Transcript Génetica del cáncer

Aspectos genéticos del cáncer
Origen clonal y clases generales de genes
Oncogenes
Mecanismos activación oncogenes
Sitios acción
Oncosupresores
Mecanismos de inactivación oncosupresores
P53
Inestabilidad cromosómica y regulación epigenética
Síndromes de canceres en familias
Características fenotípicas de las células cancerosas
Bibliografía
GENÉTICA DEL CÁNCER
CONTENIDO
AS PE C T OS G E N É TIC O S D E L C Á N C E R
El cáncer aparece como consecuencia de una serie de
ANTECEDENTES…
alteraciones somáticas del DNA
Cáncer surgía por cúmulos de moco y material no celular
1931, Otto Warburg planteo “Teoría de la combustión”
Proliferación celular desmedida
1970, Harald zur Hausen planteo cáncer tiene origen vírico
Ames e inv. Neoplasias como consecuencia de mutación DNA
1970-75, Identificación de los primeros oncogenes humanos
Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79
ORIG E N C LO N A L Y C LA S E S G E N E RALE S D E G E N E S
Origen clonal:
Los canceres nacen a partir de una sola célula
Innumerables fenómenos de mutación (10)
Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79
ORIG E N C LO N A L Y C LA S E S G E N E RALE S D E G E N E S
Clases generales de genes cancerígenos:
Malignidad
2 grandes clases de genes vinculados con cáncer:
Proto-oncogenes
Genes incluidos en el genoma humano que regulan
el crecimiento y la diferenciación celular
Oncogenes
Mutación en un solo alelo
“Dominante”
Alteran
de forma positiva o negativa el
Oncosupresores
bcrecimiento
Knudsony proliferación celular
“Anulación doble”
Inactivación de ambos alelos
“Recesivo”
Genes “cuidadores”
Capacidad
de la célula
para conservar la
Mayor numero
de MUTACIONES
integridad del genoma
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ONCOGENES
Activan los procesos dirigidos hacia el crecimiento y la proliferación celular
Aislados a partir de retrovirus
ABL (LMC)
Estrategias genómicas
BCL2
MECANISMOS DE ACTIVACION DE LOS ONCOGENES
Mutación puntual
Amplificación del DNA
Reordenamiento cromosómico
Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79
ONCOGENES
Activan los procesos dirigidos hacia el crecimiento y la proliferación celular
Aislados a partir de retrovirus
ABL (LMC)
Sustitución de una o un par de bases por otras en una secuencia de DNA
Estrategias genómicas
RAS (HRAS, KRAS o NRAS)
BCL2
85% CA páncreas
50% CADE
colon
MECANISMOS
ACTIVACION DE LOS ONCOGENES
Sustitución del GTP por GDP
Mutación puntual
Amplificación del DNA
Reordenamiento cromosómico
Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79
ONCOGENES
Activan los procesos dirigidos hacia el crecimiento y la proliferación celular
Aislados a partir de retrovirus
ABL (LMC)
Expresión excesiva del producto génico; el numero elevado de copias de DNA
Estrategias
genómicas
origina alteraciones
cromosómicas
BCL2
Regiones de tinción homogénea
MECANISMOS
DE ACTIVACION DE LOS ONCOGENES
Minúsculos dobles
NMYC, LMYC y ERBB2/HER2:
Mutación puntual
Neuroblastoma,
CA pulmón y CA mama
Amplificación del DNA
Reordenamiento cromosómico
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ONCOGENES
Activan los procesos dirigidos hacia el crecimiento y la proliferación celular
Aislados a partir de retrovirus
ABL (LMC)
Alteraciones recurrentes por reordenamiento cromosómico
El resultado
es un híbrido de cromosoma
Estrategias
genómicas
BCL2
Frecuente en tumores linfoides
MECANISMOS
DE ACTIVACION
 Generacion
de receptoresDE
de LOS
Ag ONCOGENES
Linfoma de
Burkit puntual
Mutación
 Translocacion 8 y 14
Amplificación del DNA
Leucemia mieloide crónica

Cromosoma Philadelphia
9 y 22
Reordenamiento
cromosómico
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N IVE L D E A C T UA C IÓN D E LO S O N C O G EN ES
Oncogén
Función
Alteración en cáncer
Neoplasias
AKT1
Cinasa de Serina/Treonina
Amplificación
CA estomago
AKT2
Cinasa de Serina/Treonina
Amplificación
CA Ovario, mama y páncreas
BRAF
Cinasa de Serina/Treonina
Mutación puntual
Melanoma, CA pulmón y
colorrectal
CTNNB1
Transducción de señales
Mutación puntual
Factores de
crecimiento
CA colon, próstata,
melanoma,
piel y otros órganos
FOS
Factor de transcripción
Sobrexpresion
ERBB2
Receptor de tirosincinasa
Mutación puntual y redisposición
JUN
Factor de transcripción
Sobrexpresión
MET
Receptor de tirosincinasa
Mutación puntual y redisposición
MYB
Factor de transcripción
C-MYC
b
Receptores de
CA mama , ovario,
estomago y
membrana
neuroblastoma
Osteosarcomas
CA pulmonar
Transductores de
Osteocarcinoma, CA riñón y
señales
glioma
Amplificación
AML, CLM, CA colon y melanoma
Factor de transcripción
Amplificación
CA mama, colon, estomago y
pulmón
L-MYC
Factor de transcripción
Amplificación
CA pulmón y vejiga
N-MYC
Factor de transcripción
Amplificación
Neuroblastoma y CA pulmón
HRAS
GTPasa
Mutación puntual
CA colon, pulmón y páncreas
KRAS
GTPasa
Mutación puntual
Melanoma, CA colorrectal y AML
NRAS
GTPasa
Mutación puntual
Carcinomas diversos, melanoma
REL
Factor de transcripción
Redisposición y amplificación
Linfomas
WNT1
Factor de crecimiento
Amplificación
Retinoblastoma
Factores de
Transcripción
ONCOSUPRESORES
Gen
Cromosoma
Neoplasia
APC
5q21-22
Poliposis Ade.
Familiar
BRCAI
9q31
CA mama y ovario
Frenar o restringir la proliferación celular
Codifica
proteína 53Kd (17p13)
Apoptosis
Regulación
ciclolacel.
Estimular
diferenciación
de “Genes
guardianes” CA mama
BRCAII
13q12-13
Ciclinas-CDKs
CMAR/CAR
16q
Conservar la
integridad del Genoma
CA mama y próstata
Mutaciones en la mitad
de los tumores 18q21
DCC
CA colon
malignos
INACTIVACION DEP53
LOS GENES ONCOSUPRESORES
17p13.1
+ de 50 tipos
70% CA colorrectalesRB
13q14
Retinoblastoma,
Productos
proteínicos
50% CA pulmón
vejiga,
pulmón ytruncados o
Mutaciones puntuales
proteínas
no funcionales
40% CA mama
mama
HPV 16, 18: CA cervixWT1
11p12
de Wilms
PerdidaTumor
de algún
producto funcional
Grandes deleciones
Gen
o brazo del cromosoma
NM23
17q21
Neuroblastoma,
Colon
NF1
17q11.2
Neurofibromatosis I
NF2
22q12
Neurofibromatosis II
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S IN D ROM ES D E C A N C E R ES E N F A M ILIA S
Mutación predisponente de perdida funcional en un alelo del gen
oncosupresor o del gen cuidador.
Fisiológicamente
Normales
Mutación alelo normal
Gen
Cromosoma
Rasgo autosómico
dominante
ATM
11q22-q23
Rasgo autosómico
recesivo
Proliferación
Mx de herencia
Neoplasias
AR
CA mama
APC
5q21
AD
Adenoma intestinal CA
Colorrectal
RB1
13q14.2
AD
Retinoblastoma
MSH2, MSH6, MLH1
2p16, 3p21.3
AD
CO colon, ovario,
endometrio, intestino,
uréter
BRCA1, BRCA2
17q21, 13q12.3
AD
Sarcoma, CA mama,
ovario, colon, próstata
WT1
11p13
AD
CA riñón niños
NF1, NF2
17q11.2, 22q12.2
AD
Neurofibroma,
neurosarcoma, tumor
encéfalo, meningioma
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IN E S T AB ILID AD C R O M O S O MIC A Y R E G ULA C IO N
E PIG E NÉT ICA
Alteraciones estructurales:
Translocaciones
Deleciones
Amplificaciones
Modificar el complemento cromosómico
celular
ANEUPLOIDÍA
Cambio en el genoma que se transmite por herencia las cel. hijas y no implica
Epitelio
Adenoma
un
cambio enAdenoma
la secuenciaAdenoma
del DNA CARCINOMA
normal
incipiente
intermedio
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tardío
C ARAC TER ÍS TIC AS F E N O T ÍP IC AS D E LA S
CÉ LULAS CANCE ROSAS
Proliferación celular disregulada
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Perdida de
reguladores negativos
Incremento de
reguladores
Oncogenes
Supresores
p53, Rb
Oncogenes
Ras, Myc
C ARAC TER ÍS TIC AS F E N O T ÍP IC AS D E LA S
CÉ LULAS CANCE ROSAS
Proliferación celular disregulada
Conserva propiedades de
los citoblastos
Incapacidad para la diferenciación
Leucemias por represión
transcriptiva
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C ARAC TER ÍS TIC AS F E N O T ÍP IC AS D E LA S
CÉ LULAS CANCE ROSAS
Proliferación celular disregulada
Incapacidad para la diferenciación
Perdidas de las vías apoptóticas normales
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Inactivación de p53
Miembros de la familia Bcl-2
C ARAC TER ÍS TIC AS F E N O T ÍP IC AS D E LA S
CÉ LULAS CANCE ROSAS
Proliferación celular disregulada
Incapacidad para la diferenciación
Perdida de la función p53 y
BRCA I, II
Defectos en las vías de reparación DNA
Nucleótido u oligonucleótidos
Perdidas de las vías apoptóticas normales
Inestabilidad genética
DIVERSIFICACION CLONAL
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C ARAC TER ÍS TIC AS F E N O T ÍP IC AS D E LA S
CÉ LULAS CANCE ROSAS
Proliferación celular disregulada
Incapacidad para la diferenciación
Perdidas de las vías apoptóticas normales
Inestabilidad genética
Perdida de la senectud replicativa
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Grandes anormalidades
cromosómicas
Constante multiplicación celular
C ARAC TER ÍS TIC AS F E N O T ÍP IC AS D E LA S
CÉ LULAS CANCE ROSAS
Proliferación celular disregulada
Nacimiento
de ANGIOGÉNESIS
nuevos vasos sanguíneos
a partir de las vénulas post capilares
MECANISMO
SOSTENIDA…
Preexistentes
Incapacidad para la diferenciación
Vasculatura tumoral anormal:
Perdidas
vías apoptóticas normales
Vasosde
conlas
infiltraciones
Dilatados
PatrónInestabilidad
irregular de conexión
genética
Factores proangiogénicos
VEGF, FGF, IL8
La angiogénesis es un factor de correlación con la malignidad
Perdida de la senectud replicativa
Angiogénesis
Metástasis
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Reguladores negativos
Endostatina, tumstatina
trombospondina
C AR A C TER ÍS TIC AS F E N O T ÍP IC AS
Inactivación
Cadherina E
Proliferación celular disregulada MMP
Catepsina D
ElMECANISMO…
cáncer puede propagarse por el cuerpo debido
a2
Urocinasa
mecanismos:
Incapacidad para la diferenciación
Invasión
Separación de las células tumorales
1 Metástasis
Perdidas
de las vías apoptóticas normales
Hematógena
2 Degradación
Linfática de la MEC
Transcelómica
Inestabilidad genética
3 Unión a nuevos componentes de la MEC
Propagación de un foco canceroso a un órgano
de la senectud
replicativa
lassecélulas
4 Perdida
distinto
deMigración
aquel ende
que
inició. tumorales
Ocurre
generalmente por vía sanguínea,
linfática o
Angiogénesis
Metástasis
transcelómica
FC insulina I, II
HGF/SCF
Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79
B IB LIO G R A FÍA
Harrison, Principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol. I Aspectos
genéticos del cáncer, cap. 79
Robbins, Patología Humana. 8va Edición. Neoplasias, cap. 6
Journal “Genética del cáncer”
 http://www.biocancer.com/journal/224/genetica-del-cancer