Transcript Programma - Società Italiana per lo studio della fibrosi cistica

XXII CONGRESSO ITALIANO DELLA FIBROSI CISTICA
XII CONGRESSO NAZIONALE DELLA SOCIETA’ ITALIANA
PER LO STUDIO DELLA FIBROSI CISTICA
Salerno, 9-12 novembre 2016
Grand Hotel Salerno
XXII CONGRESSO ITALIANO DELLA FIBROSI CISTICA
XII CONGRESSO NAZIONALE DELLA SOCIETÀ ITALIANA
PER LO STUDIO DELLA FIBROSI CISTICA
Salerno, 9-12 novembre 2016
Grand Hotel Salerno
Presidente:
Carlo Castellani (Verona)
Vice Presidente:
Laura Minicucci ( Genova)
Segretario:
Natalia Cirilli (Ancona)
Consiglieri:
Diletta Innocenti (Firenze)
Fabio Majo (Roma)
Anna Oneta (Milano)
Valeria Raia (Napoli)
Donatello Salvatore (Potenza)
Segreteria SIFC
EAC s.r.l.
Via Sannio 4, 20137 Milano - Tel. 02 59902320 Fax 0259900758 [email protected]
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L’ADULTO CON FIBROSI CISTICA:
TRAGUARDI RAGGIUNTI E SFIDE DA AFFRONTARE
MERCOLEDÌ 9 NOVEMBRE
8.00-13.00 DIRETTIVO SIFC
14.00-17.00 CORSI E RIUNIONI PRECONGRESSUALI
14.00 -16.00 Sala CAPRI Dietisti
Coordinatrice: Anna Coruzzo
14.00- 15.30 Sala PROCIDA
Commisione Adulti
Corodinatore: Domenico Tangolo
14.00-17.00 Sala ISCHIA RIUNIONE DIRETTORI DEI CENTRI
14.00- 15.30 Sala PALINURO
Aderenza
Coordinatrice: Serena Quattrucci
14.30 -16.00 Sala PADULA Psicologi
Coordinatrice: Paola Catastini
Stato degli studi avviati, Pubblicazioni
Coordinatore, Varie ed eventuali
14.30-16.00 Sala MAIORI
Medicina Narrativa: Teoria e applicazione
Coordinatrice: Cristiana Risso
14.30 – 17.00 Sala FURORE
Microbiologi
Coordinatrice: Lisa Cariani
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MERCOLEDÌ 9 NOVEMBRE
CORSI E RIUNIONI PRECONGRESSUALI
15.00 -16.30 Sala POLICASTRO Assistenti Sociali
Coordinatore: Giorgio Zoccatelli
15.00-16.30 Sala POSITANO
Fisioterapisti
Coordinatrice: Sara Tomezzoli
15.00 -16.30 Sala AMALFI
Infermieri
Coordinatrice: Maria Vittoria Di Toppa
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MERCOLEDÌ 9 NOVEMBRE
PLENARIA - Sala Tafuri A
17.00
SEDUTA INAUGURALE
L’ADULTO CON FIBROSI CISTICA IN ITALIA OGGI
Moderatori: Carlo Castellani (Verona), Laura Minicucci (Genova)
17.00 Saluti autorità
17.20 L’adulto con fibrosi cistica in Italia: questionario ai centri Domenico Tangolo (Torino)
17.40 L’adulto con fibrosi cistica in italia: questionario ai pazienti
Giulia Zucchetti (Torino)
18.00
Discussione
18.15
Sistema di cura: che cosa si aspetta un paziente adulto
Carmen Scieuzo (Potenza), Sandro Paolicelli (Matera)
18.35
18.55
Linee guida europee per il paziente adulto
Francesco Blasi, (Milano)
20.30
WELCOME COCKTAIL (cena in piedi)
Discussione
7
GIOVEDì 10 NOVEMBRE
PLENARIA – Sala Tafuri A
8.00
COMUNICAZIONI BREVI
Moderatori: Luis Galietta (Genova), Giuseppe Castaldo (Napoli)
CORREZIONE FARMACOLOGICA DI F508del-CFTR IN CELLULE EPITELIALI BRONCHIALI
E. Caci, L. Ferrera, F. Bertozzi, N. Pedemonte, T. Bandiera,
L.J. Galietta
CONVERSIONE GENICA FRA I GENI CODIFICANTI IL TRIPSINOGENO PRSS1 E PRSS2: UN EVENTO
RICOMBINANTE RARO IN DUE PAZIENTI PEDIATRICI.
V. M. Sofia, C. Surace, F. Amato, A.C Tomaiuolo, S. Genovese,
F. Alghisi, F. Majo, V. Lucidi, A. Novelli, G. Castaldo, A. Angioni.
8.30 GENETICA E DIAGNOSI
Moderatori: Fabio Majo(Roma), Natalia Cirilli (Ancona)
8.30
Revisione delle linee guida per l’analisi genetica in FC (stato dell’arte)
Marco Lucarelli (Roma)
8.55
CFTR2, CFTR3 e diagnosi
Carlo Castellani (Verona)
9.20
Diagnosi prenatale su sangue materno
Silvia Galbiati (Milano)
9.45 Discussione
10.00 COFFEE BREAK
8
GIOVEDì 10 NOVEMBRE
10.30 REGISTRI E LINEE GUIDA
10.30
10.50
11.10
RIFC: presentazione dati 2011-14
Rita Padoan (Brescia)
Programma web-based per il registro e la gestione del
paziente: una proposta europea
Giuseppe Magazzù (Messina)
Revisitazione critica delle linee guida in FC
Roberto Buzzetti (Bergamo)
11.30
Discussione
11.50 ESPERIENZE DI CURA E RICERCA: LA DANIMARCA
11.50
12.20
What I know and what I don’t know yet on CF bugs
Niels Hoiby (Danimarca)
The Copenhagen model of care
Tanya Pressler (Danimarca)
12.50
Discussione
Moderatori: Serena Quattrucci (Roma), Elisabetta Bignamini (Torino)
Moderatori: Carlo Castellani (Verona), Giuseppe Magazzù (Messina)
13.00-14.30 BUFFET LUNCH SALA Ligea
13.00 -14.00 SIMPOSIO ZAMBON
True Adherence. L’esperienza Italiana
Moderatore: Serena Quattrucci (Roma)
Centri Fibrosi Cistica: Firenze e Milano – Pediatrico: Palermo e Verona – Prof Ivano Boscardini (Milano)
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GIOVEDì 10 NOVEMBRE
SESSIONI PARALLELE – SALA TAFURI B
8.30
RICONDIZIONAMENTO ALLO SFORZO DEL PAZIENTE CON FIBROSI CISTICA
Moderatori: Anna Brivio (Milano), Cesare Braggion (Firenze)
8.30
Introduzione
Sara Tomezzoli (Verona)
8.40 Attività fisica abituale e performance fisica in soggetti
adolescenti con FC
Clizia Cazzarolli (Verona)
6 minute walking test nei bambini italiani affetti da FC con 8.55
età compresa tra 6 e 11 anni: confronto con la popolazione sana di riferimento.
Studio multicentrico osservazionale prospettico analitico-iniziato.
Presentazione dello studio
Diletta Innocenti (Firenze)
Massima capacità di esercizio (Wmax) e disomogeneità 9.10
ventilatoria (LCI) nei soggetti affetti da FC
Simone Gambazza ( Milano)
9.25 Esercizio fisico in FC. Presentazione degli elaborati prodotti e work in progress
Giulia Mamprin (Treviso)
9.40
Discussione
10.30 VARIE INFERMIERISTICHE
Moderatori: Serenella Bertasi (Roma), Giuseppe Tuccio (Soverato)
10.30
Presa in carico Infermieristica del paziente critico
Federica Gazzillo (Napoli)
10.55
La Transizione del paziente pediatrico al centro adulti ruolo infermieristico
Anna Oneta (Milano)
11.20
10
Discussione
GIOVEDì 10 NOVEMBRE
14.30-16.00 Riunione congiunta del Gruppo Professionale dei genetisti e del Gruppo di Lavoro per la revisione delle linee guida per l’analisi genetica in FC.
Valutazione ed integrazione della bozza delle linee guida per l’analisi genetica in FC in revisione
Coordinatore: Marco Lucarelli (Roma)
16.40 La Medicina Narrativa: ruolo e Significato
Moderatore: Elisabetta Bignamini (Torino)
Chair: Cesare Braggion (Firenze)
L’angolo delle storie: una possibile co-costruzione di significati
Roberto Lala, Elena Nave, Cristiana Risso (Torino)
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GIOVEDì 10 NOVEMBRE
PLENARIA – SALA TAFURI A
14.30 LA VITA QUOTIDIANA: PROBLEMI E SOLUZIONI
Moderatori: Rosaria Casciaro (Genova), Donatello Salvatore (Potenza)
14.30
Il progetto di genitorialita’
Barbara Messore (Torino)
Genitori e lavoro nei primi 3 anni del bambino con FC
14.50
Giorgio Zoccatelli (Verona)
15.10
Il paziente che viaggia
Cesare Braggion (Firenze)
15.30
Orientarsi tra accompagnamento, invalidita’, inabilita’ e disabilita’
Gianna Puppo Fornaro (Genova)
15.50
Discussione
16.10
Pausa
16.40 SIMPOSIO MICROBIOLOGIA
17.45 Discussione
18.00
ASSEMBLEA DEI SOCI
Presentazione Programmi Direttivi Candidati
Moderatori: Lisa Cariani (Milano), Silvia Campana (Firenze)
16.40
Antibiogramma: come farlo
Gian Maria Rossolini (Firenze)
17.00
Antibiogramma: come usarlo
Silvia Bresci (Firenze)
17.20
MRSA e P. Aeruginosa, esperienze e prospettive della Strategia Eradicante
Giovanni Taccetti (Firenze)
CENA LIBERA
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VENERDì 11 NOVEMBRE
8.00 -17.00 APERTURA SEGGI
PLENARIA – Sala Tafuri A
8.00
MODELLI DI TRANSIZIONE IN ALTRE MALATTIE CRONICHE
Moderatori: Domenico Tangolo (Torino), Valeria Raia (Napoli)
8.00
Transizione nel diabete
Nicola Minuto (Genova)
8.20 Transizione nelle malattie infiammatorie croniche intestinali
Erasmo Miele (Napoli)
Transizione nelle malattie rare
8.40
Paola Facchin (Padova)
9.00 Il programma multisocietario “Transitional Care”
Valeria Raia (Napoli)
9.20
Discussione
9.40 FARMACI E FARMACISTI
Moderatori: Maurizio Zanda (Cagliari), Ciro D’Orazio (Verona)
9.40
The clinical pharmacist in the CF centre
Maeve Moran, (EIRE)
10.05
Il farmacista ospedaliero
Marco Gambera (Bergamo)
10.30
Discussione
10.45
COFFEE BREAK
13
VENERDì 11 NOVEMBRE
PLENARIA – Sala Tafuri A
11.15
DALL’ESOFAGO AL COLON, PASSANDO PER IL PANCREAS
Moderatori: Fiorella Battistini (Cesena), Vincenzo Carnovale (Napoli)
11.15 Reflusso gastroesofageo
Annamaria Staiano (Napoli)
Iperlipasemie sintomatiche e non
11.35
Vincenzina Lucidi (Roma)
11.55
Tumori GI: epidemiologia, diagnosi, prevenzione
Marco Cipolli (Ancona)
12.15
Diabete: novità terapeutiche e diagnostiche
Laura Minicucci (Genova)
12.35 Discussione
13.00-14.30 BUFFET LUNCH
SALA Ligea
13.00 -14.00 SIMPOSIO VERTEX
Nuove porte sul futuro: la doppia azione dei modulatori sul difetto alla base della mutazione F508del
Moderatori: Valeria Raia (Napoli) , Donatello Salvatore (Potenza)
Relatori: Carla Colombo (Milano), Stefano Costa(Messina),
Patrick Flume (Charleston)
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VENERDì 11 NOVEMBRE
PLENARIA – Sala Tafuri A
14.30 NUTRIZIONE
Moderatori: Vincenzina Lucidi (Roma), Marco Cipolli (Verona)
14.30
Linee guida nutrizione in FC
Carla Colombo (Milano)
14.50
Approcci nutrizionali a confronto in Italia
Marianna Daldoss (Verona)
15.10
Ruolo infermieristico nell’educazione del paziente e del Care Giver, nella gestione della nutrizione entrale
Nicoletta Popa (Roma)
15.30
Discussione
15.50 Quando c’è indicazione per la nutrizione artificiale: pazienti e genitori dalla comunicazione all’accompagnamento
Paola Catastini (Firenze), Cristiana Risso (Torino)
16.50
COFFEE BREAK
17.20 IL BAMBINO FC ASINTOMATICO E CFSPID
Moderatori: Rita Padoan (Brescia), Antonio Manca (Bari)
17.20 Approccio fisioterapico
Anna Brivio (Milano)
17.40
Approccio clinico
Mirco Ros (Treviso)
18.00
Approccio psicologico
Valentina Tradati (Brescia)
18.20
Discussione
18.40
COMUNICAZIONE RISULTATO ELEZIONI
Cena Sociale
15
SABATO 12 NOVEMBRE
8.00
COMUNICAZIONI BREVI
Moderatori: Laura Minicucci (Genova), Carla Colombo (Milano)
RELAZIONE TRA LUNG CLEARANCE INDEX, FEV1 E ANALISI QUANTITATIVA DELLA TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA IN PAZIENTI AFFETTI DA FIBROSI CISTICA
P. Mileto,G. Alicandro, I.M.O. Borzani, G. Cervellin,
M. Cressoni, R. Guarise, M.C. Russo, C. Colombo
POSSIBILE RUOLO DEI CANNABINOIDI NEL TRATTAMENTO DELLA MALNUTRIZIONE IN FIBROSI CISTICA. UN CASO CLINICO
E. Delfino, C. Saffioti, S. Tunesi, N. Gandolfo, R. Casciaro,
L. Minicucci, L. Zappi, C. Viscoli
8.30 ASPETTI DI RICERCA
Moderatori: Giovanna Pisi (Parma), Manuela Seia (Milano)
8.30
Altri Canali
Luis Galietta (Genova)
8.55
Strategia Globale di ricerca per la Terapia Eziologia in Fibrosi Cistica
Luigi Maiuri (Novara)
9.15
Terapia genica
Uta Griesenbach (Londra)
9.40
Biomarcatori
Natalia Cirilli (Ancona)
10.00
Discussione
10.20
COFFEE BREAK
16
SABATO 12 NOVEMBRE
10.50 TRAPIANTO
Moderatori: Alessandro Bertani (Palermo), Mirella Collura (Palermo)
10.50
11.10
11.30
11.50
12.10 Introduzione: panorama dai centri trapianti
Alessandro Bertani (Palermo)
Protocolli farmacologici post-trapianto
Federica Meloni (Pavia)
Lung allocation score
Paolo Tarsia (Milano)
Panorama dal Centro Nazionale Trapianti
Alessandro Nanni Costa o Alessandro Bertani (Palermo)
Fisioterapia e allenamento nel trapiantato
Paola Leone (Roma) 12.30
Discussione
12.50
CHIUSURA DEL CONGRESSO
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18
INFORMAZIONI SCIENTIFICHE
POSTER
I poster delle dimensioni di 70 cm di base e 100 cm di altezza, potranno essere affissi dalle ore 08.00
del 10 Novembre alle ore 13 del 12 Novembre per tutta la durata del congresso. Fare riferimento
alla numerazione corrispondente a quella assegnata nella pagina del relativo Riassunto nella
sessione Riassunti del programma, da pag. 23 in poi, per l’individuazione del relativo pannello.
I poster che saranno lasciati sui pannelli al termine del congresso, saranno rimossi forzatamente
dal personale di assistenza congressuale
EDUCAZIONE CONTINUA IN MEDICINA I crediti attribuiti all’evento sono 12 per le categorie qui di seguito accreditate Medico Chirurgo (per tutte le specialità) Biologo
Chimico
Dietista
Fisioterapista
Infermiere Infermiere Pediatrico
Psicologo
Terapista della neuro e psicomotricità dell’età evolutiva Tecnico sanitario di laboratorio biomedico I crediti ECM saranno rilasciati dopo il congresso, esclusivamente a coloro che avranno partecipato
alle sessioni Scientifiche per tutta la durata del congresso (a seguito verifica di presenza e consegna
alla segreteria del materiale ECM. Non sono previsti crediti per i Relatori
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INFORMAZIONI GENERALI
SEDE DEL CONGRESSO
Grand Hotel Salerno
via Lungomare Clemente Tafuri, 1
84127 Salerno
e-mail: [email protected]
http://www.grandhotelsalerno.it
COME RAGGIUNGERE LA SEDE DEL CONGRESSO
DA NAPOLI AEROPORTO DI CAPODICHINO – NAP -BUS AMN O ALIBUS
DALL’AEROPORTO PER LA STAZIONE CENTRALE DI NAPOLI – TRENO PER
SALERNO (WALKING DISTANCE DALLA STAZIONE FERROVIARIA DI SALERNO)
TRENI DIRETTI PER SALERNO: FRECCIA ROSSA, BIANCA E ARGENTO E ITALO
CON AUTO PER SALERNO - NORD AUTOSTRADA A3 NAPOLI / SALERNO USCITA
SALERNO DA ROMA
AUTOSTRADA A1 FINO A CASERTA; SEGUIRE PER SALERNO SU AUTOSTRADA A30
(CASERTA / SALERNO)
USCITA SALERNO - SUD AUTOSTRADA SALERNO-REGGIO CALABRIA A3 USCITA
SALERNO
GPS - RICERCA LUNGOMARE CLEMENTE TAFURI, 1 O LUNGOMARE
GUGLIELMO MARCONI COORDINATE GPS N 40° 40’ 19,8’’ E 14° 46’ 34,1
QUOTE D’ISCRIZIONE E REGOLE PER L’OSPITALITÀ
prima del 30/09/2016
con carta di credito
*Soci SIFC medici:
250 € 263 €
Soci SIFC non medici: 135 € 142 €
Non Soci SIFC medici 280 €
295 €
Non Soci SIFC non medici 195 € 205 €
dopo il 30/09/2016
*Soci SIFC medici: Soci SIFC non medici: Medici non soci Non Medici non Soci 378 € 258 € 428 €
308 €
398 €
272 €
450 €
324 €
Studenti, Specializzandi, Laici, 135 €
142 €
Rappresentanti di Associazioni
e uditori che volessero usufruire dei
Servizi Congressuali Non saranno previsti rimborsi, tranne per ospiti su invito extra Centri, e una notte per coloro che
saranno coinvolti in riunioni che comportino un pernottamento ulteriore. Le quote di iscrizione sono rimaste invariate rispetto all’anno scorso, nonostante un aumento dei costi di circa il 7%.
20
*Vengono considerati non Soci SIFC tutti coloro che alla data della iscrizione al Congresso
2016 non abbiano già provveduto al pagamento della quota annuale di iscrizione alla SIFC
per il 2015.
L’ingresso al Congresso per studenti, specializzandi e altre figure professionali che non
necessitano di crediti ECM è gratuito. L’ingresso gratuito non dà diritto alla ristorazione
prevista per gli iscritti al Congresso.
Le quote di iscrizione sono comprensive di IVA. Le quote di iscrizione comprendono:
partecipazione ai lavori scientifici, materiale congressuale, attestato di partecipazione, Welcome
Cocktail (cena in piedi), brunch dei giorni 10 e 11 Novembre, Cena Sociale dell’11 Novembre
Per tutti i partecipanti ai Simposi dei giorni 10 e 11 novembre dalle 13.00 alle 14.00, è previsto
il lunch all’interno della sala conferenze.
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XXII CONGRESSO ITALIANO DELLA FIBROSI CISTICA
XII CONGRESSO NAZIONALE DELLA SOCIETÀ ITALIANA PER LO STUDIO
DELLA FIBROSI CISTICA
Si esprime il più vivo ringraziamento a quanti hanno contribuito
alla realizzazione del Congresso
22
elenco Riassunti del
XXII CONGRESSO ITALIANO DELLA FIBROSI CISTICA
XII CONGRESSO NAZIONALE DELLA SOCIETÀ ITALIANA
PER LO STUDIO DELLA FIBROSI CISTICA
RIASSUNTI
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CORREZIONE FARMACOLOGICA DI F508del-CFTR IN CELLULE EPITELIALI
BRONCHIALI
E. CACI a, L. FERRERA a, F. BERTOZZI b, N. PEDEMONTE a, T. BANDIERA b, L.J.
GALIETTA a
a U.O.C. Genetica Medica, Istituto Giannina Gaslini, Genova
b Drug Discovery and Development, Istituto Italiano di Tecnologia (IIT), Genova
Obbiettivi specifici
La mutazione più frequente tra i pazienti con fibrosi cistica (FC), F508del, compromette in
maniera grave la stabilità e la maturazione della proteina CFTR che viene quindi eliminata
attraverso processi degradativi. La proteina CFTR mutata (F508del-CFTR) può essere recuperata
con opportuni correttori farmacologici. Nel corso degli ultimi anni sono stati identificati diversi
correttori. Tra questi il composto migliore nei test in vitro è il correttore VX-809 che però non
mostra una particolare efficacia in vivo. Il nostro obiettivo è l’identificazione di nuovi composti
attivi su F508del-CFTR. Per questo scopo utilizziamo le cellule epiteliali bronchiali primarie
(CEBP) per la selezione dei correttori più promettenti.
Materiali e metodi
Le cellule epiteliali bronchiali primarie sono state isolate da bronchi di pazienti FC sottoposti a
trapianto polmonare. Le cellule sono state espanse inizialmente in un terreno di coltura
proliferativo privo di siero (LHC9/RPMI1640) e poi seminate su supporto poroso (membrane
Snapwell) in un terreno specifico differenziativo costituito da DMEM/F12 arricchito con siero e
altri supplementi. Per favorire il differenziamento mucociliare, le cellule sono state mantenute in
condizione di interfaccia aria-liquido. Dopo due settimane, le cellule sono state trattate per 24 ore
con i composti in esame ed i risultati confrontati con quelli di cellule trattate con VX-809 o
mantenute in condizioni di controllo. Gli esperimenti sono stati effettuati con la tecnica della
corrente di corto circuito (short-circuit current, SSC) in camera di Ussing. Tale tecnica consente la
misurazione del trasporto di cloruro transepiteliale mediato dalla proteina.
Risultati
Attraverso lo screening ad alta resa di una raccolta di 11.334 composti chimici, e successivi saggi
secondari su linee cellulari, sono stati precedentemente identificati diversi composti con
potenziale attività correttrice. Il saggio basato su CEBP è servito per identificare i composti
migliori. Negli esperimenti di SSC, la funzione di F508del-CFTR nella membrana apicale è stata
valutata misurando la caduta di corrente causata dall’inibitore CFTRinh-172 (10 µM) dopo
stimolazione massima con CPT-cAMP (100 µM) e VX-770 (1 µM). Da questa analisi sono stati
identificati due composti attivi, ARN5562 e ARN11008, appartenenti a due classi chimiche
diverse. Al fine di migliorare l’attività dei due correttori sono stati sintetizzati complessivamente
415 composti, di cui 315 analoghi di ARN5562 (classe 1) e 100 analoghi di ARN11008 (classe 2).
Tali composti sono stati studiati in saggi funzionali e biochimici su linee cellulari per la
definizione della correlazione struttura-attività. I composti più interessanti sono stati valutati su
CEBP. Abbiamo analizzato 38 composti appartenenti alla classe 1 e 12 composti della classe 2.
Il composto più efficace aumenta la funzione di F508del-CFTR di 4.3 volte, un risultato migliore
rispetto a VX-809 (3.3 volte).
Conclusioni
Sono state identificate due famiglie di correttori che comprendono composti particolarmente attivi
anche su cellule epiteliali bronchiali di pazienti con mutazione F508del. Attualmente il nostro
lavoro mira ad ottimizzare questi composti, rendendoli ancora più potenti ed efficaci.
Studio finanziato dalla Fondazione per la Ricerca sulla Fibrosi Cistica (progetto TFCF).
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CONVERSIONE GENICA FRA I GENI CODIFICANTI IL TRIPSINOGENO PRSS1 E
PRSS2: UN EVENTO RICOMBINANTE RARO IN DUE PAZIENTI PEDIATRICI.
V. M. Sofiaa, C. Suracea, F. Amatob, A.C Tomaiuoloa, S. Genovesea, F. Alghisic, F. Majoc,
V. Lucidic, A. Novellia, G. Castaldob, A. Angionia.
a
Laboratorio di Genetica Medica, Ospedale Pediatrico “Bambino Gesù”, Roma;
b
Ceinge- Biotecnologie Avanzate, Napoli;
c
Unità di Fibrosi Cistica, Ospedale Pediatrico “Bambino Gesù”, Roma.
Obbiettivi specifici: .
La Pancreatite Cronica (PC) è una malattia infiammatoria caratterizzata da ricorrenti o persistenti
dolori addominali con progressiva riduzione delle funzioni esocrine ed endocrine della ghiandola. È
una patologia complessa che si sviluppa attraverso l’interazione di fattori genetici ed ambientali.
L’ampia variabilità fenotipica delle patologie pancreatiche infiammatorie può essere dovuta a
varianti patogenetiche in geni le cui proteine sono implicate nella normale funzione del pancreas.
La pancreatite può manifestarsi in forma isolata o in associazione alla Fibrosi Cistica (FC) in cui
può comparire sia all’esordio che nel corso della malattia.
Descriviamo due casi: un paziente con PC ed un paziente con FC senza fenotipo pancreatico che
condividono un peculiare difetto genetico in un gene della pathway di attivazione del tripsinogeno
in tripsina.
Materiali e metodi:
Nell’ambito di una serie di studi che coinvolgono i geni della pathway dell’attivazione
intrapancreatica della tripsina in pazienti con PC idiopatica, pancreatite associata a un quadro
clinico di FC e pazienti di controllo con FC senza pancreatite, abbiamo identificato due bambini
che condividono lo stesso difetto genetico: uno con pancreatite manifestata dall’età di tre anni con
forti dolori addominali e aumento degli enzimi pancreatici ed un altro di 9 anni, appartenente al
gruppo dei controlli con FC senza pancreatite, eterozigote composto per le varianti patogenetiche
[delta]F508/Q685TfsX4 che presenta esclusivamente manifestazioni polmonari e pancreas
sufficienza.
L’indagine genetica è stata condotta mediante la tecnologia Next-Generation Sequencing (MiSeq,
Illumina) con l’elaborazione di un pannello custom di 8 geni (CFTR, SPINK1, PRSS1, PRSS2,
CTRC, CASR, CTSB e KRT8) noti per essere coinvolti nella Pancreatite Cronica. La conferma
delle varianti patogenetiche è stata condotta attraverso il metodo classico di sequenziamento
Sanger.
Risultati: Il sequenziamento ha evidenziato la presenza di 5 varianti missenso sull’esone 3 del
gene PRSS1 nei due pazienti. Per verificare lo stato di eterozigosi delle varianti è stato condotto lo
studio familiare che ha permesso di evidenziare la presenza in cis delle varianti, entrambe a
segregazione materna. Confrontando le sequenze dei geni paraloghi PRSS1/PRSS2 è emerso che
la sequenza genomica mutata è il risultato di una conversione genica (trasferimento non reciproco
tra due sequenze di DNA omologhe) che interessa gli esoni 3 dei geni PRSS1 e PRSS2. In
particolare, la sequenza del gene PRSS1, dal nucleotide 292 al nucleotide 305, è sostituita dalla
sequenza del gene PRSS2. I pazienti presentano, quindi, un genotipo NM_002769.4:
c.292_305conNM_002770.2:c.292_305 in eterozigosi.
Conclusioni: Attualmente sono in corso studi funzionali che potranno chiarire la patogenicità
dell’ibrido PRSS1/PRSS2 attraverso il meccanismo di “gain of function” del gene PRSS1. I dati
clinici a nostra disposizione del paziente con PC e della madre, che riferisce steatorrea,
suggeriscono che la presenza dell’ibrido sia predisponente all’insorgenza della pancreatite. Il
paziente pediatrico solo con FC dovrà essere monitorato nel tempo poiché la pancreatite potrebbe
manifestarsi successivamente. In letteratura scientifica questo tipo di riarrangiamento tra i geni
PRSS1 e PRSS2 è descritto, a differenza dei nostri casi che riguardano l’esone 3, solo per l’esone
2 e il successivo introne, in un paziente di 6 anni con pancreatite. Nello stesso lavoro è stato
dimostrato un incremento della suscettibilità per l’attivazione spontanea del tripsinogeno in
tripsina in vitro (Teich et al., 2005) evidenziando che la conversione genica tra due geni paraloghi
che codificano per il tripsinogeno funzionale può concorrere alla comparsa del fenotipo clinico di
pancreatite.
25
RELAZIONE TRA LUNG CLEARANCE INDEX, FEV1 E ANALISI QUANTITATIVA
DELLA TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA IN PAZIENTI AFFETTI DA FIBROSI
CISTICA
P. Miletoa,c, G. Alicandroa, I.M.O. Borzanib, G. Cervellinc, M. Cressonia, R. Guarisec,
M.C. Russoc, C. Colomboa,c
a
Università degli Studi di Milano
b
Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Radiologia pediatrica, Milano
c
Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Centro Fibrosi Cistica, Milano
OBBIETTIVI SPECIFICI
Il Lung Clearance Index (LCI) è un indice derivato dal Multiple Breath Washout (N2MBW), test che
misura la disomogeneità della distribuzione della ventilazione a livello della periferia polmonare. Il
LCI ha una maggiore sensibilità del FEV1 nell’identificare il danno polmonare precoce rilevato
attraverso la TC.
L’analisi quantitativa della TC è una metodica che permette di misurare il volume polmonare, il peso
del parenchima e la quantità di gas totale presente, nonché le percentuali di tessuto non inflato, poco
inflato, ben inflato e over inflato. Questa analisi è da tempo utilizzata nello studio della sindrome da
distress respiratorio ma non è ancora stata applicata nella malattia polmonare in Fibrosi Cistica (FC).
Il Brody score è un punteggio che fornisce un’informazione semi-quantitativa delle alterazioni
strutturali del parenchima polmonare. Lo score si basa sulla valutazione della localizzazione anatomica
delle alterazioni, della loro severità e della loro estensione, ed è da tempo utilizzato nell’individuazione
e nel monitoraggio delle alterazioni strutturali del polmone dei pazienti con FC.
Lo scopo dello studio è valutare la correlazione tra LCI e il Brody Score e l’analisi quantitativa della TC.
MATERIALI E METODI
Sono stati valutati 69 pazienti seguiti presso il Centro Regionale di Riferimento per la FC di Milano
che da settembre 2014 a settembre 2016 hanno effettuato un test spirometrico e un N2-MBW nei 6
mesi precedenti o successivi alla TC del torace.
Il N2-MBW è stato eseguito utilizzando il dispositivo Exhalyzer® D (Ecomedics AG, Switzerland),
seguendo le Standard Operating Procedures del Clinical Trial Network ECFS.
I valori spirometrici sono stati calcolati secondo i parametri GLI 2012.
Il Brody score è stato calcolato attraverso la valutazione delle bronchiectasie, tappi di muco, alterazioni
parenchimali e ispessimento peribronchiale.
I valori del volume, peso e gas polmonare totale e i diversi gradi di areazione sono stati calcolati
mediante specifiche equazioni riportate in letteratura (Gattinoni et al, 2006).
La correlazione tra le variabili è stata esaminata mediante il coefficiente di correlazione di Pearson. Le
correlazioni sono state valutate su tutta la casistica e separatamente per la popolazione pediatrica e adulta.
RISULTATI
69 pazienti (38 femmine, 33 adulti), di età media pari a 18,1±5,6 anni (range: 7-30 anni) sono stati
inclusi nello studio. Il 36% aveva una mutazione F508del in omozigosi, Il 74% presentava
insufficienza pancreatica esocrina, il 51% aveva un’infezione cronica da P.aeruginosa e il 9%
presentava una severa compromissione della funzione respiratoria (FEV1 < 40% del predetto).
La media del FEV1 (% del predetto) era di 78,5% (range: 22-135%), mentre la media del LCI2,5% era di
14,14±4,87 (range: 6,10-25,69).
Il LCI correlava positivamente con il peso polmonare (r=0,51), con il tessuto poco inflato (r= 0,67) e
con il Brody score (r= 0,69). Inoltre è emersa una elevata correlazione tra LCI e FEV1 (r=-0,82).
L’analisi per sottogruppi non ha rilevato differenze rilevanti tra la popolazione pediatrica e adulta.
CONCLUSIONI
Il nostro studio ha evidenziato, sia negli adulti che nei bambini una relazione tra LCI e indici di
funzionalità e di alterazione strutturale del parenchima polmonare rilevati tramite spirometria e TC del
torace.
N2MBW rappresenta un utile strumento non invasivo e di facile esecuzione, in grado di fornire
importanti informazioni sullo stato della malattia polmonare, in termini di disomogeneità ventilatoria.
26
POSSIBILE RUOLO DEI CANNABINOIDI NEL TRATTAMENTO DELLA
MALNUTRIZIONE IN FIBROSI CISTICA. UN CASO CLINICO
E. Delfinoa, C. Saffiotia, S. Tunesia, N. Gandolfoa, R. Casciarob, L. Minicuccib, L. Zappic,
C. Viscolia
a Clinica Malattie Infettive, IRCCS San Martino-IST, Genova
b Centro Ligure Fibrosi Cistica, IRCCS G. Gaslini, Genova
c U.O. Terapia Antalgica, IRCCS San Martino-IST, Genova
INTRODUZIONE
La malnutrizione grave rappresenta un fattore di rischio associato ad aumentata mortalità e ad altri
outcome sfavorevoli tra i pazienti affetti da Fibrosi Cistica (FC). Oltre al malassorbimento
intestinale legato alle alterazioni dell’apparato gastroenterico tipiche della FC e al concomitante
stato ipercatabolico, la perdita dell’appetito può giocare un ruolo cruciale nel determinare un
basso indice di massa corporea (BMI) in questa tipologia di pazienti. L’utilizzo di farmaci
oressizzanti nei pazienti FC è molto dibattuto, sia in termini di efficacia che di tollerabilità. La
Cannabis sativa, somministrata sia come foglia intera che come principio attivo, il Δ9tetrahydrocannabinolo (THC), potrebbe rappresentare un’opzione terapeutica nel trattamento di
alcuni casi di malnutrizione in FC. L’utilizzo dei cannabinoidi è approvato in Italia per alcune
indicazioni come il trattamento del dolore cronico e la stimolazione dell’appetito in pazienti affetti
da neoplasie maligne o retrovirosi. Riportiamo in seguito un caso clinico di grave malnutrizione in
FC adulta in cui è stato tentato l’utilizzo di cannabinoidi a scopo oressizzante.
STORIA CLINICA
Uomo di 47 anni affetto da FC (test del sudore: Cl- 71 mEq/L, mutazioni F508del/L1065P)
diagnosticata all’età di 12 mesi. Quadro clinico caratterizzato dalla presenza di insufficienza
respiratoria cronica grave (FEV-1 medio 700 mL [21%]), ossigeno terapia domiciliare
continuativa, ipertensione polmonare, grave malnutrizione, insufficienza pancreatica esocrina in
terapia sostitutiva, ridotta tolleranza glucidica e sindrome depressiva con successivo rifiuto alla
possibilità di eventuale inserimento in lista trapianto bipolmonare. Colonizzazione/infezione
respiratoria cronica da Serratia marcescens e intermittente da Stenotrophomonas maltophilia,
nota sensibilizzazione verso Aspergillus fumigatus. Il paziente si è presentato presso il nostro
reparto a settembre 2016 per grave riacutizzazione accompagnata a calo ponderale di 5 kg nelle
ultime 4 settimane. All’ingresso il BMI risultava essere 14.1 (altezza 1.60m, peso 36 kg). Durante
il ricovero, in aggiunta alla terapia antibiotica endovenosa per la riacutizzazione respiratoria, è
stata avviata nutrizione parenterale, che il paziente ha accettato solo tramite provvisorio utilizzo di
catetere venoso centrale ad inserzione periferica, rifiutando il posizionamento di un dispositivo
tipo port a cath. È stato inoltre proposto il posizionamento di gastrostomia endoscopica percutanea
per effettuare nutrizione enterale, anch’esso rifiutato. E’ stato infine tentato un approccio
terapeutico atto a stimolare l’appetito del paziente con farmaci oressizzanti quali olanzapina
(rifiutata dal paziente) e megestrolo, mal tollerato per la comparsa di disfunzione erettile. Si è
dunque deciso di procedere con un ultimo tentativo terapeutico (previa valutazione del Terapista
del Dolore e ottenimento del consenso informato scritto del paziente) con cannabinoidi nella
forma farmaceutica di Bedrocan® (THC 19%, Cannabidiolo 1%). Il dosaggio scelto è stato di 30
mg/die. Il farmaco è stato somministrato sotto forma di decotto, con solvente di acqua e latte
intero, diviso in due somministrazioni. L’utilizzo di THC è stato ben tollerato dal paziente e il
risultato a breve termine è stato piuttosto incoraggiante. Non si sono registrati effetti collaterali
dopo i primi 16 giorni di trattamento. Alla dimissione è stato raggiunto un peso corporeo di 39.5
kg, con un BMI di 15.4.
CONSIDERAZIONI
I derivati della Cannabis sativa possono essere utilizzati come farmaci oressizzanti nei pazienti
affetti da FC con grave malnutrizione e calo dell’appetito che non abbiano altre opzioni
27
terapeutiche. In letteratura un’unica esperienza (Anstead et al. 2003) ha valutato l’utilizzo di
cannabinoidi (dronabinolo) su 11 pazienti affetti da FC. In questo studio clinico è stato riscontrato
un significativo aumento di BMI tra i partecipanti ed un unico paziente ha presentato i seguenti
eventi avversi: euforia, allucinazioni e letargia. Alcuni dati preliminari sul possibile utilizzo di
cannabinoidi in FC derivano inoltre da esperienze sul modello animale. Il modello murino di FC
presenterebbe infatti una disfunzione del sistema degli endocannabinoidi, e tale condizione è stata
associata a infertilità e disturbi del comportamento (Bregman et al. 2011). L’utilizzo di THC in
questo setting pre-clinico sembrerebbe in grado di prevenire l’insorgenza di entrambe le
condizioni patologiche. Solo recentemente il Ministero della Salute italiano ha emanato un
Decreto che inserisce la Cannabis tra le sostanze farmacologicamente attive e ne dispone le regole
per la sua prescrizione, preparazione e dispensazione. Attualmente non esiste un’indicazione
specifica all’utilizzo di Cannabis nel paziente affetto da FC, tuttavia, la presenza di dolore non
responsivo ad altri farmaci e la malnutrizione grave potrebbero rappresentare due condizioni di
frequente riscontro tra i pazienti affetti da FC. Studi clinici ad hoc saranno necessari ad per fornire
nuovi dati su efficacia e tollerabilità di questo farmaco in FC.
28
n. 1
SALUTE MENTALE E FIBROSI CISTICA IN PAZIENTI E GENITORI: RISULTATI
PRELIMINARI DI UNO STUDIO DI SCREENING UTILIZZANDO LE NUOVE LINEE
GUIDA INTERNAZIONALI
S. Graziano1, V. Lucidi2, S. Gentile1, P. Tabarini1
1
UOSD Psicologia Clinica, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, IRCCS, Roma
2
UOC Fibrosi Cistica, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, IRCCS, Roma
Obiettivi Specifici
I pazienti con Fibrosi Cistica (FC) e i loro genitori presentano un elevato rischio di sviluppare
sintomi di ansia e depressione se comparati con i dati della popolazione generale. L’International
Depression Epidemiological Study (TIDES) ha rilevato elevati tassi di sintomi di ansia e
depressione in circa 6000 pazienti e 4000 genitori1. La presenza di sintomi di distress psicologico
si associa ad una riduzione della condizione di salute generale2. Le nuove linee guida pubblicate
dall’International Mental Health Guidelines Committee (IMHGC) raccomandano uno screening
annuale relativo alla salute mentale in pazienti con Fibrosi Cistica e loro genitori3. Lo studio si è
posto l’obiettivo di: valutare la presenza di sintomi ansiosi e depressivi in pazienti con FC
attraverso l’applicazione delle nuove linee guida.
Materiali e metodi
Sono stati reclutati 120 pazienti con età superiore ai 12 anni (adolescenti: F/M=35/20; media
età[DS]=14.9[3.5] / adulti: F/M=30/35; media età [DS]=27.9[6.9]) e 130 genitori di bambini con
età inferiore ai 18 anni (F/M=78/52; media età [DS]=40.9[7.2]) seguiti presso UOC FC, Ospedale
Pediatrico Bambino Gesù, IRCCS, Roma. Criteri di inclusione: diagnosi di FC da almeno 6 mesi,
età dei pazienti compresa tra 12 e 50 anni, genitori di pazienti con figli di età inferiore ai 18 anni,
comprensione della lingua italiana. Criteri di esclusione: altre patologie croniche e/o psichiatriche,
immissione in lista trapianto. I pazienti e i genitori hanno compilato due strumenti self-report
raccomandati dalle nuove linee guida internazionali che permettono di individuare tre livelli di
severità dei sintomi: PHQ-9 (Patient Health Questionnaire-9) e GAD-7 (Generalized Anxiety
Disorder 7-item).
Risultati
L’analisi dei dati preliminari ha evidenziato una percentuale elevata di soggetti con punteggi che
si collocano al di sopra del livello di cut-off sia rispetto a sintomi di ansia che di depressione. Una
elevazione dei punteggi relativi a sintomi depressivi è stata individuata nel 52% degli adolescenti,
nel 41% degli adulti, nel 57% delle madri e nel 44% dei padri. Una elevazione dei punteggi
relativi a sintomi ansiosi è stata riportata nel 53% degli adolescenti, nel 42% degli adulti, nel 63%
delle madri e nel 49% dei padri. Rispetto al grado di severità dei sintomi (lieve, moderato,
severo), è stato osservato che il livello lieve è predominante sia per sintomi depressivi
(adolescenti=63%; adulti=68%; madri=47%; padri=58%) che ansiosi (adolescenti=56%;
adulti=75%; madri=63%; padri=61%). È stato evidenziato un livello moderato di sintomi
depressivi nel 32% degli adolescenti, 21% degli adulti, 36% delle madri, 26% dei padri. Un
livello moderato di sintomi ansiosi è stato rilevato nel 33% degli adolescenti, 20% degli adulti,
24% delle madri, 28% dei padri. Una percentuale ridotta di pazienti e genitori ha riportato
presenza di sintomi che si collocano ad un livello severo.
Conclusioni
Sintomi depressivi e ansiosi presentano una prevalenza rilevante nei pazienti con FC e nei loro
genitori. Gli adolescenti hanno riportato più sintomi degli adulti e le madri hanno riportato più
sintomi dei padri. La presenza di sintomi da livello lieve a moderato sono comuni nei pazienti con
FC e nei loro genitori. Questi risultati preliminari confermano l’importanza di condurre uno
screening annuale relativo alla salute mentale sia per i pazienti che per i genitori attraverso
l’applicazione delle nuove linee guida internazionali.
1
Quittner et al., 2014; Thorax 69: 1090-1097
Goldbeck et al, 2014. Cochrane Database Syst Rev;6:CD003148
3
Quittner et al., 2015. Thorax 71(1):26-34. doi: 10.1136/thoraxjnl-2015-207488
2
29
n. 2
FIBROSI CISTICA E SURF: UNO STUDIO PILOTA
S. Graziano1, D. Buonsenso2, F. Iodice3, F. Majo4, P. Tabarini1, V. Lucidi4, G. Montemurro5
1
UOSD Psicologia Clinica, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, IRCCS, Roma
2
Dipartimento di Emergenza e Accettazione, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, IRCCS, Roma
3
Istituto di Neurologia, Policlinico Universitario A. Gemelli, Roma
4
UOC Fibrosi Cistica, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, IRCCS, Roma
5
UOC Pneumologia, Policlinico Universitario A. Gemelli, Roma
Introduzione
L'importanza dell'attività fisica è ampiamente riconosciuta in Fibrosi Cistica (FC). Dati di ricerca
hanno dimostrato effetti benefici sulla salute e la qualità di vita (QoL). Molte sono le barriere
individuate che ostacolano la costanza nell'attività fisica come parte del processo di trattamento.
Negli ultimi decenni è aumentata la consapevolezza che la cura del paziente con malattia cronica
debba essere globale attraverso l’integrazione di pratiche mediche standard e interventi di
supporto psicosociale. Lo studio si è posto l’obiettivo di: I) valutare la fattibilità e la sicurezza di
un progetto di attività fisica attraverso lo sport del surf in gruppo; II) valutare gli outcome
psicologici e la soddisfazione dei pazienti.
Materiali e metodi
Sono stati reclutati 6 pazienti di età compresa tra 8 e 13 anni (F/M=3/3; media età[DS]=10.8[2.1])
e loro genitori (N=9; F/M=4/5; media età [DS]=44.4[2.9]) seguiti presso la UOC FC
dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma. Lo studio è stato condotto in collaborazione
con la Onlus Surf4Children, una organizzazione no-profit che promuove lo sport come mezzo di
supporto psico-sociale per bambini e famiglie con bisogni speciali. Criteri di inclusione: diagnosi
di FC, età dei pazienti compresa tra 8 e 13 anni, sufficienza respiratoria, stabilità clinica
all’arruolamento. Criteri di esclusione: altre patologie croniche e/o psichiatriche, immissione in
lista trapianto, colonizzazione da Burkholderia cepacia. Sono state condotte 7 sessioni di surf in
gruppo di 120 minuti ciascuna in un arco temporale di due mesi. Ogni sessione ha previsto 30
minuti di attività fisica a terra e 90 minuti di attività in acqua. Ciascun paziente è stato seguito
nell'attività da un istruttore. Sono stati rispettati i criteri internazionali per prevenire le cross
infection nei pazienti con FC (Saiman et al., 2014). All'inizio e alla fine di ogni sessione sono stati
rilevati frequenza cardiaca, frequenza respiratoria, saturazione dell’ossigeno, spirometria con
apparecchio portatile. Sono stati somministrati i seguenti strumenti self-report e report-form nella
fase iniziale (Pre Test) e a conclusione del progetto (Post Test) per rilevare QoL e sintomi
psicologici: 1) CFQ- R per QoL (Quittner et al., 2002) ai pazienti e ai genitori; 2) SAFA
(Cianchetti and S. Fascello, 2001) per ansia (SAFA-A) e depressione (SAFA-D) ai pazienti. È
stato, inoltre, costruito e somministrato alla fine del progetto un questionario di soddisfazione
composto da 6 item su scala likert a 5 punte.
Risultati
L’analisi dei dati preliminari ha confermato la fattibilità e la sicurezza del progetto. Nessuno dei
pazienti arruolati ha mostrato una alterazione patologica dei parametri clinici raccolti, né si sono
verificate cross-infection. I dati relativi al funzionamento psicologico e alla QoL dei pazienti
hanno evidenziato una stabilità dei punteggi nella fase Pre Test e Post Test. I dati ottenuti
attraverso il questionario di soddisfazione hanno evidenziato che più del 90% dei pazienti e dei
genitori ha riportato punteggi che si collocano nella fascia medio/alta.
Conclusioni
L'attività fisica attraverso lo sport del surf in gruppo sembra rappresentare una importante
possibilità nel processo di trattamento dei pazienti con FC. Gli elevati livelli di soddisfazione
riportati da pazienti e genitori sembrano rappresentare un fattore protettivo rispetto alle barriere
descritte in letteratura. I dati preliminari sembrano confermare la fattibilità e la sicurezza del
progetto. È necessario l’ampiamento del campione e del tempo di osservazione per verificare
l’efficacia clinica del progetto.
30
n. 3
CONCLUSIONE DELLA PRIMA FASE DEL PROGETTO EUROPEO MyCyFAPP:
IDENTIFICAZIONE DELLE ABITUDINI ALIMENTARI DEI PAZIENTI CON
FIBROSI CISTICA
A.M.C. Bulfamantea, A. Bisognob, L. Valmaranac, R. Valmaranac, C. Colombod
a
Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Fisiopatologia Medico Chirurgica e Dei
Trapianti
b
CRR Fibrosi Cistica, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico – Milano
c
Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità
d
CRR Fibrosi Cistica, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico,
Università degli Studi di Milano
Lo scopo del progetto MyCyFAPP è sviluppare un’applicazione mobile (APP) innovativa per
aiutare i pazienti affetti da Fibrosi Cistica (FC) e le loro famiglie nella gestione degli enzimi
pancreatici specie durante soggiorni all’estero quando le abitudini alimentari possono variare.
L’APP avrà l’obiettivo di migliorare lo stato di salute e nutrizionale grazie ad una terapia
enzimatica sostitutiva a dosaggio ottimale e un conseguente miglioramento della qualità della vita.
L’iniziativa è finanziata dalla Commissione Europea nell’ambito del programma Quadro di
Ricerca e di Innovazione “Horizon 2020” e coinvolge 12 organizzazioni provenienti da Spagna,
Portogallo, Italia, Germania, Belgio, Norvegia e CF Europe; avrà durata di 4 anni (2015-2018).
MyCyFAPP si articola in 3 fasi: nella prima si identificano le abitudini alimentari dei pazienti FC,
nella seconda si testa la versione preliminare del software per ottenere il modello predittivo
enzimatico migliore, nella terza si condurrà uno studio clinico della durata di un anno per valutare
l’APP. Durante la prima fase sono stati arruolati 210 pazienti con FC in 6 Centri europei (53,3%
maschi e 90,9% con insufficienza pancreatica) e ad ognuno è stata effettuata la misurazione di
peso, altezza e circonferenza braccio; questi soggetti sono stati divisi in tre gruppi (G1, G2, G3)
secondo le seguenti fasce di età: 1-3 anni, 3,1-12 anni, 12,1-18 anni. I pazienti hanno compilato
un diario alimentare con pesata per 4 giorni specificando nome e ingredienti utilizzati per la
preparazione del piatto, eventuali supplementazioni caloriche, oltre a dosaggio e modalità di
assunzione degli enzimi pancreatici. Dalla scomposizione dei diari si è ottenuto l’apporto di
energia e di macronutrienti: proteine, carboidrati, grassi e fibre, espressi sia in grammi che in
percentuali. I valori ottenuti sono stati confrontati con quelli di riferimento definiti nelle Linee
Guida per la nutrizione in FC: 110-200% di intake calorico rispetto alla dose giornaliera
raccomandata, di cui il 20% deriva dalle proteine, il 35-40% dai grassi, il 40-45% dai carboidrati.
Dalla compilazione dei diari sono state tratte informazioni riguardanti le abitudini alimentari
analizzando le differenze esistenti tra le diverse fasce di età e tra i diversi paesi europei. I diari
compilati sono stati trascritti su MyFoodRec, un sistema online sviluppato per raccogliere i dati e
calcolare la composizione nutrizionale utilizzando database nazionali disponibili in EUROFIR®.
Tutti i dati sono stati valutati per fascia di età e per sufficienza/insufficienza pancreatica (PS/PI).
Le deviazioni standard (DS) dei parametri antropometrici risultano simili nei pazienti con PS e PI
e per gruppi di età. Il valore medio di assunzione calorica è, in tutti i Centri, leggermente più alta
(+50 kcal) rispetto al limite inferiore delle raccomandazioni (110%), in termini di DS il 40% dei
pazienti di tutti i Centri non raggiunge le raccomandazioni; mediamente i pazienti assumono: il
14% di proteine, il 34% di grassi (solo in 3 Centri viene rispettato l’intervallo di riferimento), il
51% di carboidrati. Nei Centri in cui il consumo di carboidrati è più alto si riduce quello di grassi
e viceversa. L’età ha determinato in modo significativo la percentuale di assunzione dei nutrienti:
il consumo di carboidrati si riduce con l’età, mentre quello di proteine (da 15,8% in G1 a 17,6% in
G3) e grassi aumenta (da 31,2% in G1 a 37,8% in G3). L’aderenza alla terapia enzimatica è stata
valutata considerando il rapporto enzimi/substrato-grammo di lipidi (E/S). In alcuni Centri la
tendenza è quella di sovradosare gli enzimi (> 82,7% dei pazienti) e in altri di sottodosarli (> 70%
dei pazienti) rispetto al range stabilito di 2000-4000 UL/g grassi. L’identificazione di squilibri
nutrizionali e gli obiettivi stabiliti nelle nuove Linee Guida consentiranno di inserire all’interno
dell’APP diversi strumenti informativi utili ai pazienti europei con FC.
31
n. 4
INDIVIDUZIONE E VALUTAZIONE DI NUOVI BATTERIOFAGI PER IL
TRATTAMENTO DI INFEZIONI POLMONARI CAUSATE DA PSEUDOMONAS
AERUGINOSA IN PAZIENTI CON FIBROSI CISTICA
M. Rossittoa, A. Pompiliob, V. Tuccio Guarna Assantia, V. Crocettab, G. Ricciottia,
G. Di Bonaventurab, E.V. Fiscarellia
a
Dipartimento dei Laboratori e Diagnostica Immunologica,“Ospedale Pediatrico Bambino
Gesù”, Roma
b
Dipartimento di Scienze Mediche, Orali, e Biotecnologiche, Università “G. d'Annunzio“ di
Chieti-Pescara
Obiettivi specifici
I batteriofagi litici (fagi) potrebbero costituire un’alternativa innovativa per il trattamento delle infezioni
sostenute da P. aeruginosa in pazienti con fibrosi cistica (FC), spesso caratterizzate dalla formazione di
biofilm. Scopo del presente studio è stato quello di isolare e caratterizzare nuovi fagi litici attivi contro P.
aeruginosa, al fine di definirne il potenziale per il trattamento di infezioni polmonari in FC.
Obiettivi specifici dello studio sono:
1.
Isolamento di nuovi fagi attivi contro ceppi clinici FC di P. aeruginosa
2.
Valutazione dell’attività litica dei fagi isolati, sia in planctonico che in biofilm
3.
Caratterizzazione dei fagi selezionati, a livello morfologico, molecolare e funzionale.
4.
Sviluppo di cocktail fagici e training.
Materiali e metodi
L’isolamento dei fagi è stato effettuato da campioni di acque reflue mediante il «double agar layer method» ed
utilizzando 6 isolati «indicatori» di P. aeruginosa (5 da pazienti FC ed il ceppo di riferimento PAO1). Lo spettro litico
e l’attività anti-biofilm dei fagi isolati sono stati invece valutati utilizzando 33 isolati FC, selezionati per varie
caratteristiche cliniche (1a infezione, precoci, cronici) e fenotipiche (non mucodi, mucoidi).
La caratterizzazione morfologica dei fagi è stata eseguita mediante microscopia elettronica a scansione (SEM),
mentre è in corso quella funzionale, che permette di valutare volume di scoppio e durata del ciclo vitale.
È stata avviata anche la caratterizzazione molecolare, con il Whole Genome Sequencing che verrà eseguito
con tecnologia 454.
E’ stata valutata l’attività anti-biofilm di 5 fagi, scelti sulla base dello spettro litico. Biofilm preformati (24h)
sono stati esposti a ciascun fago ad una MOI (Multiplicity-Of-Infection) pari a 1 e 100 (tempo di
esposizione: 24h), od a solo TSB (controllo, CTRL). La biomassa totale del biofilm è stata misurata
spettrofotometricamente (OD492) previa colorazione con cristalvioletto.
La attività di alcuni fagi, utilizzati (MOI:10) sia singolarmente che in combinazione (cocktail), è stata
saggiata nei confronti di forme planctoniche di 2 isolati FC (PaPh4, PaPh6). A tal fine è stata studiata la
cinetica di killing mediante conta vitale.
Risultati
Sono stati isolati 22 fagi (da 5 diversi punti di prelievo d’acqua) per la loro attività verso PAO1 ed un ceppo
FC. Cinque fagi (4_ZP1, 9_ZP2, 14_OBG, 17_OBG, 19_OBG) sono stati selezionati per la loro maggiore
attività e, quindi, ulteriormente caratterizzati.
L’osservazione tramite SEM ha mostrato che tutti i fagi erano caratterizzati dalla presenza di coda
(Caudovirales).
L’esposizione ai fagi ha provocato un incremento significativo della quantità di biofilm in 18 (MOI: 1) e 13
(MOI:100) isolati. Di contro, è stata osservata una riduzione della biomassa di biofilm in 10 (MOI:1) e 24
(MOI:100) isolati.
L’esposizione di forme planctoniche all’azione di fagi singoli o in combinazione (cocktail) causava la
massima attività litica nelle prime 6 ore di trattamento, seguita da una ricrescita batterica.
Contemporaneamente la concentrazione di fago risultava aumentata di 2-Log, suggerendo quindi che la
ricrescita non era dovuta alla scomparsa del fago.
Conclusioni
I fagi caratterizzati nel presente lavoro mostrano effetti diametralmente opposti nei confronti del biofilm
preformato da P. aeruginosa. A seconda della combinazione «fago-ceppo» considerata abbiamo infatti
osservato sia riduzioni che aumento di biomassa. In particolare, l’effetto anti-biofilm è risultato essere dosedipendente.
Inoltre, in accordo con la letteratura, i risultati ottenuti indicano che P. aeruginosa può acquisire resistenza ai
fagi già dopo le prime ore di esposizione. I cocktails fagici fino ad ora testati non sono efficaci nei confronti
degli isolati di P. aeruginosa «fago-resistenti».
E’ in corso una attività di «training» fagico volta a generare fagi «evoluti», ossia nuove varianti con una
maggiore efficienza litica nei confronti di uno spettro di ospite più ampio.
32
n. 5
MARKERS INFIAMMATORI SISTEMICI E POLMONARI NEI PAZIENTI
PEDIATRICI CON FIBROSI CISTICA (FC)
F. Luccaa, M. Rosb, A. Gucciardic, G. Giordanoc, L. Da Daltd, E. Baraldid
a
Scuola di Dottorato in Medicina dello Sviluppo, Università di Padova; Scuola di
Specializzazione in Pediatria, Università di Verona;
b
U.O.S. Fibrosi cistica, Ospedale Ca’ Foncello, Treviso;
c
Laboratorio di metabolomica e spettrometria di massa, Istituto per la ricerca pediatrica,
Università di Padova
d
Dipartimento di Salute della donna e del bambino, Università di Padova
Obiettivi specifici: L’infiammazione e l’infezione sono eventi fondamentali alla base della
malattia polmonare in FC e ne condizionano la progressione. La ricerca di un marker legato alla
progressione della malattia e capace di discriminare la necessità di antibiotico e la risposta a
quest’ultimo è fervente. La dimetilarginina asimmetrica (ADMA), un inibitore endogeno
dell’Ossido Nitrico Sintetasi, precedentemente correlato all’infiammazione allergica in campioni
da modelli murini e pazienti asmatici, è stato descritto in concentrazioni più elevate nell’escreato
dei pazienti FC, rispetto ai controlli sani (CS). Lo scopo dello studio è stato determinare i livelli di
ADMA e dei metaboliti correlati nel plasma e nel condensato dell’esalato (EBC) dei pazienti
pediatrici FC e confrontare i pazienti stabili e quelli con esacerbazione polmonare (PEx) prima e
dopo antibiotico, tra loro e con i CS.
Materiali e metodi: Sono stati arruolati 34 pazienti con FC (21 stabili, 13 con PEx: 5-18 anni,
ambo i sessi, FEV1 medio negli ultimi 6 mesi >70% pred; criteri di esclusione: steroidi sistemici
nell’ultimo mese, B. cepacia nell’escreato, trapianto polmonare, aspergillosi allergica) e 36 CS (518 anni, non fumatori, senza malattia polmonare acuta recente o cronica). La spirometria, la
raccolta dell’EBC e plasma venivano eseguiti all’arruolamento e, nei pazienti con PEx, anche alla
fine del ciclo antibiotico. L’analisi delle matrici è stata condotta con cromatografia liquida
Ultrahigh-performance abbinata alla spettrometria di massa tandem, utilizzando per l'EBC una
tecnica di arricchimento on-line prima della corsa cromatografica. Per ovviare alla diluizione dei
markers nell'EBC, questi sono stati rapportati alla tirosina.
Risultati: Nell’EBC i pazienti FC hanno mostrato livelli di ADMA (espressi come rapporto alla
tirosina) simili ai CS (mediana 0.0112, IQR 0.0103-0.0120 e mediana 0.0114, IQR 0.0090–
0.0128, rispettivamente; p 0.983) e non si sono riscontrate differenze di ADMA tra i gruppi di
pazienti. Il rapporto citrullina/tirosina invece è risultato maggiore nei pazienti con FC rispetto ai
CS (mediana 0.6419, IQR 0.5738–0.6899 in FC vs mediana 0.4176, IQR 0.2986–0.5082 in CS; p
0.00003).
Nel plasma i pazienti FC hanno mostrato maggiori livelli di Arginina, Monometilarginina dei CS;
i pazienti con PEx avevano inoltre maggiori livelli di Citrullina, ADMA, Omoarginina dei CS.
ADMA è risultato maggiore nei pazienti con PEx prima del trattamento antibiotico rispetto ai
pazienti stabili (media 1.47 ± 0.19 vs 1.25 ± 0.21 μmol/L; p<0.05), mentre questa differenza non
era più presente dopo il trattamento antibiotico. Arginina è risultata aumentata dopo trattamento
antibiotico nei pazienti con PEx. Non sono state identificate correlazioni tra le concentrazioni dei
metaboliti e FEV1.
Conclusioni: ADMA e gli aminoacidi correlati sono stati misurati simultaneamente per la prima
volta nel plasma e EBC dei pazienti FC. Nell’EBC non si è identificato un marker univoco di
infiammazione; maggiori livelli di citrullina/tirosina sono stati misurati nei bambini con FC con
normali livelli di ADMA, suggerendo una possibile disregolazione del metabolismo di ADMA.
Nel plasma i diversi metaboliti studiati sono risultati più alti in FC che nei CS; ADMA consente di
distinguere i pazienti con PEx prima di terapia antibiotica dai pazienti stabili, mentre questa
differenza non è più evidente dopo trattamento; arginina ha mostrato una risposta al trattamento
antibiotico. La FC per la sua variabilità fenotipica, per le differenze inter-paziente e per le
molteplici fonti di variabilità all’interno delle vie aeree, risulta di difficile descrizione da parte di
un singolo marker. Inoltre le alterazioni dei pathway infiammatori non sono ancora
completamente note e comprese e, alla luce di quanto trovato nell’EBC, meritano ulteriore
approfondimento. I dati su plasma evidenziano un possibile ruolo di ADMA nel descrivere
l'infiammazione a livello sistemico in corso di malattia.
33
n. 6
PROGRESSI NELLA MESSA A PUNTO DI UN NUOVO TEST PER MONITORARE LA
FUNZIONALITÁ DI CFTR IN LEUCOCITI UMANI
M. Avernaa, M. Pedrazzia, S. Vercelloneb, M. Bavestrelloa, L. Minicuccic, F. Crestac, R. Casciaroc,
E. Mellonia, P. Melottid, C. Soriob
a
Dipartimento di Medicina Sperimentale-Sez. Biochimica, Università degli Studi di Genova, b
Dipartimento di Medicina, Università degli Studi di Verona, c Centro Fibrosi Cistica, Ospedale
G. Gaslini, DINOGMI, Università degli Studi di Genova, d Centro Fibrosi Cistica, Azienda
Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona
Obiettivi specifici
Un’ampia letteratura ormai conferma come i leucociti rappresentino componenti chiave negli
eventi patogenici associati alla fibrosi cistica (FC). Recentemente il nostro gruppo ha proposto la
possibilità di valutare la funzionalità di CFTR in leucociti con una metodica poco invasiva
(prelievo di 5-10 cc di sangue venoso). Il nostro obiettivo è ora quello di confermare la
riproducibilità e specificità del dosaggio allo scopo di misurare la funzione di CFTR nei soggetti
che assumono farmaci potenziatori o correttori del canale, per valutare l’efficacia della terapia a
livello cellulare e anche in pazienti che possiedono mutazioni di incerto significato patogenetico.
Materiali e Metodi:
Abbiamo utilizzato oltre a cellule ematiche mononucleate (PBMCs) e ai monociti isolati dai
soggetti sani e dai pazienti affetti da FC anche una linea monocitaria Mono Mac 6 (MM6) per
confermare la specificità del dosaggio da noi proposto e per valutare i vari parametri che
potrebbero alterare il test. Il test si basa sulla capacità della proteina HS-YFP di emettere
fluorescenza e di modificarne l’emissione in funzione della concentrazione di alogenuri presenti
in soluzione. Gli ioni ioduro possono essere trasportati efficientemente dal canale CFTR come gli
ioni cloruro e la proteina HS-YFP ha una Kd per lo ioduro 20 volte inferiore (cioè un’affinità 20
volte maggiore) rispetto al cloruro. Se il canale CFTR funziona in maniera efficiente esso è in
grado di trasportare ioduro: tanto più ioduro è stato trasportato all’interno della cellula tanto più la
HS-YFP, posta nel mezzo extracellulare dopo eliminazione delle cellule, emette fluorescenza.
Risultati:
Il dosaggio effettuato su MM6 non evidenzia alcuna alterazione di risposta causata nè da
eventuali variazioni di pH nel mezzo extracellulare prima e dopo stimolazione del canale nè dalle
molecole utilizzate per la stessa stimolazione. Su tutti i tipi cellulari utilizzati è stata riscontrata
una variabilità di risposta solo dopo 20 minuti di stimolazione, ma in tempi di stimolazione più
brevi questa variabilità non è più significativa. La specificità del dosaggio è stata confermata
dall’utilizzo dell’inibitore specifico di CFTR (CFTR inh-172) e da esperimenti di silenziamento
del canale.
Conclusioni:
I risultati ottenuti dimostrano che il nuovo test da noi proposto per il dosaggio della funzionalità
di CFTR è riproducibile, preciso e indicato per misurare l’efficacia di un farmaco in maniera
personalizzata. Questo approccio, che utilizza solo un campione di sangue di piccola entità,
rappresenta una modalità di valutazione con caratteristiche di maggiore semplicità e ripetibilità di
esecuzione per il paziente rispetto ad altri più complessi oggi praticati in pochi centri specializzati.
34
n. 7
ANALISI DI DODICI MESI DI FOLLOW UP IN PAZIENTI CON MUTAZIONI
GATING SU ALMENO UN ALLELE TRATTATI CON IVACAFTOR: FOCUS SU SIX
MINUTE WALKING TEST (6MWT).
D. R. Iuscoa, G. Leonettia, D. De Venutoa, L. Mappaa, R. Melea, P. Libertia, A.M. Polizzib,
T. Santostasib, A. Mancaa
a
Centro Regionale Pugliese Specializzato di Riferimento per la Fibrosi Cistica
b
U.O.C. Laboratorio di Genetica Medica-Settore Fibrosi Cistica
Azienda Ospedaliera Universitaria Consorziale Policlinico, Bari.
Introduzione ed obiettivi: Ivacaftor è un potenziatore di CFTR approvato in Italia per il
trattamento della fibrosi cistica in pazienti ≥ 2 anni con mutazioni CFTR gating (G551D, G178R,
G551S, S549N, S549R, G1244E, S1251N, S1255P o G1349D). In Italia la prevalenza delle
mutazioni CFTR gating è circa il 2,5-3% del totale (130 pazienti secondo il Registro Italiano), con
una maggiore prevalenza nel Sud Italia. In Puglia il CRR di Bari ha in follow-up 13 pazienti con
mutazione CFTR gating di cui 8 G1349D e di questi uno è omozigote.
Il 6MWT è un test semplice e pratico che richiede un corridoio di 50 metri e nessuna attrezzatura
o formazione avanzata dei tecnici. Camminare è un'attività svolta quotidianamente da tutti,
eccetto i pazienti più gravemente compromessi. Questo test misura la distanza che un paziente
può percorrere rapidamente su una superficie dura e piatta in un periodo di 6 minuti (6MWD).
L’obiettivo di questa osservazione è di analizzare l’efficacia di Ivacaftor nel medio-lungo termine
in base a test di funzionalità polmonare classici e mediante test di tolleranza allo sforzo.
Metodi: Abbiamo considerato undici pazienti di cui al momento disponiamo di follow-up
completo (3M, 8F, età media 21,05 anni range 10-43 anni) con mutazione CFTR gating su almeno
un allele, messi in terapia con Ivacaftor tra il secondo semestre del 2014 (grazie all’uso
compassionevole) ed il primo semestre del 2015. Tutti i pazienti hanno ricevuto Ivacaftor orale,
150 mg due volte al giorno, oltre al consueto programma terapeutico. Il follow-up completo è
stato eseguito a cadenza mensile. In questa analisi ci siamo focalizzati su:
1)Variazione assoluta ppFEV1 2)Variazione assoluta FEF25-75% 3) Variazione 6MWT 4)
Sicurezza
Risultati: Dopo 12 mesi di trattamento con Ivacaftor, abbiamo osservato un significativo e
sostenuto aumemto del ppFEV1 da una media del 63% al basale (DS: 27,8) ad una media del
78,8% (DS: 31,4). C'è stato anche un significativo e sostenuto incremento del FEF 25-75% da una
media del 34,65% al basale (DS: 24,1) ad una media del 50,6% (DS: 37,9). Il 6MWT ha
presentato un incremento da una media di 524,4 metri al basale (DS: 50,5) ad una media di 569,2
metri (DS: 43,4). Tutti i parametri di saturazione (SAP), battito per minuto(BPM) e frequenza
respiratoria (FR) pre e post test hanno dimostrato un notevole miglioramento in accordo con
l’aumento della distanza percorsa nei 6 minuti.
Una ulteriore analisi dei dati ha mostrato che pazienti con FEV1 basale estremamente basso o
estremamente alto hanno avuto il minor aumento di 6MWT nonostante un significativo e
sostenuto aumento di ppFEV1 e FEF25-75%.
I pazienti hanno riportato anche un miglioramento della loro qualità di vita. Il profilo di sicurezza
si è dimostrato in linea con quello dei trials clinici registrativi.
Conclusioni: In una osservazione di medio-lungo termine, Ivacaftor è stato clinicamente efficace
nei nostri pazienti con fibrosi cistica con mutazione CFTR gating su almeno un allele. Il 6MWT
si è dimostrato uno strumento efficace per la misurazione della tolleranza allo sforzo, anche se ha
ancora bisogno di validazione in fibrosi cistica. Ulteriori osservazioni saranno necessarie per
determinare la possibilità di utilizzare il 6MWT come indice di risposta ai nuovi trattamenti
farmacologici.
35
n. 8
RIDOTTA SENSIBILITA’ AL LINEZOLID IN CEPPI DI S.AUREUS METICILLINORESISTENTI (MRSA) ISOLATI IN PAZIENTI CON FIBROSI CISTICA(FC)
P.Morelli a, L.Pescetto a, L.Ricagni a, C.Palmero a, A.Pellettieri a, A.Formiga a, L.Fenu a,
V.Ventrellaa, E.Faccoa e R.Bandettini a .
a
Laboratorio di Microbiologia, Istituto Giannina Gaslini, Genova
Obbiettivi Specifici: L’infezione cronica di MRSA è stata associata, in alcuni studi, ad un declino
della funzionalità polmonare, ad un’incrementata necessità di ricoveri e ad una minore
sopravvivenza. Anche se non vi è ancora una standardizzazione nel trattamento delle
esacerbazioni polmonari dovute a MRSA, Vancomicina, Teicoplanina e Linezolid rappresentano
gli antibiotici di prima scelta. L’obbiettivo di questo studio è stato valutare il pattern di sensibilità
agli antibiotici, la meticillino resistenza e la produzione di un importante fattore di virulenza,la
leucocidina di Panton-Valentine (PVL), in ceppi di S.aureus isolati da campioni delle vie
respiratorie di pazienti FC.
Materiali e Metodi: Presso il centro Regionale FC di Genova sono stati analizzati, secondo le
linee guide per le indagini microbiologiche FC, i campioni delle vie aeree di 243 pazienti. Negli
isolati identificati, mediante Vitek MS, come S.aureus, la sensibilità agli antibiotici è stata testata
con l’utilizzo di Vitek2 compact. La meticillino resistenza e la produzione di PVL è stata
analizzata mediante test di biologia molecolare RealCyclerSAMAPV.
Risultati: La prevalenza di MRSA nel centro di Genova è 9,8%. L’età media dei 24 pazienti,
cronicamente colonizzati da MRSA, è di 18 anni con un range tra 2 e 48 anni. Un solo ceppo di
MRSA ha mostrato la produzione di PVL. I test di sensibilità agli antibiotici hanno evidenziato
che il 79% dei ceppi ha una ridotta sensibilità al Linezolid (MIC 90: 2 mg/L), nessun ceppo è
resistente a Vancomicina e Teicoplanina anche se l’8% di MRSA presenta un elevato valore di
MIC per la Vancomicina (2mg/L). Inoltre il 75% di MRSA sono resistenti ai fluorochinoloni e
l’80% agli aminoglicosidi.Rifampicina e Acido Fusidico mostrano un valore di MIC 90 pari a
0.50mg/L. L’87% dei ceppi è sensibile al Trimetoprim/Sulfametoxazolo (MIC90: <=1/19 mg/l).
Conclusioni: I risultati del nostro studio mostrano che la prevalenza di MRSA nel centro FC di
Genova è in linea con altri paesi Europei (range: 3-11%). L’età media dei pazienti ricade nella
fascia di età in cui l’effetto di MRSA sul declino della funzione respiratoria è risultato più
significativo. L’elevata percentuale (circa 96%) di ceppi non-produttori di PVL fa ipotizzare
un’acquisizione nosocomiale di tali ceppi (Healtcare Associated MRSA) per i pazienti afferenti al
centro FC di Genova. Per quanto riguarda l’antibiotico resistenza, i valori di MIC di Vancomicina
e Linezolid rappresentano un problema cruciale nel trattamento di questa infezione, in quanto
questi antibiotici rappresentano ancora farmaci di prima linea contro MRSA. Diversamente, visto
la percentuale di sensibilità ad Acido Fusidico e Rifampicina, il trattamento in associazione tra
questi due antibiotici sembrerebbe rappresentare una valida opzione anche come terapia
eradicante per MRSA.
36
n. 9
MONITORAGGIO DELLA FLORA BATTERICA POLMONARE E DEI SENI
PARANASALI IN PAZIENTI TRAPIANTATI AFFETTI DA FIBROSI CISTICA
D. Dolce1, N. Ravenni1, S. Campana1, E. Camera1, T. Orioli1, S. Bresci2, B. Borchi2, C.
Braggion1, G. Taccetti1
1
Centro Regionale Fibrosi Cistica - Dipartimento Specialistico Interdisciplinare, Area Medica,
AOU Meyer, Firenze 2 SOD Malattie Infettive e Tropicali, AOU Careggi, Firenze
Obiettivi specifici. Il trapianto polmonare rappresenta una risorsa essenziale per la sopravvivenza dei
pazienti affetti da Fibrosi Cistica (FC). Una delle principali problematiche è rappresentata dalla flora
infettante e dalla resistenza antibiotica. La presenza di ceppi multiresistenti (MDR) può rappresentare un
ostacolo all’inclusione in lista di trapianto e influire sulla sopravvivenza del paziente. Non è chiaro inoltre se
i microrganismi presenti prima del trapianto polmonare possano persistere anche dopo l’intervento.
Recentemente è stata sollevata anche la problematica del ruolo che potrebbero avere i seni paranasali nella
re-infezione dell’organo trapiantato. Lo scopo primario di questo studio è stata l’analisi della flora microbica
polmonare e dei seni paranasali nei periodi pre- e post-trapianto.
Metodi. Nel periodo 1996-2015 è stato eseguito il follow-up clinico e microbiologico dei pazienti del Centro di
Firenze sottoposti a trapianti bipolmonare. Le analisi microbiologiche sono state condotte su campioni
provenienti dalle vie respiratorie inferiori e superiori (lavaggio nasale). Su alcuni ceppi batterici della stessa
specie, isolati nel periodo pre- e post –trapianto nelle vie aeree inferiori o nei seni paranasali, è stata eseguita
una tipizzazione molecolari tramite repetitive element sequence based-polymerase chain reaction (rep-PCR) per
studiare la clonalità degli isolati.
Risultati. Nel periodo in studio sono stati inseriti in lista di trapianto 61 pazienti, di cui 32 maschi (età
mediana 30,38 range 12,7-48,67): 13 (21,3%) su 61 sono deceduti in lista d’attesa, 42 (68,8%) su 61 sono
stati sottoposti a trapianto bipolmonare (età mediana 30,94, range 14,8-49,6), 6 (9,8%) su 61 sono
attualmente in lista di attesa. Dei 42 pazienti trapiantati, 14 (32,5%) sono deceduti nel periodo post-trapianto
(periodo mediano di sopravvivenza di 1,17 anni range 0,02- 15,67). La tabella illustra le percentuali dei
maggiori patogeni isolati in un sottogruppo di 27 pazienti (15 maschi, età mediana 34,3 anni, range 17,449,6): 4 (14,8%) su 27 hanno mostrato una normale flora dopo l'intervento, mentre i rimanenti 23 (85,2%)
hanno mantenuto gli stessi microrganismi presenti nel periodo pre-trapianto. Nel periodo della nostra
osservazione, 5 (31,2%) su 16 pazienti infettati da P. aeruginosa (Pa) MDR e 1 (9%) su 11 pazienti infettati
da Pa non MDR sono deceduti. In un sottogruppo di 7 pazienti sono stati ulteriormente analizzati con repPCR 45 ceppi batterici: 38 di Pa., 4 di A. xylosoxidans (Ax), 3 di MRSA. Tali microrganismi sono stati
isolati nei 14 mesi precedenti il trapianto (range 9-22 mesi) e nei 9,8 mesi post trapianto (range 2-16 mesi).
In 6 pazienti su 7 è stata dimostrata una relazione clonale nei ceppi batterici di Pa e di MRSA isolati nel
periodo pre- e post-trapianto. Su 18 pazienti è stato eseguito anche l’esame microbiologico da lavaggio
nasale post trapianto: 11 (61,1%) sono risultati positivi per Pa, 1 (5,5%) per MRSA. In 5 (83,3%) casi su 6 i
ceppi di Pa isolati dal naso sono risultati identici a quelli isolati dalle vie aeree inferiori nel periodo
antecedente il trapianto.
Conclusione: La maggior parte dei pazienti studiati ha mostrato una persistenza della stessa specie batterica
prima e dopo il trapianto. Identici genotipi sono stati isolati dalle vie aeree superiori e inferiori, confermando
il ruolo che potrebbero avere i seni paranasali come fonte di infezione delle vie aeree. Studi policentrici sono
necessari per valutare il ruolo di ceppi MDR nel condizionare il decorso clinico e la sopravvivenza dei
pazienti sottoposti a trapianto polmonare, nonché il ruolo che potrebbero avere i seni paranasali nella reinfezione del polmone trapiantato.
Flora patogena pre-trapianto n° (%)
Flora patogena post-trapianto n° (%)
P. aeruginosa
26/27 (96,3%)
23/27 (85,2%)
P. aeruginosa MDR
15/27 (55,5%)
11/27 (40,7%)
B. cepacia complex
1/27 (3,7%)
0/27 (0%)
A. xylosoxidans
8/27 (29,6%)
7/27 (25,9%)
S. maltophilia
4/27 (14,8%)
2/27 (7,4%)
MRSA
11/27 (40,7%)
8/27 (29,6%)
Miceti filamentosi
8/27 (29,6%)
5/27 (18,5%)
37
n. 10
POSSIBILE EFFETTO SINERGICO DI COLIMICINA E MINOCICLINA NEL
TRATTAMENTO DI INFEZIONI POLMONARI DA PSEUDOMONAS AERUGINOSA
IN FIBROSI CISTICA: PRIMI RISULTATI IN VITRO.
R. Pezzottaa, I. Forestia, P. Cancarinib, M. Lancinia, A. Fattoria, P. Polib, S. Timpanob, R. Padoanb,
S. Fiorentinia.
a
Dipartimento Medicina Molecolare e Traslazionale, Università degli Studi di Brescia - Servizio
di Microbiologia, ASST – Spedali, Civili Brescia
b
Centro Regionale di Supporto Fibrosi Cistica, Ospedale dei Bambini, ASST - Spedali Civili,
Brescia
Obbiettivi specifici:
Le infezioni endobronchiali in pazienti affetti da Fibrosi Cistica (FC) sono sostenute da patogeni
multiresistenti che spesso possiedono un pattern di antibiotico-sensibilità differente tra loro. Il loro
trattamento, volto all’eradicazione e/o controllo dell’infezione, è perciò complicato ed è talvolta
necessario ricorrere a terapie combinate.
Obiettivo di questo studio è stato quello di valutare in vitro la presenza di un’azione additiva/sinergica
di Minociclina (MH) e Colimicina (CT) su ceppi di Pseudomonas aeruginosa (PA) isolati da
espettorati di Pazienti FC portatori di infezioni croniche o cronico/intermittenti, in base all’evidenza di
un miglioramento clinico di alcuni in seguito all’aggiunta di Minociclina alla terapia in corso con
Colimicina aerosolica.
Materiali e metodi:
I ceppi di PA isolati dai pazienti FC seguiti dal centro di Brescia vengono routinariamente
crioconservati presso il Laboratorio di Microbiologia. 15 ceppi di P. aeruginosa multiresistenti, isolati
da 13 pazienti al momento dell’infezione broncopolmonare attiva, sono stati seminati su McConkey
agar quindi, dopo un’incubazione di 18-24 ore, 4 colonie sono state risospese in 2 ml di soluzione
fisiologica e omogeneamente distribuiti su due piastre di Muller Hinton agar (MHE).
Per la valutazione degli effetti della combinazione antibiotica in disk diffusion (CT disk: 10µg; MH
disk: 30µg) i dischetti antibiotati sono stati posizionati sulla semina batterica a 5mm di distanza tra
loro. Per gli E-test la strip di MH è stata lasciata per un’ora sulla semina batterica, quindi sostituita con
la strip di CT. In parallelo sono stati saggiati gli E-test delle due molecole singole. Le concentrazioni
minime inibenti (MIC) sono state poi calcolate dopo 20 ore di incubazione.
Per il calcolo della concentrazione inibitoria frazionale (FIC) è stata utilizzata la seguente formula:
FIC = (MIC CT+MH/MIC CT) + (MIC CT+MH/MIC MH). I farmaci vengono considerati sinergici se
FIC <=0.5, additivi se 0.5<FIC<=1, indifferenti se 1<FIC<=2, antagonisti se FIC >2.
Risultati:
Inizialmente sono stati valutati i ceppi isolati da tre pazienti trattati con terapia combinata CT + MH al
momento dell’inizio della stessa (DD, BL, SG). Due di loro hanno avuto un miglioramento clinicomicrobiologico (DD e BL) mentre SG ha sospeso la terapia in seguito alle gravi condizioni cliniche. I
ceppi ottenuti da DD e BL hanno avuto una FIC rispettivamente di 0,52 e 0,5 mentre il ceppo isolato da
SG ha mostrato completa resistenza ai farmaci anche in combinazione. Per verificare che l’effetto
osservato non fosse limitato a rari fenotipi di PA, sono stati aggiunti allo studio altri 12 ceppi
multiresistenti con fenotipo mucoide isolati da 9 pazienti con infezione intermittente/cronica. La
sinergia tra le due molecole è stata prima saggiata utilizzando il metodo di disk diffusion. Con questo
saggio di screening tutti i 12 ceppi hanno manifestato una maggiore sensibilità alle due molecole. Per
un’analisi più accurata 6 ceppi sono stati saggiati anche mediante E-test per il calcolo della
concentrazione inibitoria frazionale (FIC). Il test ha dimostrato un effetto sinergico/additivo di CT e
MH sul 50% (3/6) dei ceppi valutati (media FIC 0,61 + 0.10) mentre 2/3 sono risultati al limite
dell’additività (media FIC: 1,00) ed il restante indifferente (FIC: 1,50).
Conclusioni:
I risultati di questo studio indicano, per la prima volta, che Minociclina e Colimicina possono esercitare
effetti sinergici/additivi su isolati clinici multiresistenti di PA e lasciano ipotizzare nuove opzioni
terapeutiche per il trattamento delle infezioni respiratore da PA in FC.
38
n. 11
EFFETTI DELLA TERAPIA CON ORKAMBI IN USO COMPASSIONEVOLE IN UN
PAZIENTE F508DEL OMOZIGOTE: VALUTAZIONE DOPO 9 MESI.
D. Amatoa , F. Lottib, F.R. Grisorioa, M.A. Cicirettia, M.R. Attinia ,A. Battaglinoa, N. D’Aluisioa,
L. Fasanoa, P. Vitulloa
a) SSFC Ospedale Tatarella , Cerignola (Foggia)
b) Scuola di Specializzazione in Pediatria, Università degli Studi di Foggia
La fibrosi cistica è causata dalla mutazione del gene CFTR (regolatore della conduttanza
transmembrana della fibrosi cistica), che codifica per un canale anionico, con anomalia di
trasporto dei sali, in particolare del cloro. La F508del è la mutazione più comune del gene,
riscontrata nel 50% dei pazienti italiani affetti dalla malattia e causa inibizione dell’apertura e
della espressione sulla superficie dell’epitelio della proteina canale. Il farmaco Orkambi
(Lumacaftor in combinazione con Ivacaftor), un correttore e un potenziatore di CFTR, è già in
commercio negli Stati Uniti ed è stato approvato dal Comitato Europeo per i medicinali per uso
umano dell’Unione Europa ( Champ) in data 25 Settembre 2015, per il trattamento della Fibrosi
Cistica, in pazienti di età superiore a 12 anni con la mutazione F508del in omozigosi. Di seguito
riportiamo la nostra esperienza relativa all’utilizzo di tale farmaco per uso compassionevole.
E. D. maschio di 19 anni, omozigote per la mutazione F508del. Diagnosi di fibrosi cistica all’età
di 5 mesi per difetto di crescita e infezioni respiratorie ricorrenti. Insufficienza pancreatica in
opoterapia. Colonizzazione cronica da Pseudomonas aerugionosa ed intermittente da Alcaligenes
xylosoxidans. Buona la compliance alla terapia di fondo ed alla fisioterapia respiratoria. Il
paziente presentava un quadro di broncopneumopatia bronchiectasica che dal 2013 era andato
incontro ad un rapido peggioramento con incremento delle esacerbazioni respiratorie e necessità
di trattamenti antibiotici per os e via parenterale a cadenza pressoché mensile. Progressivo calo
del FEV1 con perdita di circa 15 punti percentuali rispetto al predetto per età e sesso, (dal 50% al
38% del predetto per età e sesso), del BMI (body mass index) e riduzione della qualità di vita con
comparsa di sintomi depressivi. Data l’elevata ricorrenza delle riacutizzazioni respiratorie ed il
FEV1 inferiore al 40% del predetto dal Gennaio 2016 si è intrapreso trattamento con Orkambi
(lumacaftor 200mg +ivacaftor 125 mg per due volte al giorno) ad uso compassionevole.
Nei mesi seguenti l’inizio della terapia abbiamo assistito ad una riduzione netta del tasso di
ospedalizzazione e delle riesacerbazioni polmonari con riduzione della espettorazione e della
tosse. Inoltre si è avuto un buon incremento del BMI che è passato da 20 Kg/m2 a 23 Kg/m2 ed
una stabilizzazione del FEV1% attorno al 38-40% del predetto. Al test del cammino dei sei minuti
(6MWT), il paziente non ha fatto registrare un incremento significativo della distanza percorsa,
ed ha mantenuto un basso punteggio della dispnea e della fatica muscolare misurata con scala di
Borg modificata . Il paziente ha ben tollerato il farmaco senza presentare effetti collaterali né
alterazioni della funzionalità epatica.
In accordo con la letteratura (trials TRAFFIC e TRANSPORT) Orkambi non ha determinato un
incremento significativo del FEV1 nel nostro paziente, tuttavia ha ridotto in maniera sensibile il
numero delle esacerbazioni respiratorie ed il ricorso alla terapia antibiotica endovenosa da una
media di 5-6 cicli e.v./anno a 2 cicli ev/anno , ed incrementato il BMI a valori target per la
patologia.
L’aumento del livello della qualità di vita grazie al miglioramento globale del quadro clinico ha
permesso al nostro paziente di affrontare con successo gli Esami di Stato e di approcciarsi a
questa fase di passaggio della sua vita in maniera positiva e fiduciosa nel futuro.
39
n. 12
SVILUPPO DI UN TEST DELLA FUNZIONE CFTR IN VIVO: MISURAZIONE IN
SINGOLE GHIANDOLE SUDORIPARE UMANE MEDIANTE IMMAGINI DELLA
SUDORAZIONE DIPENDENTE DAL CANALE DIFETTOSO IN FIBROSI CISTICA
RISPETTO A QUELLA INDIPENDENTE
G. Bergaminia, E. Calcaterraa, G. Tridellob, T. Lealc, S. Cerid, M. Tagliasacchid, F. Bianchid,
F. Montid, E. Sorioa, D. Pesericob, C. Sorioa, P. Melotti b
a
Dipartimento di Medicina, Laboratorio di ricerca applicata alla Fibrosi Cistica
“D. Lissandrini”, Università di Verona, Italia.
b
Centro Fibrosi Cistica, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata, Verona, Italia.
c
Louvain Centre for Toxicology and Applied Pharmachology (LTAP), Univ. Catholique
de Louvain, Brussels, Belgio.
d
Dipartimento di Elettronica, Ingegneria Informatica e Bioingegneria, Politecnico di Milano,
Milano, Italia
Ragioni dello studio e obbiettivi specifici: Un saggio biologico utile per complementare le
misurazioni in vivo attualmente disponibili per la funzione del canale difettoso in fibrosi cistica
(CFTR) è stato allestito da Wine et al, (PloseONE 2013 e 2014) confrontando la secrezione di
sudore CFTR-indipendente con quella CFTR-dipendente in singole ghiandole sudoripare
umane. Abbiamo voluto riprodurre, semplificare ed implementare il metodo per permetterne
utilizzo multicentrico riducendone i costi e la variabilità dipendente dal singolo operatore.
Materiali e Metodi: Entrambe le fasi di sudorazione sono state stimolate nella stessa zona
dell'avambraccio da microiniezione (100ul) intradermica: prima da metacolina (sudorazione
CFTR indipendente, monitorata per 10 min.) e poi da “cocktail” di isoproterenolo, atropina,
aminofillina (sudorazione CFTR dipendente, monitorata per 30 min.). Il flusso della
sudorazione è stato quantificato misurando il volume delle bolle di sudore prodotte dalle singole
ghiandole, rese più precisamente visibili da un colorante blu (erioglaucina) in olio saturo
d'acqua. Il volume della sudorazione dipendente da CFTR è stato normalizzato rispetto a quello
indipendente in 22 soggetti affetti da FC, 22 non FC, 22 portatori sani, in 2 casi di patologie
correlate a CFTR ed in un paziente FC prima e durante trattamento con Ataluren.
Risultati: Lo studio ha confermato la capacità del test di distinguere significativamente
(p< 0.005) i tre diversi gruppi tra di loro in base al rapporto tra il flusso di sudorazione
dipendente da CFTR e quello indipendente. Abbiamo reso possible l’allestimento dello stesso
metodo in altre sedi (Univ. Catholique Louvain, Brussels, Belgio), ridotto i costi, semplificato la
procedura e resa possible l’individuazione automatica delle bolle di sudore mediante un software
in fase di sviluppo per l’analisi delle immagini delle bolle il più possible veloce ed indipendente
dal singolo operatore. Nel corso della terapia sperimentale con Ataluren si è riattivata la
sudorazione dipendente da CFTR assente prima del trattamento nello stesso paziente ed in tutti
gli altri pazienti FC analizzati. L'analisi di immagine in un gruppo selezionato di casi FC, non
FC e portatori è stata effettuata indipendentemente da tre diversi operatori che hanno fornito la
stessa capacità discriminante fra le 3 categorie di soggetti ma valori del rapporto tra il flusso di
sudorazione dipendente da CFTR e quello indipendente diversi negli stessi soggetti analizzati
evidenziando variabilità dell'analisi di immagine dipendente dall'operatore. Viene così
ulteriormente motivato lo sviluppo di un software capace di semplificare e rendere più veloce e
meno variabile l'analisi d'immagine.
Conclusioni: Questo studio propone un metodo utile per la misurazione della funzione CFTR in
vivo da sviluppare per possibili applicazioni nelle diagnosi controverse, in presenza di mutazioni
con dubbia capacità di causare FC, nello sviluppo e monitoraggio di nuove terapie mirate sul
difetto di base per un approccio sempre più individualizzato in FC.
Supportato dalla Fondazione Ricerca Fibrosi Cistica Onlus (grant FFC 3/2016) e dalla Lega
Italiana Fibrosi Cistica Associazione Veneta Onlus.
40
n. 13
STUDIO DEL CANALE CFTR SU ORGANOIDI DERIVATI DA MUCOSA RETTALE
PER LO SVILUPPO DI TERAPIE PERSONALIZZATE E IL SUPPORTO
DIAGNOSTICO IN FIBROSI CISTICA
S. Caldrera; A. Baruzzia, S. Vercellonea; A. Sandri b; E. Calcaterra a, L. Rodella c; F. Catalano c;
A. Cerofolini c; F. Lombardo c; L. Bernardoni d; L. Frulloni d; H. de Jonge 5; C. Sorio a; P. Melotti b
aDipartimento di Medicina, Laboratorio di ricerca applicata alla Fibrosi Cistica "D.
Lissandrini", Università di Verona, Italia.
b
Centro Fibrosi Cistica, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata, Verona, Italia.
`Unità di Chirurgia Endoscopica, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata, Verona, Italia.
d
Gastroenterologia e endoscopia digestiva, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona,
Italia.
'Dipartimento di Gastroenterologia e Epatologia, Erasmus University Medical Center,
Rotterdam, Paesi Bassi.
Ragioni dello studio ed obbiettivi specifici: Le misurazioni in vivo ed ex vivo della funzione del
canale cellulare difettoso in fibrosi cistica (CFTR) nelle cellule e tessuti umani possono essere
utilizzate per lo screening ed il monitoraggio di nuove terapie oltre che e per la caratterizzazione
di soggetti con sospetto diagnostico di forme atipiche di Fibrosi Cistica (FC). Da cellule staminali
intestinali abbiamo sviluppato colture organotipiche di cellule epiteliali (Sato et al
Gastroenterology 2011) per misurare la funzione di CFTR al fine di individuare effetti di nuovi
farmaci e di mutazioni genetiche rare e/o non classificate nel gruppo di quelle in grado di causare
di FC. Mediante uno specifico test quantitativo in grado di misurare la funzione CFTR in
organoidi possiamo rilevare ex-vivo l'effetto di varianti genetiche / mutazioni rare di CFTR, così
come valutare gli effetti farmaci per il difetto di base.
Materiali e Metodi: Abbiamo analizzato organoidi intestinali di 10 soggetti non-FC, 10 FC e 6
soggetti con sospette forme atipiche di fibrosi cistica attraverso la tecnica del rigonfiamento
indotto da forscolina (FIS assay) con risultati sovrapponibili a quelli ottenuti negli stessi pazienti
mediante lo studio di correnti trans-epiteliali della mucosa rettale (ICM).
Risultati: Il rigonfiamento degli organoidi non FC è reso possibile dall'attività della proteina
CFTR e notevolmente aumentato dopo il trattamento con il potenziatore Ivacaftor (VX770);
invece è fortemente bloccato da un inibitore specifico del canale CFTR (inibitore -172). Inoltre in
alcuni casi con mutazione F508de1 è stato possibile osservare un significativo incremento di di
funzione del canale CFTR dopo trattamento con farmaci quali VX809. Infine la combinazione di
questo test funzionale con lo studio delle correnti trans-epiteliali ove possibile ha confermato i
dati ottenuti.
Conclusioni: Questo studio ci ha dato la possibilità di allestire organoidi adatti a saggi funzionali
per contribuire alla diagnosi in casi controversi e individuare la risposta ai farmaci mirati alla
correzione di specifiche mutazioni del gene CFTR. Come mostrato mediante FIS, abbiamo potuto
dimostrare parziale ripristino di attività CFTR in risposta a farmaci attualmente disponibili
muovendoci quindi verso un approccio individualizzato per la diagnosi di forme atipiche FC, lo
sviluppo di farmaci e il monitoraggio di nuove terapie mirate al difetto di base.
Questo Questo studio ha ricevuto supporti dalla Fondazione Ricerca Fibrosi Cistica Onlus (grants
FFC 4/2013 e 3/2014) e dalla Lega Italiana Fibrosi Cistica Associazione Veneta Onlus.
41
n. 14
CREON 5000: LA NUOVA FORMULAZIONE CREON ANCHE IN ITALIA
F. De Gregorio, A. Coruzzo, A. Tosco, A. Smarrazzo, A. Sepe, V. Raia.
Centro Regionale Fibrosi Cistica, Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Sezione di
Pediatria, Università “Federico II” di Napoli.
Obiettivi L’insufficienza pancreatica (IP) è presente nell’80-90% dei pazienti con fibrosi cistica
(FC). In > 60% dei casi è presente già alla nascita, manifestandosi nei restanti generalmente entro
l’anno di vita. Le conseguenze dell’IP, se non controllata, sono malnutrizione, ritardo di crescita
staturale e sintomi da deficit di vitamine liposolubili. La letteratura mostra una correlazione tra
malnutrizione, funzione polmonare e sopravvivenza media. E’ pertanto fondamentale il
tempestivo riconoscimento e trattamento dell’IP, mediante la terapia enzimatica sostitutiva
(PERT). Il Creon®(Mylan), pancreatina da pancreas suino, è indicato per il trattamento dell’IP
associata a FC, pancreatiti croniche, pancreatectomie, gastrectomie, ostruzione duttale da
neoplasie o condizioni che inficiano la funzione esocrina del pancreas. In Italia è disponibile in
diverse formulazioni (10.000, 25.000, 40.000U di lipasi,UL) costituite da microgranuli rivestiti da
una cuticola acido-resistente che si scioglie in ambiente alcalino/neutro. Di recente introduzione
sul mercato italiano è il Creon®5000,costituito da granuli (minimicrosfere) gastroresistenti per
uso orale formulato al fine di permettere un dosaggio più accurato nei casi in cui sia necessario un
bassa dose o non sia possibile ingoiare le capsule. Allo scopo di favorire l’uso del Creon® 5000,
sono state formulate tabelle d’uso del prodotto destinate ai medici specialisti dei Centri FC.
Materiali e Metodi Secondo quanto raccomandato (1), sono state formulate tabelle con
indicazione della quota di misurini (m) di Creon®5000 da somministrare per ogni pasto per
diverse fasce di età (0-4, 4-6 e 6-12 mesi, 1-2 e 2-4 anni, a), considerando che 100 mg di
granulato (1 m) contengono 5000 UL. La quota di enzimi è stata calcolata come UL per grammo
(gr) di grasso sulla base della quota di lipidi di ogni alimento (latte materno, LM, o formulato, LF;
pappe indicative per età) e nei primi 6 mesi anche per ogni 120 ml di latte come raccomandato.
Solo nelle fasce 1-2 a e 2-4 a, considerata la variabilità e la difficoltà di schematizzare il dosaggio
di PERT, è stato proposto un dosaggio di UL/kg di peso/pasto, pur non essendo quello
raccomandato, con l’indicazione ad usarlo solo in caso di necessità.
Risultati
0-4 mesi
2000UL/120 ml
3000UL/120 ml
4000UL/120 ml
¼m
1/3 m
½m
60-75 ml
½m
2/3 m
1m
120-150 ml
2000UL/gr grasso 3000UL/gr grasso
LM
LF
1m
¾ m
60-75 ml
2+ ¼ m
1+ ½ m
120-150 ml
4-6 mesi
120-150 ml LM
200 ml LM
120-150 ml LF
200 ml LF
Pappa*
42
2000UL/gr grasso
2+ ¼ m
3+ ¼ m
1+ ½ m
2+ ½ m
3+ ¼ m
3000UL/gr grasso
3+ ¼ m
4+ ¾ m
2+ ½ m
3+ ½ m
5m
4000UL/gr grasso
4+ ¼ m
6+ ½ m
3+ ¼ m
4+ ¾ m
7m
6-12 mesi
120-150 ml LM
200 ml LM
120-150 ml LF
200 ml LF
Pappa**
2 biscotti infanzia
(10 gr)
1-2 a
kg
9
10
11
12
13
14
15
2000UL/gr grasso
2+ ¼ m
3+ ¼ m
1+ ½ m
2+ ½ m
4+ ¾ m
¼m
3000UL/gr grasso
3+ ¼ m
4+ ¾ m
2+ ½ m
3+ ½ m
7+ ¼ m
½m
4000UL/gr grasso
4+ ¾ m
6+ ½ m
3+ ¼ m
4+ ¾ m
9+ ½ m
¾m
1000UL/Kg/pasto
1+ ¾ m
2m
2+ ¼ m
2+ ½ m
2+ ½ m
2+ ¾ m
3m
2000UL/kg/pasto
3+½m
4m
4+ ½ m
4+ ¾ m
5+ ¼ m
5+½m
6m
2500UL/kg/pasto
4+½m
5m
5+½m
6m
6+½m
7m
7+½m
2-4 a
kg
1000UL/Kg/pasto
2000UL/kg/pasto
2500UL/kg/pasto
2+ ¼ m
4+ ½ m
5+ ½ m
11
2+ ¼ m
4+ ¾ m
6m
12
2+ ½ m
5+ ¼ m
6+ ½ m
13
2+ ¾ m
5+ ½ m
7m
14
3
m
6
m
7+ ½ m
15
3+ ¼ m
6+ ½ m
8m
16
3+ ½ m
6+ ¾ m
8+ ½ m
17
3+ ½ m
7+ ¼ m
9m
18
Note: dose max 10000 UL/kg/die; le dosi indicate sono approssimate. Le pappe:*tot grassi~ 8,25
g, **tot grassi~12,03 g (quota EFSA senza supplementazione FC)
Conclusioni Le tabelle indicative dell’uso del Creon® 5000 rappresentano un utile strumento, da
usare sotto il controllo di un medico e/o nutrizionista specialista in FC, nei casi in cui sia
necessaria una bassa dose enzimatica o non sia possibile ingoiare le capsule. Appare utile
soprattutto nella gestione del lattante FC, in particolare nel neonato pretermine o di basso peso,
facilitandone l’uso sia da parte del personale sanitario che dei genitori. La dose degli estratti deve
essere sempre adattato al singolo paziente in modo da assicurare un buono stato nutrizionale.
Bibliografia
1. D. Turck et al ESPEN-ESPGHAN-ECFS guidelines on nutrition care for infants,
children, and adults with cystic fibrosis. ClinNutr 2016 Jun;35:557-77
2. CREON 5000 RCP
43
n. 15
LA TEATROTERAPIA IN FIBROSI CISTICA
S. Polizzi a, M. Polizzi a, R. Pescini b, T. P. De Vecchi c, A. Altinic.
a
Centro Regionale Fibrosi Cistica, Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Sezione di
Pediatria, Università “Federico II” di Napoli.
b
Centro Regionale Fibrosi Cistica, U.O.C di Pediatria a indirizzo Pneumologico e Allergologico
IRCCS - Istituto “G. Gaslini” di Genova
c
Associazione Professionale Italiana Teatroterapia, Milano
Obiettivi
La Teatroterapia è una disciplina scientifica che adopera processi attoriali orientati a promuovere
l’integrazione psicofisica, cognitiva, emotiva e relazionale dell’individuo attraverso il lavoro di gruppo.
Questo progetto pilota proposto per la prima volta su territorio nazionale presso i centri di riferimento
per la Fibrosi cistica (FC) delle sedi di Genova, Napoli e Roma, nasce dall’esigenza di valutare l’utilità
di offrire uno spazio dedicato ai genitori dei nostri pazienti, diverso dai colloqui individuali psicologici
e clinici ed avulso dalla routine terapeutica e medica con la quale quotidianamente devono
confrontarsi. Lo scopo è stato quello di permettere ai genitori dei nostri piccoli pazienti di condividere
le proprie emozioni attraverso modalità di espressione spontanee e naturali mutuate da protocolli
artistici terapeutici, grazie ad una rielaborazione di quanto sperimentato, al fine di incrementare
consapevolezza e restituire alla persona equilibrio ed autenticità. Si riportano i dati relativi
all’esperienza dei Centri di Napoli e Genova.
Materiali e metodi
Gli incontri previsti per ciascun centro sono stati due, di 4 ore ognuno, a distanza di un mese l’uno
dall’altro. Presso la sede di Napoli, hanno partecipato 6 madri di pazienti FC pediatrici (24 mesi -15
anni) e le 2 psicologhe di riferimento del Centro. Presso la sede di Genova, hanno partecipato 8 madri
di bambini con un’età fra i 18 mesi e gli 8 anni con la psicologa di riferimento.
Gli incontri si sono svolti presso una stanza accogliente e confortevole, preferendo, per l’attuazione
degli stessi, i momenti della giornata al termine dell’attività clinica, e per tali motivi, maggiormente
predisponenti e propedeutici all’instaurazione di un buon clima emotivo e più facilmente disteso.
La moderazione del gruppo è avvenuta grazie all’intervento di 2 teatroterapeute esperte nel settore e
già avvezze alla pratica dell’arte terapeutica nell’ambito delle patologie croniche e nel settore
istituzionale ospedaliero. L’incipit di entrambi gli incontri era legato alle emozioni: tema
particolarmente delicato e dibattuto soprattutto in un contesto come quello dei nostri reparti. Le madri
sono state guidate nella messa in scena di stralci di un’opera teatrale, al fine di prendere maggiore
coscienza dei propri vissuti emotivi.
Risultati
I risultati sono stati valutati sulla base di quanto osservato dalle psicologhe e da quanto riportato dalle
partecipanti. Si è creato entro breve un clima favorevole: le mamme e le psicologhe hanno raggiunto
immediatamente un livello profondo di scambio, grazie alle due conduttrici che sono apparse da subito
trascinanti. Dopo aver riferito le regole del gruppo atte a mantenere un assetto di ascolto non
giudicante, rispettoso delle individualità di ciascuna e spontaneo, si è potuto entrare nel vivo
dell’esperienza. Ogni partecipante ha avuto l’opportunità di mettere in gioco se stessa e per qualche
ora, di allontanare i propri ruoli del quotidiano, spesso duri e dai contenuti emotivi forti, aprendosi
totalmente a questo spazio dedicato. Le partecipanti hanno lasciato esprimere le loro potenzialità e
competenze creative. I molteplici aspetti del linguaggio teatrale, i suoni, i gesti, i movimenti, le
narrazioni, hanno consentito di individuare ed esprimere sensazioni e stati d’animo, divenendo
strumento di conoscenza e di riconoscimento. Questo ha permesso loro di affacciarsi all’esperienza
della patologia dei figli con uno stato d’animo rinnovato: più consapevole, positivo e combattivo.
Conclusioni
Il progetto ha raggiunto le premesse e lo scopo che si era proposto. Si auspica di poter replicare
l’iniziativa, magari estendendo il numero dei partecipanti, coinvolgendo anche i padri o gli operatori,
ed offrendo il servizio con una cadenza più regolare e continuativa. Sarebbe opportuno inoltre
riproporre l’iniziativa valutandone l’efficacia con strumenti oggettivi preventivamente definiti.
Si ringrazia l’Azienda farmaceutica Mylan per il supporto a tale iniziativa.
44
n. 16
DATI PRELIMINARI E FOLLOW UP IN UNA COORTE DI PAZIENTI AFFETTI DA
FIBROSI CISTICA CON MUTAZIONE GATING IN TRATTAMENTO CON
IVACAFTOR
F. Ficilia, A. Ferlisia, G. Traversoa, M. Bertolinoa, L. Terminia, M.A. Orlandoa, A.M.Tranchidab,
M.A. Calamiaa, M.G. Silvestro a, S. Barralea, C. Lo Piparo a, M. Colluraa
a
U.O. Pediatria II per la FIBROSI CISTICA (CRR) e le Malattie Respiratorie – Allergologia –
Ospedale dei Bambini “G. Di Cristina”, Palermo
b
Dipartimento di Scienze per la Promozione della Salute e Materno Infantile “G. D'Alessandro” AOUP “P. Giaccone”, Palermo
INTRODUZIONE
La FC è una malattia genetica a trasmissione autosomica recessiva, causata da mutazioni a carico del gene
CFTR, che si traducono in una mancanza o difetto di funzionamento della proteina CFTR, con
coinvolgimento multisistemico.
Kalydeco (Ivacaftor) è il primo farmaco capace di agire all’origine del meccanismo patogenetico della
malattia, intervenendo come “potenziatore” della proteina CFTR, in grado cioè di regolarizzarne e quindi
migliorarne la funzionalità, alterata nei pazienti affetti da FC. La sua efficacia è riconosciuta nei pazienti con
FC portatori di mutazioni di “gating”, ovvero mutazioni di classe III di CFTR
OBIETTIVI
Scopo dello studio è stato valutare gli effetti della terapia con Ivacaftor in una popolazione di pazienti FC,
portatori di una mutazione gating, in un periodo di osservazione di 12, 24 e poi 48 settimane.
MATERIALI E METODI
Il nostro campione era costituito da 7 pazienti di età superiore ai sei anni, affetti da FC, portatori di una
mutazione di gating; 3 maschi e 4 femmine di età compresa tra 8 e 42 anni (età media 26 anni). L’85%
presentava una FC in forma completa con insufficienza pancreatica e il 14% aveva sviluppato Diabete
mellito secondario a FC.
Per ognuno dei pazienti è stata eseguita valutazione preliminare con rilevazione dei parametri auxologici
(peso, statura, BMI), esecuzione di ECG, visita oculistica, spirometria, test del sudore ed esami ematochimici
di routine; quindi è stata intrapresa terapia con Ivacaftor (150 mg bid) con monitoraggio mensile dei
parametri auxologici, spirometrici e di funzionalità epatica e renale; trimestrale di ECG e visita oculistica e
semestrale di test del sudore, valutando l’efficacia del farmaco in termini di funzionalità respiratoria e di
BMI a 12 (T1), 24 (T2) e 48 (T3) settimane. Inoltre tutti i pazienti sono stati sottoposti a questionario CFQ-R
per la valutazione della qualità della vita.
RISULTATI
Dall’analisi dei dati è emerso un miglioramento dei test di funzionalità respiratoria nel periodo di
osservazione in termini di FEV1 medio, che rispetto al valore basale di 74,7% ha subito un incremento
dell’1%, del 3.15% e del 5.01% rispettivamente a T1, T2 e T3.
Anche il valore medio di CVF, dal valore basale di 84,62%, ha ricevuto un incremento di 3.8, 4.5 e 4.2 punti
percentuali a 12, 24 e 48 settimane rispettivamente.
Allo stesso modo è stato esaminato l’andamento del BMI medio nei tempi T1, T2 e T3, confrontandolo con
il valore basale di 21,28 Kg/m2; si è così evidenziato un incremento prima di 1.48 punti, quindi di 1.12 e
infine di 1.29 punti.
Il valore medio del test del sudore basale era pari a 97,71 mEq/L, mentre a 12 settimane era pari a 61 mEq/L
con riduzione quindi del 37,57%. Infine, in merito alla sicurezza del farmaco, non sono stati descritti nei
nostri pazienti trattati con Kalydeco effetti avversi e/o alterazioni significative degli indici di funzionalità
epatica.
CONCLUSIONI
In accordo con i più recenti dati della Letteratura, abbiamo riscontrato un aumento sensibile del FEV1 medio
ai tempi T1, T2 e T3, un aumento del valore medio del CVF seppur di minore entità e contestualmente un
miglioramento del valore medio del BMI con concomitante riduzione sensibile dei valori del test del sudore.
Questi dati si sono tradotti in un miglioramento della qualità della vita come emerso dalla compilazione dei
questionari CFQ-R.
45
n. 17
L’EFFICACIA DELLA TPEP NELLA GESTIONE DELL’EMOTTISI
C. Lo Piparo, A. Ferlisi, F. Ficili, M.A. Orlando, L. Termini , G. Traverso, S. Barrale,
M.R. Bonaccorso, M. Collura
U.O. Pediatria II per la FIBROSI CISTICA (CRR) e le Malattie Respiratorie – Allergologia–
Ospedale dei Bambini “G. Di Cristina”, Palermo
Case report
Descriviamo il caso di una paziente di sesso femminile, 40 anni di età, affetta da Fibrosi Cistica
in forma completa con colonizzazione cronica da Pseudomonas Aeruginosa e da Burkholderia
Cepacea. Dall’età di 15 anni in trattamento fisioterapico con Pep-Mask per favorire il drenaggio
delle secrezioni bronchiali e liberare le vie aeree.
Nel 2011, a seguito di un episodio di emottisi maggiore, il programma fisioterapico viene rivisto
introducendo l’utilizzo di un nuovo presidio meccanico che sfrutta il principio della PEP (altresì
denominato Temporary Positive Espiratory Pressure, TPEP®) ma che genera un livello di
pressione molto inferiore a quella di comune utilizzo riducendo notevolmente le sollecitazioni
sull’albero tracheo-bronchiale e quindi il rischio di possibili lesioni strutturali indotte.
La TPEP, al contrario delle tecniche PEP tradizionali, eroga infatti solo un lieve incremento della
pressione nelle vie respiratorie (+1 cmH2O rispetto al livello determinato dal respiro spontaneo)
che viene interrotto prima della fine della fase espiratoria (è attiva quindi per circa il 75% della
fase espiratoria), motivo per il quale viene appunto definita “temporanea”. Questo, seppur lieve,
incremento pressorio produce un aumento del flusso espiratorio evitando il possibile fenomeno
della compressione delle vie aeree.
Nel caso in questione, la paziente ha continuato le sue cure, non interrompendo il trattamento
fisioterapico, a seguito dell'episodio emoftoico, seguendo un programma che prevedeva 2 sedute
giornaliere di circa 20 minuti cadauna.
La paziente, attualmente è ancora in trattamento con il sistema TPEP, riuscendo a mantenere
stabile l'aspetto nutrizionale e la funzionalità respiratoria, non manifestando altri episodi di
emottisi. Inoltre, in concomitanza all’utilizzo del sistema TPEP, la paziente ha eradicato la
Burkholderia Cepacea.
L’obiettivo di questo studio è pertanto dimostrare l’efficacia terapeutica della TPEP® come
presidio utile alla disostruzione delle vie aeree in pazienti affetti da emottisi versus il trattamento
fisioterapico convenzionale.
46
n. 18
UTILIZZO DI ORKAMBI IN FIBROSI CISTICA: DATI PRELIMINARI
DELL'ESPERIENZA DEL CRR FC DI PALERMO
F. Ficilia, A. Ferlisia, G. Traversoa, L. Terminia, M.A. Orlandoa, A. M Tranchidab, M. Bertolino a ,
M.A. Calamiaa, M.G. Silvestroa, M.R. Bonaccorso, M. Colluraa
a
U.O. Pediatria II per la FIBROSI CISTICA (CRR) e le Malattie Respiratorie – Allergologia–
Ospedale dei Bambini “G. Di Cristina”, Palermo
b
Dipartimento di Scienze per la Promozione della Salute e Materno Infantile “G. D'Alessandro” AOUP “P. Giaccone”, Palermo
Introduzione
Orkambi (lumacaftor/Ivacaftor) è il primo farmaco in grado di agire sulla patogenesi della Fibrosi Cistica, in
quanto si colloca tra i farmaci “modulatori”, che mirano a recuperare, sebbene parzialmente, il processing ed
il trafficking della proteina CFTR mutata in pazienti omozigoti F508del di età pari o superiore a 12 anni. La
sua approvazione si basa sui dati ricavati da due trials multicentrici, randomizzati, controllati e in doppio
cieco, TRAFFIC e TRASPORT, che hanno analizzato efficacia e sicurezza del farmaco in 1108 pazienti
arruolati, nei quali si è dimostrato un miglioramento della funzionalità respiratoria, una riduzione del numero
di riacutizzazioni e quindi un miglioramento della qualità di vita con riduzione della progressione clinica
della malattia.
Obiettivi
Questo lavoro si pone l’obiettivo di analizzare, in tutti i pazienti che hanno intrapreso terapia con Orkambi
in uso compassionevole, seguiti c/o la nostra U.O., l’efficacia di tale terapia in termini di miglioramento
della funzione respiratoria, valori di BMI, riduzione delle riacutizzazioni respiratorie; valutando nel
contempo la sicurezza del farmaco in considerazione degli eventuali effetti avversi in un periodo di 12
settimane.
Materiali e Metodi
I pazienti esaminati sono stati 8, 3 maschi e 5 femmine di età media di 26,2 anni range 18-45; hanno iniziato
la terapia con Orkambi ad Aprile 2016. Per ognuno di essi è stata condotta accurata anamnesi farmacologia
per scongiurare interazioni con il farmaco, sono stati registrati i parametri auxologici basali (peso, statura e
BMI) ed eseguiti i seguenti esami prima di iniziare il trattamento: prelievo ematico per emocromo con
formula, funzionalità epatica e renale, elettrolitemia, spirometria, coltura espettorato, Walking test, ECG e
visita oculistica. I parametri iniziali sono stati confrontati con i corrispondenti dopo 12 settimane di terapia
conducendo una analisi comparativa e valutando inoltre, in tale arco di tempo, la frequenza di riacutizzazioni
rispetto alle 24 settimane precedenti l’inizio della terapia e la comparsa di effetti avversi.
Risultati
Dopo 12 settimane di terapia con Orkambi, in tutti i pazienti è stato registrato un aumento del FEV1 che solo
il un caso è stato < al 5% (3%), in tutti gli altri pazienti è stato > del 5% e in 3 casi > 20% (aumento medio
FEV1 15,25%: da una media al baseline del 34,5% DS 4,24 ad una media di 49,75% DS 12,9 dopo tre mesi).
Fatta eccezione per un caso, si è assistito anche ad un miglioramento dei valori di BMI con un incremento
medio di 0,4 punti da una media di 19,8 Kg/m2 DS 4,4 ad una media di 20,2 Kg/m2 DS 4). Solo in due casi si
è verificata una riacutizzazione respiratoria in corso di terapia, e di questi in un solo paziente è stato
necessario il ricovero. Inoltre, considerando i sei mesi precedenti l’inizio della terapia si è registrato un
minore numero di riacutizzazioni. Gli esami di laboratorio si sono mantenuti stazionari ad eccezione di lieve
incremento, non significativo e transitorio, della bilirubina diretta per un paziente dopo due settimane di
trattamento; le colture degli escreati non hanno evidenziato nuove infezioni. In nessun caso sono state
segnalate reazioni avverse al farmaco o effetti indesiderati. Lo studio delle complicanze cardiologiche e
oculistiche ha dato esito negativo in tutti i pazienti studiati. Dal colloquio con i pazienti è emerso un
miglioramento della qualità di vita in termini di sintomi respiratori.
Conclusioni
Questi primi dati ottenuti dopo un periodo di 3 mesi di terapia con Orkambi in pazienti con Fibrosi cistica,
sono molto incoraggianti circa la sua efficacia e sicurezza in quanto testimoniano un miglioramento della
funzione respiratoria i tutti i pazienti, una riduzione delle riacutizzazioni respiratorie e un generale
miglioramento della qualità di vita. Si tratta di risultati preliminari che ci proponiamo di valutare
prolungando il periodo di osservazione.
47
n. 19
IMPIEGO DI OMALIZUMAB IN UN PAZIENTE CON FIBROSI CISTICA, ABPA E
SENSIBILIZZAZIONE AD INALANTI: DATI
A. Ferlisia, G. Traversoa, A.M. Tranchidab, F. Ficilia, A. Lucaniaa L. Terminia, M.A. Orlandoa,
M. Colluraa
a
U.O. Pediatria II per la FIBROSI CISTICA (CRR) e le Malattie Respiratorie – Allergologia–
Ospedale dei Bambini “G. Di Cristina”, Palermo
b
Dipartimento di Scienze per la Promozione della Salute e Materno Infantile “G. D'Alessandro” AOUP “P. Giaccone”, Palermo
Introduzione
La fibrosi cistica (FC) è una malattia multisitemica a trasmissione autosomica recessiva, con
prevalenza di 1/3500 nati vivi. Una delle più frequenti comorbidità è rappresentata
dall’Aspergillosi bronco-polmonare (ABPA), che si associa alla FC con una prevalenza che varia
dal 2 al 15%. La terapia si fonda sugli steroidi sistemici per periodi prolungati e/o intermittenti e,
spesso in seconda battuta, sugli antimicrobici per via sistemica. Il trattamento protratto con
corticosteroidi orali comporta inevitabilmente la comparsa di effetti avversi a diversi organi e
apparati, dallo scompenso glicometabolico alle manifestazioni ossee, che complicano la gestione
della malattia. Nei pazienti con asma allergico grave, un’opzione terapeutica efficace sulla qualità
di vita, è rappresentata dall’Omalizumab, anticorpo monoclonale anti-IgE. In considerazione della
analogia tra i pazienti allergici con asma grave e i pazienti con FC e ABPA, accomunati dalla
ipersensibilità a specifici allergeni, l’uso dell’Omalizumab è stato proposto anche nei pazienti FC
non responsivi e/o non complianti alla terapia steroidea prolungata. I dati attuali della letteratura
scientifica, in merito all’utilizzo di questo farmaco nel breve e lungo termine nei pazienti FC sono
piuttosto scarsi.
Case report
Riportiamo il caso di un paziente di 21 anni affetto da FC in forma completa (omoziogosi
DF508), con colonizzazione cronica da Pseudomonas Aeriginosae, in trattamento con
Colistimetato per via aeroslica. A 17 anni è stata posta diagnosi di ABPA, con numerosi episodi
di riacutizzazione respiratoria che hanno necessitato di ricovero ospedaliero e si è documentata
allergia a Dermatophagoides, Alternaria e Oleacea. A Febbraio 2016 è stata intrapresa terapia con
Omalizumab al dosaggio di 525 mg bid e valutata l' efficacia e la comparsa di effetti indesiderati
in un periodo di 6 mesi. In tale acro di tempo la terapia ha consentito un buon controllo dei
sintomi con assenza di riacutizzazioni; inoltre i test di funzionalità respiratoria dopo 6 mesi di
terapia hanno evidenziato un lieve incremento del FEV 25-75%.
Conclusioni:
Il caso clinico riportato dimostra come la terapia con Omalizumab, in caso di FC associata ad
ABPA, non responsiva al trattamento convenzionale, possa rappresentare una valida alternativa
per il controllo della malattia e per ridurre il numero delle riacutizzazioni respiratorie e quindi dei
ricoveri ospedalieri. Questi sono solo dati preliminari che necessitato di essere integrati con
ampliamento del campione di pazienti e prolungamento del tempo di osservazione, per stabilire la
reale efficacia e sicurezza del farmaco.
48
n. 20
FISIOBRÌ: VALUTAZIONE DEL SUPPO RTO FISIOTERAPICO
DOMICILIARE ALLA TERAPIA ANTIBIOTICA CON COLISTIMETATO
SODICO
S. Gambazzaa, M. Barbisanb, P. Buonpensieroc, A. Orentid, A. Brivioae
a
Fondazione I.R.C.C.S. Cà Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Centro Regionale di
Riferimento per la Fibrosi Cistica, Milano
b
Ospedale S. Maria di Ca' Foncello, UOS Fibrosi Cistica, Treviso
c
Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Centro Regionale Pediatrico di rifermento
per la Fibrosi Cistica, Università “Federico II”, Napoli
d
Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità,
Laboratorio di Statistica Medica, Epidemiologia e Biometria (G.A. Maccacaro)
ea
nome del gruppo Fisiobrì: A. Bellofiore, S. Buonaurio, F. Carta, F. Collini,
G. Di Giandomenico, A. Di Pasqua, B. Giacomodonato, F. Grisorio, G. Mamprin
Razionale. L’infezione polmonare cronica da Pseudomonas aeruginosa (PA) è correlata con la
morbilità e la mortalità nei pazienti con fibrosi cistica (FC) e l’introduzione degli antibiotici per via
inalatoria ha costituito una possibilità terapeutica importante, con un impatto significativo sulla
qualità della vita e sulla sopravvivenza; tuttavia l’incremento del carico terapeutico può
compromettere l’aderenza alle cure. Il progetto Colibrì, un programma di supporto domiciliare
fornito da Domedica S.r.l. ai pazienti a cui è stata prescritta la terapia antibiotica inalatoria con
colistimetato sodico (Colobreathe®), è stato avviato per sostenere l’aderenza alla terapia antibiotica
attraverso la supervisione di un fisioterapista al domicilio.
Obiettivi. Confrontare l’andamento clinico dei pazienti aderenti al progetto Colibrì (C) e dei
pazienti che hanno assunto (NC) colistimetato sodico, valutandone l’impatto in termini di
gradimento..
Materiali e Metodi. Studio osservazionale condotto in otto centri FC Italiani: (1) Centro per la
prevenzione, la diagnosi e la cura della fibrosi cistica della regione Lombardia, (2) Unità operativa
semplice per la fibrosi cistica dell’adulto Milano, (3) Servizio di supporto per la fibrosi cistica di
Treviso, (4) Centro regionale per la fibrosi cistica della regione Abruzzo , (5) Centro di riferimento
regionale per la fibrosi cistica della regione Campania Sezione pediatrica e (6) Sezione adulti, (7)
Servizio di supporto per la fibrosi cistica di Cerignola, (8) Centro di riferimento regionale per la
fibrosi cistica - Policlinico Umberto I. Per valutare la variazione a 6 e 12 mesi del numero di cicli di
antibiotici, numero di accessi al centro e del FEV1 sono stati usati modelli di regressione per misure
ripetute. Per ridurre il bias potenziale legato al confronto tra due gruppi di soggetti, l’età, la
presenza d’insufficienza pancreatica e d’infezione da PA sono state incluse come variabili di
aggiustamento. La soddisfazione del paziente è stata valutata attraverso un questionario
somministrato telefonicamente da Domedica S.r.l. Le variabili quantitative sono riportate come
media(ds).
Risultati. 196 pazienti (56.6% femmine) hanno assunto colistimetato sodico e 112 (57.1%) hanno
aderito spontaneamente al progetto Colibrì. Alla valutazione iniziale i pazienti C e NC hanno età
media pari a 27(10.5) vs 29.5(10.3) anni rispettivamente (p=0.104) e manifestano grado simile di
FEV1, 62(22.9) vs 64.9(23.5)%predetto rispettivamente (p=0.409); in particolare il 20.5% dei
pazienti C ha un’espressione di malattia severa rispetto al 13% (p=0.230). Il numero di antibiotici
per os o e.v. diminuisce significativamente nel tempo: tra T6-T0 -1.0 (95% CI: -1.3, -0.7; p<0.01) e tra
T12-T0 -1.1 (95% CI: -1.4,-0.8; p<0.01). Il numero di accessi al centro diminuisce
significativamente tra T6 -T0 -2.5 (95% CI: -2.8,-2.3; p<0.01) e T12 -T0 -2.6(95% CI: -2.9,-2.3;
p<0.01). Il FEV declina nel tempo tra T6 -T0 -2.4 (95% CI: -4.3,-0.5; p=0.01) e tra T12 -T0 -2.0
(95% CI: -4.0, 0.1; p=0.06). Le variazioni non sono significativamente diverse tra i due gruppi ma i
pazienti C hanno una riduzione del FEV1%pred tra T0 e T12 inferiore rispetto al gruppo NC (-1.0
vs -3.3; p=0.26).
Il 72.1 % degli intervistati dichiara che la visita domiciliare del fisioterapista ha contribuito a
migliorare l’assunzione del farmaco, il 75.6% che ha migliorato l’esecuzione della fisioterapia e il
70.5% giudica migliorata l’aderenza al programma terapeutico in generale.
Conclusioni. Il progetto è stato percepito come utile nel favorire l’aderenza e miglio rare la
fisioterapia. La riduzione del numero di accessi ai centri e di antibiotici assunti, nonostante il
declino atteso della funzionalità respiratoria, meno pronunciato nel gruppo seguito al domicilio,
merita una riflessione per un successivo studio che includa anche una valutazione economica
dell’impatto della supervisione domiciliare sui costi di cura, per casi e contesti selezionati.
49
n. 21
IL TRAPIANTO POLMONARE NELLA FIBROSI CISTICA (FC): ESPERIENZA DEL
CENTRO FC DI PARMA
F. Longo a,b, E. Teopompi b, MC Tripodia, ML Villania, C Spaggiaria,b, G Pisia
a
Struttura Semplice Fibrosi Cistica, Azienda Ospedaliero Universitaria di Parma
b
Clinica Pneumologica, Azienda Ospedaliero Universitaria di Parma
Obiettivi specifici: l’insufficienza respiratoria è la più frequente causa di morbilità e mortalità nei
pazienti affetti da FC; quando la terapia farmacologica non riesce più a controllare la malattia
polmonare, il trapianto d’organo può rappresentare una opzione terapeutica. Scopo dello studio è
stato quello di riesaminare retrospettivamente la casistica dei pazienti FC con indicazione al
trapianto polmonare per valutare l’efficacia del trapianto in termini di sopravvivenza ed
identificare eventuali fattori prognostici.
Materiali e metodi: nel periodo 1995 - giugno 2016 sono stati studiati retrospettivamente 29 su
150 pazienti FC afferenti al Centro FC dell’Azienda Ospedaliero Universitaria di Parma con
indicazione al trapianto polmonare.
Per ciascun paziente abbiamo preso in considerazione i seguenti parametri: sesso; età alla
diagnosi; genotipo; funzionalità respiratoria (best FEV1 e FVC, % pred.), emogasanalisi (pH,
pO2, pCO2, HCO3 in mmHg, SpO2 in %) e stato nutrizionale (body mass index, BMI) degli
ultimi 6 mesi precedenti il trapianto; necessità di Ossigeno-terapia e/o di ventilazione meccanica
non invasiva (NIVM) e/o di Extra Corporeal Membrane Oxigenation (ECMO) e/o nutrizione
enterale tramite gastrostomia endoscopiaca percutenea (PEG); presenza di comorbosità:
insufficienza pancreatica, diabete secondario, insufficienza epatica, malattia da reflusso gastroesofageo (GERD), pneumotorace, emottisi ricorrente; età di immissione in lista di attesa; età al
trapianto; sopravvivenza.
Risultati: su 29 pazienti studiati, 20 hanno ricevuto il trapianto (TP) bipolmonare; 5 sono deceduti
in lista di attesa e 4 sono tuttora in lista.
5 pazienti, di cui 2 sottoposti a TP e successivamente deceduti e 3 deceduti in lista, sono stati
esclusi dall’analisi per mancanza di dati.
I risultati sono relativi a 24 pazienti (M/F = 7/17), di cui 18 (M/F = 6/12) sottoposti a TP
polmonare, 4 in lista e 2 deceduti in lista. Il 42% erano omozigoti F508del, il 50% eterozigoti
F508 e l’8% avevano altre mutazioni.
Nei 6 mesi precedenti il TP, il valore medio (DS) di BMI era 19.6 (2.9) e i valori medi (DS) di
FEV1 e FVC espressi in % pred. erano pari a 29 (7) e 49 (12), rispettivamente.
Per quanto riguarda le comorbosità, i pazienti presentavano in ordine decrescente: 93%
insufficienza pancreatica, 67% diabete secondario, 47% emottisi ricorrenti, 27% GERD, 13%
pneumotorace e 7% insufficienza epatica.
96% dei pazienti erano in ossigeno-terapia continuativa e 46% in NIVM.
Dei 18 pazienti che hanno ricevuto il TP, 5 (21%) sono stati sottoposti ad ECMO e sono stati
inseriti in una lista d’urgenza. L’età mediana di inserimento in lista di attesa e quella del TP erano
24.2 (range 8.6-41.5) e 25.4 (range 9.1-42), rispettivamente. Il tempo medio (DS) di attesa in lista
è stato di 14.1 (13.5) mesi.
13/18 (62%) pazienti sottoposti a TP sono viventi. Il tempo stimato di sopravvivenza è pari a 3357
giorni e la percentuale cumulata di sopravvivenza a 10% è pari al 46%.
Conclusioni: i nostri risultati dimostrano che il TP polmonare rappresenta l’unica opzione
terapeutica in grado di migliorare la sopravvivenza e la qualità di vita nei pazienti con FC con
malattia polmonare in fase avanzata, con oltre la metà dei pazienti (62%) viventi dopo il TP.
Tuttavia rimane il problema dell’elevata percentuale di pazienti che muoiono in lista di attesa sia
per la scarsa disponibilità di organi che per le difficoltà del timing.
50
n. 22
“COME LA RM CI HA CAMBIATO LA VITA: PROSPETTIVE PER UNA TERAPIA
PIU’ APPROPRIATA”
A. Paciaroni∗, G. Dinnella, L. Vicentini, C. Guerzoni, V. Turrin, T. Callegari, S. Della Sala∗,
E. Baldo
∗U. O. Radiologia - Ospedale “S. Maria del Carmine” - Rovereto (TN)
U. O. Pediatria - Centro di Supporto Provinciale per la Cura della Fibrosi Cistica - Ospedale “S.
Maria del Carmine” - Rovereto (TN)
OBIETTIVI SPECIFICI: Lo scopo di questo Nostro lavoro, che persegue l’obiettivo primario di
ridurre l’utilizzo di radiazioni ionizzanti nella valutazione dei Pazienti con Fibrosi cistica (F.C.), è
quello di valutare l’utilizzo della RM come strumento di follow up (FUP) d’imaging nei Pazienti
con F.C. per la valutazione del danno polmonare, ma soprattutto come strumento capace: - di
guidare la scelta di sottoporre ad un ciclo di terapia endovenosa (ev) i Pazienti, anche quando il
solo quadro clinico non è dirimente, - di fornire indicazioni più precise al trattamento
fisioterapico respiratorio (FKT), - di permettere una valutazione di esito alla fine del ciclo
terapeutico.
MATERIALI E METODI: Nella Nostra esperienza inizialmente abbiamo sottoposto tutti i
Pazienti afferenti al Centro ad esame RM, abbinato alla TCHR “low dose”, qualora non effettuata
entro gli ultimi due anni, in modo da avere una “baseline” a cui far riferimento, per utilizzare poi
la sola RM nei controlli successivi e riuscire ad annullare l’utilizzo dell’RX torace. Resta invariata
l’indicazione alla TCHR ogni due anni, secondo il protocollo utilizzato nel FUP. La TCHR “low
dose” (eseguita sia in inspirio, che in espirio) documenta infatti le lesioni elementari della F.C. e
l’air trapping (in espirio). La RM (con trigger respiratorio, a respiro libero e senza MdC) rileva le
lesioni elementari della F.C. (anche se con risoluzione spaziale minore rispetto alla TCHR),
mediante le sequenze DP TSE BLADE FS sia assiale, che coronale (quest’ultima eseguita solo al
primo controllo ed in casi dubbi); mentre la sequenza DWI permette la diagnosi differenziale
riguardo la qualità del materiale endobronchiale (muco versus flogosi), che sono gli aspetti
valutativi apparentemente più utili per decidere il programma terapeutico (terapia per os versus
quella ev), associando all’imaging la valutazione clinica e lo studio della funzionalità respiratoria
(spirometria).
RISULTATI: Dal gennaio 2015 ad oggi sono state eseguite 78 RM, di cui 25 di FUP annuale, 13
dopo la dimissione in regime ambulatoriale, 28 in regime ospedaliero a fine ciclo ev, mentre 6
Pazienti hanno effettuato la RM sia ad inizio, che fine ciclo, per un totale di 12 RM. In 11/25 delle
RM di FUP è seguita proposta di ciclo ev o rivalutazione FKT. In 3/13 RM post-dimissione è stata
necessaria una rivalutazione clinica, modificando la FKT. In 18/28 RM di fine ciclo è stata
proposta prosecuzione della terapia ev (rifiutata solo da 2 Pazienti) ed intensificazione FKT. In
3/6 Pazienti studiati pre- e post-ciclo, la valutazione clinica e la RM hanno fornito risultati univoci
sull’efficacia della terapia; nei restanti 3/6, nonostante l’apparente miglioramento clinico, la RM
ha dato indicazione per proseguire la terapia ev e la FKT, essendo ancora presente flogosi e/o
muco endobronchiale.
CONCLUSIONI: L’analisi dei dati ci permette di proporre che il gold standard potrebbe
diventare l’effettuazione della RM ad inizio ed a fine ciclo, sia per meglio indirizzare la FKT, sia
per modulare la terapia ev in base all’imaging. Quando, per motivi organizzativi, non sia possibile
effettuare la RM di inizio ciclo, proponiamo di eseguire almeno quella di fine ciclo, sia per evitare
una precoce sospensione della terapia ev, che per meglio indirizzare la FKT. Da ultimo, ma non
meno importante, segnaliamo che la RM di FUP ha consentito di intervenire precocemente su
Pazienti in cui la clinica non mostrava ancora segni evidenti, o sufficientemente valutabili, di
riacutizzazione.
51
n. 23
NUOVA/VECCHIA OPZIONE TERAPEUTICA PER INFEZIONI CRONICHE DA
GRAM NEGATIVI PLURIRESISTENTI
P. Cancarinia, A. Mantovania, I. Forestib, R. Perrottab, S. Fiorentinib, S. Timpanoc, R. Padoanc
a Clinica Pediatrica - Università degli Studi di Brescia
b Dipartimento Medicina Molecolare e Traslazionale, Servizio di Microbiologia, ASST - Spedali
Civili, Università degli Studi di Brescia.
c Centro Regionale di Supporto Fibrosi Cistica, Ospedale dei Bambini, ASST - Spedali Civili,
Brescia
Introduzione
Oltre a Pseudomonas aeruginosa (PA), batteri Gram negativi quali Stenotrophomonas maltophilia
(SM) e Achromobacter xyloxidans (AX) e batteri multiresistenti come Staphilococcus Aureus
Meticillino Resistente (MRSA) emergono tra i principali patogeni alla base di infezioni
endobronchiali in pazienti affetti da Fibrosi Cistica (FC). Il loro trattamento è spesso complesso e
la terapia di scelta è Cotrimoxazolo. Tuttavia in alcuni casi, comparsa di resistenze, reazioni
allergiche o intolleranze, ne impedisce l'utilizzo. In alcuni dei nostri pazienti si è osservato un
notevole miglioramento clinico ed eradicazione/controllo dell’infezione cronica in atto utilizzando
un vecchio antibiotico (Minociclina). Riportiamo qui i casi più significativi.
Case Report
Case 1- DD (d.n. 08/1997). Diagnosi di FC posta in Moldavia nel primo anno di vita, giunto in
Italia a Giugno 2005. Omozigosi F508delta. A Marzo 2006, per persistente insufficiente crescita
ponderale, è stata applicata gastrostomia per nutrizione enterale notturna, tuttora in corso. Dal
2009 al 2015 il paziente ha presentato più di 3 episodi/anno di riacutizzazione polmonare. Tra i
principali patogeni furono riscontrati PA nel 2012, SM e MRSA nel 2013, Aspergillus fumigatus,
Scedosporium, Streptococco gruppo C, Staphilococcus Aureus Meticillino Sensibile (MSSA) nel
2014; SM e MSSA nel 2015. Nel 2014 diagnosi di diabete FC correlato.
A inizio 2014 il paziente presentava FEV1 pari a 2,94 L (74 % del predetto) e BMI pari a 16,6
(<5°centile). Nel Gennaio 2015, dato il peggioramento della sintomatologia respiratoria, il netto
calo degli indici spirometrici (FEV1 2,72 L, 64% del predetto), per l’insorgenza d’infezione da
SM, resistente a terapia con Cotrimoxazolo, si intraprendeva terapia con Minociclina a cui tale
batterio era risultato sensibile. Alcuni giorni dopo si assisteva a netto miglioramento del quadro
clinico e spirometrico (FEV1 3,88 L, 80 % del predetto). In seguito si è tentato in 9 occasioni di
sospendere la terapia con Minociclina, ma pochi giorni dopo ogni tentativo si assisteva a
peggioramento della tosse, aumento delle secrezioni e talvolta comparsa di febbre, veniva quindi
ricominciata terapia con rapido miglioramento. Da Gennaio 2015 a Settembre 2016 ha presentato
2 riacutizzazioni (pari a 1,14/anno), entrambe verificatesi pochi giorni dopo la sospensione della
terapia con Minociclina. All’ultimo esame colturale su espettorato si riscontrava PA e alla
spirometria mostrava FEV1 di 3,64 (83% del predetto), BMI pari a 19,8. Dall’inizio
dell’assunzione del farmaco il paziente non ha mai presentato effetti collaterali.
Case 2- BL (dn12/2002). Diagnosi di FC con insufficienza pancreatica effettuata in Marocco
all'età di 8 anni. Giunto in Italia a Novembre 2012. Omozigosi E1140X-5T-TG12. Alla nostra
prima visita presentava condizioni generali mediocri, aspetto distrofico. Infezione cronica da PA,
infezione saltuaria da MRSA e da Gennaio 2015 infezione da AX. Tali patogeni presentavano
resistenza al Cotrimoxazolo. Da fine 2012 quando si è trasferito in Italia a fine 2015 è stato
ricoverato 6 volte (2/anno) per riacutizzazione del quadro polmonare.
A Dicembre 2015 data la persistenza di tosse, le condizioni cliniche scadenti e gli indici
spirometrici in calo (FEV1 1,61 L, 81 % del predetto; BMI 15,5, 5°centile) si intraprendeva
terapia con Minociclina. Nei primi giorni di terapia, il quadro si era aggravato, ma in seguito
aveva presentato miglioramento delle condizioni generali e normalizzazione degli indici
spirometrici. Al tentativo di sospensione della terapia a Marzo 2016 si assisteva a comparsa di
tosse catarrale e calo degli indici di funzionalità respiratoria; alla ripresa della terapia il quadro si
normalizzava rapidamente. Dall'inizio della terapia antibiotica con Minociclina il paziente non ha
52
più presentato riacutizzazioni del quadro polmonare e non ha mai presentato effetti collaterali.
Presenta ancora positività all'espettorato per i batteri precedentemente riscontrati, ma si è assistito
ad incremento del FEV1 1,93 L (94% del predetto) e del BMI 16,2 (5-10°centile).
Case 3- AR (dn 01/1996). Diagnosi di FC con insufficienza pancreatica diagnosticata alla nascita
per riscontro di ileo da meconio. Genotipo F508delta/N1303K. Seguita presso il nostro Centro da
Novembre 2014. In anamnesi frequenti ricoveri per riacutizzazione del quadro polmonare,
pregressa Aspergillosi Broncopolmonare Allergica (2008). All'espettorato riscontro d’infezione
cronica da SM, occasionale riscontro di Mycobacterium abscessus (MA) e Chelonae, in
un'occasione riscontro di PA.
A Luglio 2015, dato il quadro clinico caratterizzato da febbricola, tosse e rinite, riscontro di valori
spirometrici in calo (FEV1 2,09 L, 56% del predetto), BMI 19,7 e infezione da SM resistente al
Cotrimoxazolo si iniziava terapia con Minociclina per un mese con miglioramento clinico. Dopo
alcune settimane dalla sospensione della terapia si assisteva a riacutizzazione polmonare con
necessità di ricovero e antibiotico terapia ev. Dalla dimissione è stata prescritta terapia con
Minociclina che ha eseguito continuativamente per 10 mesi senza presentare effetti collaterali.
Durante tale periodo la paziente non ha presentato altre riacutizzazioni polmonari. Al controllo di
Maggio 2016 presentava FEV1 pari a 2,25 L (70% del predetto) e BMI 19,8. All’espettorato
eseguito in tale occasione riscontro di PA, MA. Durante il periodo di terapia si è saltuariamente
riscontrata SM in bassa carica.
Spunti di discussione:
-potenziale efficace alternativa al Cotrimoxazolo nel trattamento di infezioni croniche da patogeni
multiresistenti
-possibile riscoperta di vecchie molecole antibiotiche
-possibile effetto della Minociclina anche sull’aumento del BMI
-effetti collaterali terapia cronica con Minociclina
53
n. 24
FIBROSI CISTICA E INFEZIONI POLMONARI RECIDIVANTI: SEMPRE COLPA DEI
SOLITI NOTI?
P. Polia, S. Caligarisb, R. Pezzottac, S. Fiorentinic, I. Forestic, S. Timpanoa, R. Padoana
a Centro Regionale di Supporto Fibrosi Cistica, Ospedale dei Bambini, ASST - Spedali Civili,
Brescia
b Divisione di Malattie Infettive e Tropicali, ASST - Spedali Civili, Brescia
c Dipartimento Medicina Molecolare e Traslazionale, Servizio di Microbiologia, ASST - Spedali
Civili, Università degli Studi di Brescia.
Introduzione
Le infezioni endobronchiali croniche sono responsabili della riduzione della qualità e
dell’aspettativa di vita nei pazienti affetti da Fibrosi Cistica (FC). I più frequenti patogeni in causa
sono Pseudomonas aeruginosa e Staphylococcus aureus.
Quale sia il primum movens dell' infezione è da tempo tema di dibattito. Una recente ipotesi
riconosce nel difetto genetico di CFTR, espresso abbondantemente anche dalle cellule della
mucosa respiratoria, il responsabile di una vera e propria sindrome da immunodeficienza
mucosale primitiva. Secondo tale ipotesi l’infezione polmonare si svilupperebbe su un primitivo
substrato infiammatorio mucosale, conseguenza dell’incapacità dell’immunità innata dell’ospite,
costituita in prima linea proprio dalle cellule epiteliali dell’albero bronchiale, di controllare la
risposta infiammatoria.[1] Nel contesto di tale sindrome da immunodeficienza mucosale, anche
germi commensali che risiedono abitualmente nelle prime vie aeree possono essere causa di
infezioni sia primitive che secondarie.
Descriviamo qui un caso di infezione da patogeno raro in un’adolescente affetta da FC.
Case report
V. è una ragazza affetta da FC con insufficienza pancreatica (F508del-L1077P), diagnosi per
screening neonatale positivo, trasferitasi presso il nostro Centro ad Ottobre 2014 all’età di 13a8m.
Presenta infezione cronica da Pseudomonas aeruginosa in trattamento cronico con terapia
aerosolica (colimicina) e dal 2009 è in trattamento con itraconazolo e steroide a cicli per
Aspergillosi Broncopolmonare Allergica (ABPA).
Da dicembre 2013 a Gennaio 2015 la ragazza ha presentato 6 riacutizzazioni polmonari, tutte
caratterizzate da febbre e toracalgia, tosse catarrale persistente con abbondante espettorazione
purulenta, trattate con 6 cicli di terapia antibiotica endovenosa anti-Pseudomonas e terapia
aerosolica. La ragazza è stata costretta a numerose assenze scolastiche e alla sospensione
dell’attività fisica agonistica (nuoto).
A Gennaio 2015, considerando responsabile della recidivante sintomatologia polmonare la
presenza di ABPA, si è deciso di modificarne la terapia introducendo omalizumab alla terapia in
corso. Nei mesi successivi si è assistito solamente ad una riduzione nella frequenza delle
riacutizzazioni.
Alla comparsa di una ulteriore riacutizzazione nel maggio 2015 la ragazza è stata ricoverata
presso il nostro reparto per approfondimento diagnostico e terapia. La TAC polmonare dimostrava
addensamenti parenchimali compatti nel segmento laterale del lobo medio destro e nel segmento
inferiore della lingula. Dopo una settimana di terapia anti-Pseudomonas (meropenem, tobramicina)
senza evidente miglioramento clinico, la paziente è stata sottoposta a broncoscopia con lavaggio
broncoalveolare (BAL). Dal BAL è stato isolato il solo Actinomyces spp resistente alla terapia
d'elezione (ampicillina+sulbactam), per cui è stata aggiunta alla terapia minociclina al dosaggio
di 100 mg ogni 12 ore. In pochi giorni si è assistito a una rapida defervescenza e alla risoluzione
della toracalgia. I valori di proteina C-reattiva si sono negativizzati in 48 ore. I parametri
spirometrici sono rientrati nei valori di normalità per sesso ed età (FVC: 101%, FEV1: 86%) e si
sono mantenuti tali ai successivi controlli ambulatoriali. La terapia antibiotica con minociclina è
stata protratta per ulteriori 6 mesi durante i quali non si è assistito ad ulteriori recidive di malattia
polmonare, e una RMN polmonare ha dimostrato la risoluzione degli addensamenti, inoltre la
54
ragazza ha ripreso l'usuale attività sportiva agonistica e non ha più presentato riacutizzazioni.
Actinomyces spp
Actinomyces è un bacillo filamentoso, anaerobio obbligato/microaerofilo, Gram-positivo che
colonizza l'orofaringe, il tratto gastrointestinale e genito-urinario dell’uomo.[2] A causa della sua
natura commensale, è spesso difficile distinguere l’infezione (Actinomicosi) dalla colonizzazione.
Le infezioni da Actinomyces spp sono rare e spesso polimicrobiche, associate ad altri agenti
patogeni responsabili dell’infezione primaria. L’actinomicosi vede la sua causa più probabile in
un indebolimento delle difese antimicrobiche dell’ospite essendo caratteristica, nella maggior
parte dei casi descritti, di pazienti immunodepressi. Le localizzazioni più frequenti sono quella
cervicale, polmonare e addominale. [3] Gli antibiotici di scelta sono i beta lattamici; ad oggi
l’antibiotico-resistenza non è considerata una problematica di tale germe. Non vi sono
segnalazioni in letteratura di infezione polmonare da Actinomyces in Fibrosi Cistica.
Punti di discussione
Tale caso clinico suscita alcuni punti di discussione:
1. Diagnosi (collaborazione con microbiologo) e trattamento (collaborazione con infettivologo) in
presenza del recidivare di riacutizzazioni non risolte dalla terapia standard.
2. Utilizzo di Broncoscopia e BAL per diagnosi e terapia
3. Fattori di rischio per infezione da Actinomyces: la lunga terapia steroidea ha contribuito?
4. La terapia con Omalizumab, riducendo lo stato infiammatorio, ha favorito la diagnosi,
permettendo il riconoscimento di Actinomyces come il patogeno responsabile delle
frequenti riacutizzazioni?
Bibliografia
1.
Cohen, TS et al. Cystic fibrosis: a mucosal immunodeficiency syndrome. Nat Med
2012;18:509
2.
Valour, F et al. Actinomycosis: etiology, clinical features, diagnosis, treatment, and
management. Infect Drug Resist 2014;7:183
3.
Shikino, K. et al. Cervicofacial actinomycosis. J Gen Intern Med 2015;30:263
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n. 25
POSSIBILE RUOLO DI IVACAFTOR NELL'AVVENUTA ERADICAZIONE DI INFEZIONE
CRONICA POLMONARE DA BURKHOLDERIA CEPACIA IN PAZIENTE AFFETTO DA
FIBROSI CISTICA
D. R. Iuscoa, G. Leonettia, D. De Venutoa, L. Mappaa, A.M. Polizzib, T. Santostasib, R. Melea,
P. Libertia, A. Mancaa
a
Centro Regionale Pugliese Specializzato di Riferimento per la Fibrosi Cistica
b
U.O.C. Laboratorio di Genetica Medica-Settore Fibrosi Cistica
Azienda Ospedaliera Universitaria Consorziale Policlinico, Bari.
La Burkholderia Cepacia (BCC), germe gram negativo con variabilità di incidenza nei pazienti, sicuramente
meno prevalente di Pseudomonas Aeruginosa e Stafilococco Aureo si è reso responsabile di diffusioni
epidemiche nell’ambito di Centri FC, tanto da imporre stretti regimi di segregazione. Ad oggi sono note 10
sottospecie di BCC (genomovar) con variabili caratteristiche di trasmissibilità e patogenicità. I genomovar II
e III hanno dimostrato la maggiore aggressività, con severo declino delle prove di funzionalità respiratoria, e
notevole resistenza agli antibiotici, tanto da consigliare di escludere i suoi portatori da programmi di
trapianto. Attualmente non è ancora disponibile un protocollo di trattamento per l'eradicazione di BCC e la
sua particolare resistenza, fino alla totiresistenza, agli antibiotici rende, il più delle volte, difficile la scelta
terapeutica in corso di riacutizzazioni.
Ivacaftor, primo farmaco etiologico per la Fibrosi Cistica, incide sul difetto di base in quanto è in grado di
aprire il canale CFTR in quelle mutazioni (classe III, dette anche di “gating”) in cui il canale è presente sulla
membrana apicale della cellula di epiteli secernenti ma non è in grado si svolgere la sua funzione per
l’alterazione genetica del dominio di regolazione. E’ dimostrata la sua efficacia nel migliorare la performance
respiratoria e lo stato nutrizionale.
Con la presente si espone il caso di avvenuta eradicazione di BCC in un paziente affetto da fibrosi cistica
(fc), dopo ciclo di terapia antibiotica (in precedenza non dimostratosi eradicante) effettuato successivamente
all’introduzione in terapia di Ivacaftor.
Secondo le indicazioni del follow up abbiamo monitorato la funzione respiratoria (FEV1 , CVF e MMEF), lo
stato nutrizionale (BMI) e la microbiologia dell'espettorato nel paziente, prima e successivamente
all'introduzione, in terapia, dell'Ivacaftor.
Il Paziente, maschio di 32 anni, affetto da Fibrosi Cistica con broncopneumopatia cronica ed insufficienza
pancreatica (mutazioni CFTR: G1349D/ N1303K) diagnosticato all’età di 11 anni e 10 mesi per affezioni
respiratorie ricorrenti e difetto di crescita;
Test del sudore alla diagnosi 137 mEq/L; Pancreas insufficiente; Epatopatia cronica; Episodio isolato di
infezione da pseudomonas aeruginosa a 13 anni; Colonizzazione da Staphylococcus aureus dall’età di 13
anni soppiantata nel Febbraio 2014 (30 anni) da infezione polmonare cronica da B.Cepacia; BMI medio nel
tempo: 19.
Il paziente è attualmente in trattamento con Ivacaftor 1cpr da 150 mg 2 volte/die
e con:
Pancrealipasi,50000 unità a pasto;
Acido ursidesossicolico, 300mg 3 volte/die;
Trattamento aerosolico, 3 volte/die con salbutamolo e soluzione salina ipertonica al 7%.
Trattamento fisioterapico con pepmask.
Test del sudore attuale 34 mEq/L
L‘infezione polmonare cronica da Burkholderia Cepacia era stata trattata precedentemente con Aztreonam e
Cotrimossazolo senza riuscire a modifiare lo stato di colonizzazione. Nel Settembre 2014 il paziente inizia
terapia per “uso compassionevole” con Ivacaftor FEV1 34%. Nei controlli pianificati successivamente
all’inizio della predetta terapia, si verificava l'eradicazione dell'infezione polmonare della BCC, comprovata
da 5 successivi espettorati eseguiti con cadenza mensile; incremento medio del 10% del FEV1 e discreto
miglioramento dello stato nutrizionale con valore di BMI passato da 19 a 22).
Alla luce del risultato ottenuto si preme sottolineare che evidentemente i potenziatori di canale, quali
Ivacaftor, modificando le caratteristiche dell'espettorato, con particolare riguardo al contenuto di ioni Cl- e
allo stato di idratazione del muco, potrebbero eliminare le condizioni favorenti le colonizzazioni tipiche di
questa patologia agevolando così l'azione dei trattamenti.
Questo risultato, inoltre, è di particolare valore in quanto la colonizzazione da BCC è per la maggior parte
dei centri trapianto, controindicazione assoluta all’esecuzione del trapianto polmonare.
D’altra parte sono proprio i pazienti colonizzati da BCC, per la peggiore prognosi che detta colonizzazione
comporta, ad avere presumibilmente maggiore possibilità nel follow up di indicazione al trapianto stesso.
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n. 26
“EFFETTI DELLA FISIOTERAPIA RESPIRATORIA CON SPIROTIGER SULLA
CLEARANCE MUCOCILIARE, SULL’ATTEGGIAMENTO POSTURALE E SULLA
DISPNEA IN UN PAZIENTE CON FIBROSI CISTICA E ASMA GRAVE”
F.R. Grisorio, D. Amato, F. Lotti, M.A. Ciciretti, G. Cannone, G. Palumbo, G. Specchio,
P. Vitullo
S.S. Fibrosi Cistica – Ospedale “G. Tatarella”, Cerignola (FG)
S.M. è un ragazzo di 30 anni, affetto da Fibrosi cistica del pancreas (FC) complicata da
intolleranza glucidica, celiachia, epilessia e asma grave. La situazione respiratoria è caratterizzata
da broncopneumopatia cronica ostruttiva con danno bronchiectasico diffuso, broncorrea e
colonizzazione cronica da Staphylococcus aureus e da Pseudomonas aeruginosa. A livello delle
alte vie aeree, si evidenzia pansinusopatia cronica. Il quadro polmonare è responsabile della tosse
cronica ma con scarsa espettorazione. La ricorrenza della sintomatologia clinica, polmonare, su
base infettivo-infiammatorio è causa del decadimento della funzionalità polmonare sino alla polidispnea, dell’astenia e del dimagrimento.
La situazione respiratoria è ulteriormente aggravata dall’asma bronchiale di tipo grave, non
controllabile da terapia farmacologica con broncodilatatori e steroidi. L’asma è molto disturbante
con frequenti crisi giornaliere, responsabili di dispnea anche a riposo e caduta del FEV1. Per tale
motivo ha eseguito terapia con un farmaco particolare quale Xolair dal 2007 al 2013.
La grave situazione polmonare comporta un programma terapeutico molto impegnativo per il
paziente, caratterizzato da terapie orali, aerosol e fisioterapia da eseguire più volte al dì. Le
problematiche respiratorie hanno inoltre determinato a livello rachideo, un’accentuazione della
cifosi dorsale (47°Cobb), con importante reclutamento della muscolatura accessoria ( scaleni,
sternocleidomastoidei, pettorali e dorsali) e ridotta escursione diaframmatica in fase inspiratoria,
tale da far assumere al paziente un tipico atteggiamento in iperinsufflazione con torace a botte. La
sua tolleranza allo sforzo si è gradualmente ridotta, per cui ha dovuto ridurre drasticamente i suoi
impegni sportivi ed anche lavorativi, con ripercussioni negative anche nella sfera psico-sociale.
Nel febbraio 2014, ricoverato per grave riacutizzazione (FEV1= 2lit =50%pred, FVC=3,48lit=
75%pred, con perdita di 12 punti percentuali rispetto al controllo precedente),viene impegnato in
un programma fisioterapico, nuovo per lui, basato sull’uso dello strumento Spirotiger con
l’obiettivo di aumentare la quantità di espettorato, ridurre la dispnea e migliorare l’assetto
posturale. In letteratura vi sono dei riferimenti in cui si è evidenziato come lo Spirotiger si sia
rivelato uno strumento capace di indurre tali risultati in pazienti affetti da FC. Il secondo giorno di
ricovero, sono stati misurati i valori di massima pressione inspiratoria (MIP) e massima pressione
espiratoria (MEP), che sono risultati essere rispettivamente di 166cmH2O e 132cmH2O. Si è
quindi proceduto all’addestramento all’uso dello Spirotiger, supportato dalla fisioterapista che ha
costantemente monitorato la tecnica, fornendo indicazioni sulla corretta postura ed aumentando
gradualmente la intensità del lavoro, modificando i parametri di Frequenza Respiratoria (FR),
Volume della sacca e durata dell’allenamento. Sin dalle prime sessioni, il paziente ha verificato
una maggiore quantità di escreato prodotto ( media + 30%) rispetto alle tecniche fisioterapiche
precedentemente utilizzate (Pep mask, flutter, HFCWO), sebbene l’impegno respiratorio, si sia
dimostrato molto faticoso (Borg 5/6). La difficoltà maggiore riscontrata dal paziente, è stata
quella di apprendere e mantenere la corretta postura, nonché il corretto reclutamento dei gruppi
muscolari coinvolti nell’atto inspiratorio ed espiratorio. A fine ricovero, oltre al miglioramento
spirometrico (FEV1= 2,57 lit = 65,4%pred, FVC= 4,28 lit= 92,1%pred ) si verifica un aumento
significativo della MIP e della MEP (rispettivamente pari a 323cmH2O e 199cmH2O).Visti i
risultati positivi e la buona tolleranza dello strumento da parte del paziente, si è realizzato un
programma fisioterapico da svolgere presso il proprio domicilio, con rivalutazione della tecnica e
dei parametri di allenamento da effettuarsi ad ogni controllo con cadenza mensile.
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Dopo 9 mesi di fisioterapia con Spirotiger, il paziente ha fatto registrare una buona stabilità
spirometrica, (sebbene non siano mancati episodi di riacutizzazione, che hanno reso necessario in
un caso, il ricorso alla terapia antibiotica ev), ha ulteriormente migliorato i valori di MIP E MEP
ed ha continuato ad incrementare i parametri di allenamento. Visibilmente e radiologicamente è
migliorato l’atteggiamento posturale, con riduzione della ipercifosi dorsale e miglior reclutamento
diaframmatico. Riduzione degli episodi di dispnea e graduale ripresa dell’attività sportiva ( nuoto
e calcetto).
Lo Spirotiger si è quindi rivelato un utile strumento fisioterapico, che ha consentito al paziente sia
di migliorare la sua clearance polmonare sia di migliorare il lavoro muscolare respiratorio, con
effetti positivi sia sulla postura sia sulla riduzione della dispnea.
L’anno successivo il paziente ha iniziato terapia con Ivacaftor (potenziatore della proteina CFTR)
migliorando sensibilmente il suo stato clinico.
Nonostante vi sia stata una netta riduzione della sintomatologia, vista l’età adulta e il danno
respiratorio comunque instauratosi, nonché la coesistenza della patologia asmatica, il paziente
continua ad effettuare la fisioterapia con lo Spirotiger, unitamente alla terapia aerosolica e ad una
costante attività motoria, al fine mantenere o ulteriormente migliorare le sue performances.
Bibliografia
- Improved pulmonary function and increased sputum expectoration in CF patients after
additional training with SpiroTiger compared to supervised conventional physiotherapy alone
Kamin W. & Pause M. Children’s Hospital of Johannes Gutenberg-University, Mainz, Germany
ERS Congress 2006
- Respiratory training with a specific device in cystic fibrosis: A prospective study
F.Poli, R. Sartori, E. Barbi Clinica pediatrica ospedale Burlo, Trieste, Italy
Journal of Cystic Fibrosis 7(4):313-9 · July 2008
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SEGRETERIA ORGANIZZATIVA E PROVIDER (3903)
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