Transcript Tedavi seçenekleri

TEDAVİ SEÇENEKLERİ
Dr. Fatma Sargın
İstanbul Medeniyet Üniversitesi,
Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Tedavi Seçenekleri
• Zaman tünelinde Antiretroviraller (ART),
• Onaylı antiretroviraller
(Amerika,Avrupa,Türkiye),
• Antiretroviral sınıfları,
• Kılavuzlar ne diyor?
Antiretroviraller Zaman Tünelinde
*ZDV=AZT*
2004
2001
1999
1997
1995
1994
1991
1987
1984
1981
Start of the Epidemic
ddI
ddC
d4T
3TC, SAQ
RTV, IDV, NVP
NFV, DLV, COM, SAQ
EFV, ABC
APV
LPV/r, ddI-EC, TZV
TDF
EFV-600, 3TC-300, d4T-XR
Nucleoszidler Nucleotide
Diğer Antiretroviraller
T-20, NFV625, ATV, FTC, FPV
Kivexa, Truvada
SQV tab, TPV, Kaletra tab
Antiretroviraller Zaman Tünelinde
2011
2007
2006
Start of the Epidemic
Darunavir
Atripla
Maraviroc
Raltegravir
Etravirine
Viramune XR
Complera
O
ART-Yapısal
Değişim
NH
O
HN
HO
O
H
N
OH
NH
NH2
O
HO
HN
OH
HN
H
N
O
NH
O
O
O
HO
HN
HN
H2N
O
O
NH
NH HO
O
O
O
HN
HN
OH
O
O
O
NH
NH
HO
OH
HN
HN
O
OH
O
NH
NH
H2N
O
O
O
HN
HN
HO
O
O HO
O
O
O
O
H
N
N
H
H2N
H
N
O
O
O
NHH2N
H2N
O
O
O
O
H
N
NH
N
NH2
O
H
N
O
N
H
O
O
O
N
H
NH
O
NH2
HO
O
NH
O
O
Saquinavir
N
H
NH
HN
O
NH
O O
NH
NH2
O
N
H
HN
O
Zidovudine
O
O
O
NH2
Enfurvitide (T-20)
Proteaz İnhibitörlerinin bir haftalık dozları
(1996)
Antiretroviraller Zaman Tünelinde
*ZDV=AZT*
2004
2001
1999
1997
1995
1994
1991
1987
1984
1981
Start of the Epidemic
ddI
ddC
d4T
3TC, SAQ
RTV, IDV, NVP
NFV, DLV, COM, SAQ
EFV, ABC
APV
LPV/r, ddI-EC, TZV
TDF
EFV-600, 3TC-300, d4T-XR
Nucleoszidler Nucleotide
Diğer Antiretroviraller
T-20, NFV625, ATV, FTC, FPV
Kivexa, Truvada
SQV tab, TPV, Kaletra tab
Olumsuzluklar
Dislipidemi
Hepatotoksisite
Gastrointestinal
Direnç
100
2 doses
sd-NVP
ZDV
alone + sd>2 ARV + sdNVP
NVP
75
67
50
25
15
25
20
18
75
40
39
38
25
a/
SA
IN
T
bw
e
02
3
m
ba
Zi
Af
ric
a
bw
e
Zi
m
ba
S
a
Af
ric
S
itr
am
la
nd
Ire
Iv
.C
oa
st
/D
01
2
2
nd
a
Ug
a
ra
n
ai
/P
HP
T
Th
Th
ce
0
ai
/P
er
i3
Detectable resistance (%)
Acquisition of NVP resistance in mothers with
combination therapy vs sd-NVP prophylaxis
US
/F
Lipodistrofi
Uyum
Time:
Clade:
6 wk
B
6 wk 4 wk 6 wk 7 wk 4 wk 7 wk 8 wk 4–6 wk 2 wk
E,B E,B A,D B,G,F CRF,A C
E,B
C
C
McIntyre J, et al. 12th CROI, Boston 2005, #8
ANTİRETROVİRALLER
•
NRTI bazlı rejimler
•
NNRTI bazlı rejimler
•
PI bazlı rejimler
•
Giriş İnhibitörleri
•
(Koresptör antagoniztleri, İntegraz inhibitörleri)
Nükleozid/Nükleotid Revers Transkriptaz İnhibitörleri (NRTI)
Combivir (T)
Lamivudine (3TC) + zidovudine (AZT=ZDV)
GSK
1997
Emtriva
Emtricitabine (FTC)
Gilead
2003
Epivir (T)
Lamivudine (3TC)
GSK
1995
Epzicom,
Kivexa
Abacavir (ABC)+ Lamivudine (3TC)
GSK
2004
Hivid*
Zalcitabine (dideoxycytidine )(ddC)
Roche
1992
Retrovir (T)
Zidovudine (AZT=ZDV)
GSK
1987
Trizivir (T)*
Abacavir (ABC)+ Zidovudine (AZT)+Lamivudine
(3TC)
GSK
2000
Truvada (T)
Tenofovir (TDF) + Emtricitabine (FTC)
Gilead
2004
Videx ec
didanosine (ddI EC)
BMS
2000
Videx (T)*
Didanosine (ddI)
BMS
1991
Viread (T)
Tenofovir (TDF)
Gilead
2001
Zerit (T)*
Stavudine (d4T)
BMS
1994
Non-Nükleozid Revers Transkriptaz İnhibitörleri (NNRTI)
Edurant*
Rilpivirine
(RPV)
Janssen-cilag
2011
İntelence
Etravirine
(ETV)
Janssen-cilag
2008
Rescriptor*
Delavirdine (DLV)
Pfizer
1997
Sustiva, Stocrin
Efavirenz
BMS, MSD
1998
Boehringer Ing
1996
Boehringer Ing
2011
(EFV)
Viramune
Nevirapine
Viramune XR
Nevirapine
(NVP)
(NVP)
Proteaz İnhibitörleri (PI)
Agenerase
Amprenavir
Aptivus
Tipranavir
Crixivan(T)
İndinavir
Fortovase*
Saquinavir
İnvirase
Saquinavir mesylate
Kaletra(T)
Lopinavir / ritonavir
Lexiva, Telzir
Fosamprenavir
Norvir(T)
Ritonavir
Prezista(T)
Darunavir
Reyetaz
Atazanavir
Viracept
Nelfinavir
GSK
1999
Boehringer I.
2005
Merck
1996
Roche
1997
(SQV)
Roche
1995
(LPV/RTV)
Abbott
2000
GSK
2003
Abbott
1996
Tibotec
2006
BMS
2003
Agouron Phar
1997
(APV)
(TPV)
(IDV)
(FOS-APV)
(RTV)
(DRV)
(ATV)
(NFV)
Çok Sınıflı Kombinasyonlar
Atripla
(ATP)
Complera*
(CPL)
Trizivir
(TZV)
Tenofovir (TDF)+Emtrisitabin
(FTC)+Efavirenz (EFV)
BMS,
MSD,
Gilead
2006
Tenofovir(TDF)+Emtrisitabin(FTC)
+Rilpivirin (RPV)
Gilead
2011
Zidovudin (AZT)+Lamivudin
(3TC)+Abacavir (ABC)
Viiv
healthc
Giriş İnhibitörleri
Fuzeon
(T-20)
Celsentri,
Selzentry
Enfuvirtide
Roche
2003
Maraviroc
Pfizer
2007
İntegraz İnhibitörleri
Isentress
Raltegravir
MSD
2007
ANTİRETROVİRALLER
•
NRTI bazlı rejimler
•
NNRTI bazlı rejimler
•
PI bazlı rejimler
•
Giriş İnhibitörleri
•
(Koresptör antagoniztleri, İntegraz inhibitörleri)
•
Kılavuzlar
Antiretroviral ajanların hedefleri
ENF T-20
PA-457
Füzyon
Viral olgunlaşma
Reseptör blokerleri
maraviroc
Revers
transkriptaz
RNA
Viral proteaz
RNA
Proteins
RT
RNA
RNA
DNA
RT
DNA
DNA
Provirus
Integrasyon
raltegravir
elvitegravir
Nükleozid/Nükleotid Revers Transkriptaz İnhibitörleri (NRTI)
Combivir
Lamivudine (3TC) + zidovudine (AZT=ZDV)
GSK
1997
Emtriva
Emtricitabine (FTC)
Gilead
2003
Epivir
Lamivudine (3TC)
GSK
1995
Epzicom,
Kivexa
Abacavir (ABC)+ Lamivudine (3TC)
GSK
2004
Hivid
Zalcitabine, dideoxycytidine (ddC)*
Roche
1992
Retrovir
Zidovudine (AZT=ZDV)
GSK
1987
Trizivir
Abacavir (ABC)+ Zidovudine (AZT)+Lamivudine
(3TC)
GSK
2000
Truvada
Tenofovir (TDF) + Emtricitabine (FTC)
Gilead
2004
Videx ec
didanosine (ddI EC)
BMS
2000
Videx
Didanosine (ddI)
BMS
1991
Viread
Tenofovir (TDF)
Gilead
2001
Zerit
Stavudine (d4T)
BMS
1994
Nükleozid/Nükleotid
Revers Transkriptaz İnhibitörleri
(NRTI)
Combivir
Lamivudine (3TC) + zidovudine (AZT=ZDV)
Epzicom,
Kivexa
Abacavir (ABC)+ Lamivudine (3TC)
Trizivir
Zidovudine (AZT)+Lamivudine (3TC)
+Abacavir (ABC)
Truvada
Tenofovir (TDF) + Emtricitabine (FTC)
GSK
1997
GSK
2004
GSK
2000
Gilead
2004
Hangi NRTI?
(AZT/3TC) Combivir
– Uzun dönem etkileri
biliniyor
– Lipodistrofi riski
– Hamilelerde öneriliyor
– BOS’a geçişi iyi
(ABC/3TC) Kivexa
– HSR için HLA testi
– MI riski?
– Yüksek viral yükte
etkinlikte azalma?
Others:
(TDF/FTC) Truvada
– Etkin
– Renal disfonksiyon?
– Kemik üzerine etki?
– d4T/3TC: lipoatrofi
– d4T/ddI: lipoatrofi,
mitochondrial toksisite
– TDF/ddI: toksisite
– ddI/3TC: ?
Antiretroviraller
•
NRTI bazlı rejimler
•
NNRTI bazlı rejiimler
•
PI bazlı rejimler
•
Giriş İnhibitörleri
•
(Koresptör antagoniztleri, İntegraz inhibitörleri)
•
Kılavuzlar
Non-Nükleozid Revers Transkriptaz İnhibitörleri (NNRTI)
Edurant*
Rilpivirine
(RPV)
Janssen-cilag
2011
İntelence
Etravirine
(ETV)
Janssen-cilag
2008
Rescriptor*
Delavirdine (DLV)
Pfizer
1997
Sustiva, Stocrin
Efavirenz
BMS, MSD
1998
Boehringer Ing
1996
Boehringer Ing
2011
(EFV)
Viramune
Nevirapine
Viramune XR
Nevirapine
(NVP)
(NVP)
NNRTI
• 1990’da tanımlandılar,
• Etkinliği tedavi naive hastada PI’lar kadar iyi,
• Yarı ömürleri uzun,
• Tedavini durdurulması planlanıyorsa NNRTI
birkaç gün önce kesilmeli,
Nevirapine=VİRAMUNE
•
•
•
•
•
•
İlk NNRTI (1997),
Lopinavir/r ile eşdeğer etkinlikte (2010),
Toksik hepatit,
Hipersensitivite,
CD4 düzeyleri,
Tek doz kullanımda toksisite? (2NN,
ARTEN)
NNRTI
Nevirapine Efavirenz
MSS yan etki
+/+++
Hepatotoksisite
++
+
Dislipidemi
+++
Jinekomasti
+++
Döküntü
+++
+
NNRTI
Nevirapin
e
Efavirenz
Etravirine
Rilpivirine
Delavirdine
Etkinlik
+++
+++
+++
+++
+++
Genetik
bariyer
+
+
+++
+++
+
Teratojenite
-
+++
MSS yan etkisi
+/-
+++
Hepatotoksisit
++
+
-
+++
+++
+
Dislipidemi
Döküntü
QT uzama
+
+
+
+
+++
++++++
+++
ANTİRETROVİRALLER
•
NRTI bazlı rejimler
•
NNRTI bazlı rejimler
•
PI bazlı rejimler
•
Giriş İnhibitörleri
•
(Koresptör antagoniztleri, İntegraz inhibitörleri)
•
Kılavuzlar
Antiretroviral ajanların hedefleri
ENF T-20
PA-457
Füzyon
Viral olgunlaşma
Reseptör blokerleri
maraviroc
vicriviroc
Revers
transkriptaz
RNA
Viral proteaz
RNA
Proteins
RT
RNA
RNA
DNA
RT
DNA
DNA
Provirus
Integrasyon
raltegravir
elvitegravir
Proteaz İnhibitörleri (PI)
Agenerase
Amprenavir (APV)
GlaxoSmithKline
1999
Aptivus
Tipranavir (TPV)
Boehringer Ingelheim
2005
Crixivan
İndinavir
Merck
1996
Fortovase
Saquinavir,satışı yok
Hoffmann-La Roche
1997
İnvirase
Saquinavir (SQV)
Hoffmann-La Roche
1995
Kaletra
Lopinavir / r
Abbott Laboratories
2000
Lexiva, Telzir
Fosamprenavir
GlaxoSmithKline
2003
Norvir
Ritonavir (RTV)
Abbott Laboratories
1996
Prezista
Reyetaz
Darunavir (DRV)
Atazanavir (ATV)
Tibotec, Inc.
2006
Bristol-Myers Squibb
2003
Viracept
Nelfinavir (NFV)
Agouron Pharmaceuticals
1997
(IDV)
(LPV/RTV)
(FOS-APV)
Proteaz İnhibitörleri
Tipranavir
Lopinavir/r Darunavir
Atazanavir
Etkinlik
PI direncinde
+++
PI direncinde
+++
Dislipidemi
++
++
-
-
İnsülin direnci
++
-
Sarılık
+++
İlaç etkileşimi
Efavirenz
Lop,silden,östr
PPI
GIS yan etki
++
-
-
Döküntü
+/++
Transaminaz y.
+++
Doz
2x4
2x2/1x4
-
+
2x2
1x2
Neden güçlendirilmiş PI?
• Ritonavir; güçlü bir CYP3A4 inhibitörü,
• Diğer PI’lar ile etkileşiyor,
• Yan etki fazla,
• Plazma düzeyleri ölçülmeli (ciddi karaciğer
hastalıklarında)
Hangi PI?
• Güçlendirilmiş PI’lar daha üstün,
• Karşılaştırmalı çalışmalar:
–
–
–
–
r/LPV
r/LPV
r/LPV
r/LPV
= r/FPV (KLEAN)
= r/SQV (Gemini)
= r/ATV (Castle)
=/< r/DRV (Artemis)
Antiretroviraller
•
NRTI bazlı rejimler
•
NNRTI bazlı rejiimler
•
PI bazlı rejimler
•
Giriş İnhibitörleri
•
(Koresptör antagoniztleri, İntegraz inhibitörleri)
•
Kılavuzlar
Giriş İnhibitörleri
CD4’e
Tutunma
CD4
attachment
inhibitorleri
Koreseptörlere
Bağlanma
gp41
CCR5
antagonistleri
Virus-Hücre
Füzyonu
Fusion
inhibitörleri
gp120
V3 loop
CD4
Hücre membranı
CCR5 or CXCR4
Moore JP, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:10598–602
Celsentry=Selzentry
(Maraviroc)
• CCR5 reseptörlerindeki değişiklik (viral gp
120’nin bağlanmasını engeller),
• Diğer ART’lere göre CD4’ü daha iyi
yükseltir,
• Tropizm testleri yapılmalı,
Fuzeon
(T-20, Enfuvirtide)
• SC enjeksiyon en önemli dezavantajı,
Antiretroviraller
•
NRTI bazlı rejimler
•
NNRTI bazlı rejiimler
•
PI bazlı rejimler
•
Giriş İnhibitörleri
•
(Koresptör antagoniztleri, İntegraz inhibitörleri)
•
Kılavuzlar
İntegraz İnhibitörleri
HIV replikasyonunda önemli 3 enzim var;
• Revers transkriptaz
• Proteaz
• İntegraz; viral DNA’nın konak genomuna
integre olmasını sağlar.
• İnsan hücrelerinde bu enzim yok.
Isentress
(Raltegravir)
3 sınıfa dirençli, naive hastalarda,
İyi tolere ediliyor,
Yan etki yok denebilir,
Rifampisin ile kan düzeyi düşebilir,
omeprazol ile artar,
• Renal yetersizlikte doz ayarlaması yok,
• Doz; 2x400 mg/gün.
•
•
•
•
Isentress
(Raltegravir)
• TDF/FTC+RAL
• TDF/FTC+EFV ile etkinliği aynı
• PI’lı rejimlerle karşılaştırması yok
Antiretroviraller
•
NRTI bazlı rejimler
•
NNRTI bazlı rejiimler
•
PI bazlı rejimler
•
Giriş İnhibitörleri
•
(Koresptör antagoniztleri, İntegraz inhibitörleri)
•
Kılavuzlar
ART Önerileri
1988
1998
2008
DHHS
AZT
2RT+PI
IAS
AZT
2RT+PI
2RT+PI
2RT+NN
2RT+PI
2RT+NN
2RT+PI
2RT+NN
2RT+NN
(2RT+PI)
EACS
BHIVA
2RT+NN
2RT+PI
Güncel Öneri
• 2 NRTI
•
•
•
•
NNRTI
PI/r
Raltegravir
Maraviroc
DHSS,2011
•
•
•
•
Tercih edilen rejimler,
Alternatif rejimler,
Kabul edilebilir rejimler,
Temkinli olunması gereken rejimler,
DHSS ,2011
‘’Tercih Edilen Rejimler’’
Tedavi almamış hastada öneriler;
•
•
•
•
Tenofovir/emtrisitabin+
Tenofovir/emtrisitabin+
Tenofovir/emtrisitabin+
Tenofovir/emtrisitabin+
Efavirenz (AI)
Atazanavir/r (AI)
Darunavir/r (AI)
Raltegravir (AI)
DHSS ,2011
‘’Tercih Edilen Rejimler
(Gebelerde)
• AZT/3TC+Lopinavir/r (AI)
(Tek doz Lopinavir/r önerilmez).
Alternatif Rejimler
NNRTI bazlı rejimler
• ABC/3TC+Efavirenz (BI)
• TDF/FTC+RPV (BI)
• ABC/3TC+RPV (BIII)-PPI,HIV RNA
Alternatif Rejimler
PI bazlı rejimler
• ABC/3TC+ATV/r (BI)
• ABC/3TC+DRV/r (BIII)
• ABC/3TC veya TDF/FTC+FPV/r (BI)
• ABC/3TC veya TDF/FTC+LPV/r (BI)
Alternatif Rejimler
INSTI bazlı rejimler
• ABC/3TC+RAL (BIII)
Tedavi önerileri
(EACS 2011)
•Efavirenz,
•Nevirapin
ABC/3TC veya TDF/FTC
•ATV/r
•DRV/r
•LPV/r
•RAL
•SQV/r
•FPV/r
•MVC
ABC/3TC veya TDF/FTC
TDF/FTC
TDF/FTC
ZDV/3TC
ddı/3TC veya FTC
ART-TBC
(EACS 2011)
Efavirenz (800 mg)
Rifampisin
Efavirenz
ATV/r,DRV/r,LPV/r,SQV/r
Rifabutin (450 mg/gün)
Rifabutin:150x3/haftada)
Raltegravir
Maravirocx2
Maraviroc
Alternatif
Rifampisin
Rifabutin
Kurtarma Tedavisi
• 3 grup ART’e direnç varsa
– NRTI, NNRTIs, PI
• Amaç;
– Virolojik stabilite (süpresyon değil)
– CD4 düşüşünde yavaşlama,
TEŞEKKÜR EDERİM