
een defect DNA-herstelmechanisme.1-3
Doel
De richtlijn beoogt informatie te geven over vrouwen
met een erfelijk of familiair verhoogd risico op ovariumcarcinoom en haar familieleden wat betreft diagnostiek, behandeling, begeleiding, preventie en follow-up. Het uiteindelijke doel van deze richtlijn is het
verlagen van de incidentie van ovariumcarcinoom
met een optimale kwaliteit van leven.
Incidentie van kiembaanmutaties in
geval van ovariumcarcinoom
In een Zweedse populatiestudie bij patiënten met
ovariumcarcinoom hadden 11/100 patiënten een
BRCA1/2-mutatie en 2/100 een Lynch-syndroom.6 De
kans op een BRCA1/2-mutatie was hoger indien het
een hooggradig sereus ovariumcarcinoom betrof.7
Met de komst van ‘Next Generation Sequencing’ kan
met één DNA-test een groot aantal genen worden onderzocht. Een voorbeeld hiervan is de studie van
Walsh: van 360 opeenvolgende patiënten met ovarium-, tuba- of extra ovarieel carcinoom werd bij 24%
een kiembaanmutatie gevonden; 18% in BRCA1/2 en
6% in laagpenetrante genen.8 Alle vrouwen met diagnose ovarium-, tuba- of extraovarieel carcinoom komen in aanmerking voor een consult klinische genetica om erfelijkheid te laten aantonen of uitsluiten.
Epidemiologie en de etiologie van ovariumcarcinoom
In Nederland krijgen ruim 1.100 vrouwen per jaar
ovariumcarcinoom. Het individuele risico voor Nederlandse vrouwen (tot 70-jarige leeftijd) om ovariumcarcinoom te krijgen is 0,7% (www.iknl.nl). De mediane leeftijd van optreden is 62 jaar. Er wordt
aangenomen dat 5-15% van de patiënten met ovariumcarcinoom een erfelijke aanleg heeft. Bekende
­predispositiegenen zijn BRCA1, BRCA2, ‘mismatch
repairgenen’ MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2 (Lynchsyndroom) en STK11 (Peutz-Jeghers-syndroom). De
stadiumverdeling voor vrouwen met een ovarium­
carcinoom op basis van een BRCA-mutatie is ver­
gelijkbaar met die bij vrouwen met een sporadisch
ovariumcarcinoom; meestal wordt de ziekte gediag­
nostiseerd in een gevorderd stadium (FIGO III of IV).
2 81
Nederlands Tijdschrif t voor Oncologie
Tubacarcinoom
Sinds 2000 zijn er aanwijzingen dat (een belangrijk
deel van de) hooggradig sereuze carcinomen ontstaan
in het epitheel van de distale tubae, waarna deze kankercellen zich vervolgens implanteren op of in het
ovarium of peritoneum. Histologisch onderzoek van
preventief verwijderde ovaria heeft nooit een intraepitheliaal ovariumcarcinoom aan het licht gebracht,
terwijl er wel intra-epitheliaal carcinoom is gevonden
in de fimbriële uiteinden van tubae.4,5 Dit suggereert
dat de oorzaak van hooggradig sereus carcinoom (in
elk geval deels) gelegen is in de distale tuba.
Screening op ovariumcarcinoom niet
zinvol
Sinds begin deze eeuw zijn er diverse studies gepubliceerd, waaronder een grote studie in Engeland in een
hoogrisicopopulatie (risico op ovariumcarcinoom
>10%), waarin duidelijk werd dat vroege opsporing
van ovariumcarcinoom met de huidige screeningsstrategieën (echo en CA125-bepaling) niet effectief is.
Jaargang 13 - nr. 8 - december 2016
8
Er worden met screening wel ovariumcarcinomen
opgespoord, maar niet vaker in een vroeg stadium en
verbetering van de prognose kon (nog) niet worden
aangetoond.9 Ook vanuit Nederland is een aantal
screeningsstudies gepubliceerd bij BRCA1/2-mutatiedraagsters met dezelfde conclusie.10-13 Om overlijden
aan ovariumcarcinoom te voorkómen, is de enige effectieve mogelijkheid het verwijderen van ovaria en
tubae, vóór de leeftijd waarop de incidentie stijgt.14,15
dan 50 jaar is in dat geval meer dan 10%.17 Het verdient de voorkeur om de indicatie voor preventieve
chirurgie bij familiair ovariumcarcinoom te bespreken in een multidisciplinair team.
Preventieve chirurgie, niet te laat en niet
te vroeg
De indicatie voor en effectiviteit van risicoreducerende salpingo-oöphorectomie (RRSO) bij bewezen
BRCA1/2-mutatiedraagsters staat niet meer ter discussie. RRSO reduceert het risico op ovariumcarcinoom bij BRCA1/2-mutatiedraagsters tot 96%, mits
tijdig uitgevoerd.14 De risicoreductie is hoger naarmate de ingreep op jongere leeftijd wordt uitgevoerd, dat
wil zeggen, voorafgaand aan de incidentiestijging.
Het uitvoeren van de RRSO vóór de adviesleeftijd
wordt sterk ontraden, omdat dit niet bijdraagt aan de
effectiviteit, maar wel leidt tot een langere periode
van oestrogeendeprivatie. Het advies is om vrouwen
te counselen om een RRSO te laten uitvoeren nadat
hun gezin is voltooid; tussen 35-40 jaar bij een
BRCA1-mutatie en tussen 40-45 jaar bij een BRCA2mutatie. Voor vrouwen uit families met ovariumcarcinoom waarin bij DNA-onderzoek géén BRCA-mutatie kan worden aangetoond, bestaat volgens de
richtlijncommissie een indicatie voor RRSO indien er
minstens twee verwanten zijn met ovariumcarcinoom, waarvan één eerstegraadsverwante plus één
eerste- of tweedegraadsverwante. Het cumulatieve
­risico op ovariumcarcinoom voor een vrouw jonger
Na risicoreducerende salpingo-­
oöphorectomie
Een RRSO op premenopauzale leeftijd heeft vergaande
consequenties voor de kwaliteit van leven, zowel op
korte als op lange termijn. Op korte termijn leidt een
RRSO vaak tot opvliegers, nachtelijk transpireren en
verminderd seksueel functioneren.18,19 Op langere termijn is er mogelijk een verhoogde kans op osteoporose, hoewel goede studies na RRSO schaars zijn en kortetermijngevolgen vooralsnog mee lijken te vallen.20 Er
zijn beperkte gegevens over het cardiovasculaire risico
uit cohortonderzoek bij vrouwen met een ovariëctomie op premenopauzale leeftijd (in het kader van hysterectomie): daaruit blijkt een ongeveer twee keer verhoogd cardiovasculair risico, met name indien de
ovariëctomie werd uitgevoerd vóór het 45e jaar.21,22 Er
zijn nog geen specifieke gegevens over cardiovasculaire gevolgen van acute menopauze als gevolg van RRSO
bij vrouwen met een BRCA1/2-mutatie.
Er is veel controverse over de beste gezondheidsbenadering na RRSO en er wordt veel angst ervaren én
verspreid over het gebruik van hormonale suppletietherapie (HST) door BRCA1/2-mutatiedraagsters. De
groep vrouwen is heterogeen; van gezonde vrouwen
tot vrouwen die geconfronteerd zijn geweest met
(mamma)carcinomen en daarvoor behandeling hebben (gehad). Daarnaast zijn in verschillende studies
wisselende resultaten gevonden over de effectiviteit
van HST op het seksueel functioneren en de kwaliteit
van leven na RRSO.18,19
Na RRSO, bij vrouwen jonger dan 45 jaar én zonder
mammacarcinoom in de voorgeschiedenis, wordt geadviseerd om HST te gebruiken tot ongeveer de leeftijd van de natuurlijke menopauze, rond het 50e levensjaar. Vrouwen in de leeftijd van 45-50 jaar ten
tijde van RRSO wordt geadviseerd om de voor- en nadelen van HST af te wegen, in overleg met hun arts en
afhankelijk van de mate van overgangsklachten en
seksuele implicaties. Eén of meer gesprekken met een
goed geïnformeerde arts of verpleegkundige kan zinvol zijn om te helpen een besluit hierover te nemen
(‘shared decision making’). Boven de leeftijd van 50
jaar wordt HST ontraden.
Indien mammacarcinoom wordt vastgesteld ten tijde
van HST-gebruik, dient dit gebruik meteen te worden
Nederlands Tijdschrif t voor Oncologie
Jaargang 13 - nr. 8 - december 2016
Reproductieve mogelijkheden en adviezen
Aanstaande ouders met een mutatie die predisponeert
voor een ernstige ‘late onset’-maligniteit (BRCA1,
BRCA2, Lynch, Peutz-Jeghers) komen, indien ze dat
wensen, in aanmerking voor counseling over (preventie van) de kans op het overdragen van de erfelijke
aanleg op hun toekomstige kinderen. Te bespreken
mogelijkheden zijn prenatale diagnostiek, pre-implantatie-genetische diagnostiek (PGD), zwangerschap met
donorgameten en adoptie. De counseling over reproductieve mogelijkheden met deze paren dient te gebeuren door ter zake kundige gynaecologen, waarvoor
eventuele verwijzing naar een centrumziekenhuis met
specifieke expertise aangewezen is.
282
RICHTLIJNEN
gestaakt. Na behandeling voor mammacarcinoom
wordt HST in alle gevallen ontraden in verband met
een verhoogd risico op recidief mammacarcinoom.23
Vrouwen met hinderlijke opvliegers én een contra-indicatie voor HST, zijn soms gebaat bij niet-hormonale
medicamenteuze middelen zoals clonidine of venlafaxine.24 Met de vrouw kan ook worden besproken
dat het de moeite waard is om uit te zoeken of het
aanpassen van de leefstijl (alcoholconsumptie, stoppen met roken, meer bewegen en eventueel afvallen)
effect heeft op het aantal opvliegers en welbevinden.
In alle gevallen is het zinvol om vrouwen voorafgaand
aan de RRSO te counselen over de eventuele gevolgen
en reële verwachtingen te scheppen. Leefstijladviezen
kunnen een deel van de gevolgen van RRSO opvangen. Seksuele implicaties in de vorm van oppervlakkige dyspareunie en verminderd libido kunnen deels
worden opgevangen met lubricantia en oestriol (E3).
Concluderende adviezen
•De commissie adviseert alle nieuwe patiënten met
een epitheliaal ovariumcarcinoom, ongeacht histologisch type, leeftijd van voorkomen en familieanamnese, te verwijzen naar een klinisch genetisch centrum voor het bespreken van DNA-analyse.
•De commissie adviseert om geen jaarlijkse ovariële
screening meer aan te bieden.
•De commissie is van mening dat preventieve chirurgie in de vorm van risicoreducerende salpingooöphorectomie (RRSO) als regel alleen geïndiceerd
is nadat klinisch-genetisch (DNA-)onderzoek heeft
plaatsgevonden.
•
De commissie adviseert vrouwen met een verhoogd risico op ovariumcarcinoom (BRCA1/2-mutatie of familiaire belasting met een risico >10%) te
counselen voor RRSO.
•De commissie adviseert om voorafgaand aan RRSO
op premenopauzale leeftijd goede voorlichting te
geven over de te verwachten korte- en langetermijngevolgen.
•De adviesleeftijd voor RRSO na afsluiten van een
kinderwens is 35-40 jaar voor vrouwen met een
BRCA1-mutatie en 40-45 jaar voor vrouwen met
een BRCA2-mutatie. Voor vrouwen met een familiaire belasting zonder mutatie kan op basis van de
literatuur geen duidelijk leeftijdsadvies voor RRSO
worden gegeven.
•Bij vrouwen met Lynch-syndroom kan RRSO worden overwogen, bij voorkeur in combinatie met
een preventieve laparoscopische hysterectomie. Er
283
Nederlands Tijdschrif t voor Oncologie
is op basis van de literatuur geen leeftijdscriterium
te geven, gezien de brede spreiding in leeftijd waarop ovariumcarcinoom voorkomt. Er wordt bij
Lynch-syndroom vaak rond de leeftijd van 45-50
jaar voor preventieve uterus- en adnexextirpatie
gekozen, op basis van de gemiddelde leeftijd waarop ovarium- (en endometrium)carcinoom voorkomt. Bij vrouwen na uterusextirpatie wordt ovariële screening ontraden in verband met gebrek aan
bewezen effectiviteit.
•Bij histopathologisch onderzoek na RRSO dienen
beide tubae volledig te worden ingesloten en te worden onderzocht volgens het SEE-FIM-protocol om
occulte carcinomen en sereus tubair intra-epitheliaal carcinoom van de tubae (STIC’s) op te sporen.
•De commissie adviseert vrouwen na RRSO op premenopauzale leeftijd om HST te gaan gebruiken tot
de leeftijd van 45-50 jaar, maar uitsluitend indien
ze geen mammacarcinoom hebben gehad.
•
De commissie is van mening dat vrouwen met
mammacarcinoom in de voorgeschiedenis, vrouwen ouder dan 50 jaar ten tijde van RRSO en/of
vrouwen met andere contra-indicaties, het advies
moeten krijgen geen HST te gebruiken.
•De commissie adviseert leefstijladviezen te bespreken om climacteriële klachten en symptomen te
verminderen: niet roken, beperkt alcoholgebruik,
regelmatig bewegen bij voorkeur met axiale belasting, voldoende zonlicht en inname van calcium en
vitamine D.
•Er wordt aanbevolen om patiënten tijdens de periode van counseling, preventieve chirurgie en nazorg, regelmatig te informeren over sociale steungroepen, lotgenotencontact en actuele informatie
op de website van brca.nl. In klinisch-genetische
centra is psychosociale counseling beschikbaar
voor vrouwen met erfelijk of familiair ovariumcarcinoom en hun familieleden.
Referenties
1. Boyd J, Sonoda Y, Federici MG, et al. Clinicopathologic features of BRCA-linked and sporadic ovarian cancer. JAMA 2000;283(17):2260-5.
2. Bolton KL, Chenevix-Trench G, Goh C, et al. Association between
BRCA1 and BRCA2 mutations and survival in women with invasive epithelial ovarian cancer. JAMA 2012;307(4):382-90.
3. Vencken PM, Kriege M, Hoogwerf D, et al. Chemosensitivity and outcome of BRCA1- and BRCA2-associated ovarian cancer patients after
first-line chemotherapy compared with sporadic ovarian cancer patients.
Ann Oncol 2011;22(6):1346-52.
4. Piek JM, Van Diest PJ, Zweemer RP, et al. Dysplastic changes in prop-
Jaargang 13 - nr. 8 - december 2016
8
hylactically removed Fallopian tubes of women predisposed to develo-
21. Rivera CM, Grossardt BR, Rhodes DJ, et al. Increased cardiovascular
ping ovarian cancer. J Pathol 2001;195(4):451-6.
mortality after early bilateral oophorectomy. Menopause 2009;16(1):15-
5. Kurman RJ, Shih IeM. Molecular pathogenesis and extraovarian origin
23.
of epithelial ovarian cancer--shifting the paradigm. Hum Pathol
22. Jacoby VL, Grady D, Wactawski-Wende J, et al. Oophorectomy vs
2011;42(7):918-31.
ovarian conservation with hysterectomy: cardiovascular disease, hip frac-
6. Malander S, Rambech E, Kristoffersson U, et al. The contribution of the
ture, and cancer in the Women’s Health Initiative Observational Study.
hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome to the development
Arch Intern Med 2011;171(8):760-8.
of ovarian cancer. Gynecol Oncol 2006;101:238-43.
23. Kenemans P, Bundred NJ, Foidart JM, et al. Safety and efficacy of ti-
7. Schorge, Modesitt, Coleman, et al. SGO white paper on ovarian cancer:
bolone in breast-cancer patients with vasomotor symptoms: a double-
etiology, screening and surveillance. Gynecol Oncol 2010;119(1):7-17.
blind, randomised, non-inferiority trial. Lancet Oncol 2009;10(2):135.
8. Walsh T, Casadei S, Lee MK, et al. Mutations in 12 genes for inherited
24. Buijs C, Mom CH, Willemse PH, et al. Venlafaxine versus clonidine for
ovarian, fallopian tube, and peritoneal carcinoma identified by massively
the treatment of hot flashes in breast cancer patients: a double-blind, ran-
parallel sequencing. Proc Natl Acad Sci USA 2011;108(44):18032-7.
domized cross-over study. Breast Cancer Res Treat 2009;115(3):573-80.
9. Rosenthal AN, Fraser L, Manchanda R, et al. Results of annual
screening in phase I of the United Kingdom familial ovarian cancer
Ontvangen 30 augustus 2016, geaccepteerd 27 oktober 2016.
screening study highlight the need for strict adherence to screening schedule. J Clin Oncol 2013;31(1):49-57.
10. Van der Velde NM, Mourits MJ, Arts HJ, et al. Time to stop ovarian
cancer screening in BRCA1/2 mutation carries. Int J Cancer 2009;124
(4):919-23
11. Hermsen BB, Olivier RI, Verheijen RH, et al. No efficacy of annual gynaecological screening in BRCA1/2 mutation carriers; an observational
follow-up study. Br J Cancer 2007;96:1335-42.
12. Oei AL, Massuger LF, Bulten J, et al. Surveillance of women at high risk
for hereditary ovarian cancer is inefficient. Br J Cancer 2006;94:814-9.
13. Olivier RI, Lubsen-Brandsma MA, Verhoef S, et al. CA125 and transvaginal ultrasound monitoring in high-risk women cannot prevent the diagnosis of advanced ovarian cancer. Gynecol Oncol 2006;100:20-6.
14. Rebbeck TR, Lynch HT, Neuhausen SL, et al. Prevention and observation of surgical end points study group. Prophylactic oophorectomy in
carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med 2002;346:1616-22.
15. Reitsma W, De Bock GH, Oosterwijk JC, et al. Support of the ‘fallopian
tube hypothesis’ in a prospective series of risk-reducing salpingo-oophorectomy specimens. Eur J Cancer 2013;49(1):132-41.
16. Eisen A, Lubinski J, Klijn J, et al. Breast cancer risk following bilateral
oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: an international
case-control study. J Clin Oncol 2005;23:7491-6.
17. Lee JS, John EM, McGuire V, et al. Breast and ovarian cancer in relatives of cancer patients, with and without BRCA mutations. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006;15:359-63.
18. Madalinska JB, Hollenstein J, Bleiker E, et al. Quality-of-life effects of
prophylactic salpingo-oophorectomy versus gynecologic screening
among women at increased risk of hereditary ovarian cancer. J Clin Oncol
2005;23(28):6890-8.
19. Finch A, Metcalfe KA, Chiang JK, et al. The impact of prophylactic salpingo-oophorectomy on menopausal symptoms and sexual function in
women who carry a BRCA mutation. Gynecol Oncol 2011;121(1):163-8.
20. Fakkert IE, Abma EM, Westrik IG, et al. Bone mineral density and fractures after risk-reducing salpingo-oophorectomy in women at increased
risk for breast and ovarian cancer. Eur J Cancer 2015;51(3):400-8.
Nederlands Tijdschrif t voor Oncologie
Jaargang 13 - nr. 8 - december 2016
284