Transcript скачать
АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПЕРВОГО ВЫБОРА С ТОЧКИ ЗРЕНИЯ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ* 1. 2. 3. 4. 5. Тиазидоподобные диуретики (в малых дозах) Ингибиторы АПФ Блокаторы рецепторов к ангиотензину-ІІ Бета-адреноблокаторы (без ВСА) Антагонисты кальция (длительно действующие) •2003 European Society of Hypertension–European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // Journal of Hypertension 2003, 21:1011–1053 The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure // JAMA. Vol. 289 No. 19, May 21, 2003 С 1956-1960 гг диуретики применяются в медицинской практике 1983 г: «…у 62-65 % больных ГБ II стадии АД может контролироваться диуретической терапией» частота назначения диуретиков сегодня: в Европе - исследование HOT - 33 % в Великобритании - REACH - 33 % США - мета-анализ W.White, 2002 - 29 % ALLHAT: хлорталидон снижал риск мозгового инсульта на 36 %, повторных ИМ - на 26 %, ХСН -на 47 % ДИУРЕТИКИ (механизм гипотензивного действия) Сброс внеклеточных объемов воды и Na из организма постепенный выход избытка Na и воды из тканевых депо В сосудистой стенке: уменьшается ее отек, жесткость, восстановление функциональных свойств эндотелия возможно, наблюдаемое уменьшение толщины стенки ЛЖ при длительном лечении диуретиками также является следствием этих эффектов ДИУРЕТИКИ I. Действующие на уровне канальцев I.1. Проксимальные тубулярные (FENa 2-5 %): ингибиторы карбоангидраз (ацетазоламид) осмотические диерутики I.2. Петлевые (FENa 15 %) производные сульфанилбензойной кислоты (фуросемид, торасемид) этакриновая кислота (урегит) I.3. Влияющие на начальный отрезок дистального отдела канальцев (FENa 5-10 %) бензотиазиды (гидрохлортиазид, хлорталидон) хлорбензамиды (индапамид) квиназолоны (метазолон) феноксиацетиловая кислота (тикранафен) ДИУРЕТИКИ (продолжение) I.4. Влияющие на конечный отрезок дистального отдела канальцев (FENa 2-3 %) птеридины и карбоксамиды (амилорид, триамтерен) II. Действующие на почечную гемодинамику и умеренно - на канальцы II.1. Ксантины II.2. Факультативные диуретики (антагонисты кальция, ИАПФ, агонисты допамина) ДИУРЕТИКИ (побочные эффекты) Повышение уровня холестерина, атерогенных липопротеидов повышение мочевой кислоты снижение К+ и Mg2+ развитие рефрактерности тканей к инсулину эректильная дисфункция у мужчин чрезмерное снижение объемов жидкости и Nа в организме приводит активации РААС, повышается активность САС и др. нейрогуморальные сдвиги снижение кровотока в почках, задержка шлаков в организме Хлорталидон (45 лет) отличается длительным (48-72 ч) плавным диуретическим и гипотензивным эффектом при длительном лечении гипотензивный эффект обусловлен не столько уменьшением объема плазмы и сердечного выброса крови, сколько постепенным уменьшением Na в сосудистой стенке и сдвигами в соотношении электролитов, что ведет к уменьшению их тонуса THOMS: большее снижение САД и ГЛЖ при наименьшем числе побочных реакций в сравнении с АК (амлодипин), альфа-блокатором (доксазозин), бетаблокатором (ацебутолол), ИАПФ (эналаприл); SHEP: лечение систолической АГ у пожилых (>60)хлорталидон - основа терапии: снижение риска ИМ, инсультов и ХСН АД ГИПОТИАЗИД Потеря К+ Активности ренина Блокада потери К+ отеков АД ИАПФ отеков Активности ренина Синергизм действия, усиление эффектов Продление эффектов, преодоление толерантности Отсутствие побочных эффектов, высокая безопасность альдостерона О р га н (т к а н ь ) Ф и зи ол оги ч еск и е эф ф ек ты 1, 2 ЧСС A V узел 1, 2 скор ости пр ов ед ения П р ед серди я 1, 2 кон трактильн ости Ж ел уд оч ки 1, 2 кон трактильн ости, ск ор ости пр ов ед ен ия, п ей см е- С ердц е: S A узел к е р н о й а к т и в н о с т и (а в т о м а ти з м а ) ж ел у д о ч к о в А ртер ии 2 В азодилатац ия В ены 2 В азодилатац ия С кел етны е м ы ш цы 2 В азодилатац ия, кон трактильн ости П еч ень 2 Г ли к оген оли з и гли к он еоген ез 2 С екр ец и я и н сул и н а и глю кагон а Ж ировая ткан ь 1 Л ип олиз Б рон хи 2 Б рон ходилатация П очки 1 С екр еци я р ени на Г М ткань м оч еп ол овы х ор - 2 Р елак сац ия Ж КТ 2 Р елак сац ия Н ервны е ок он чани я 2 С тим улир ую т секрецию н орадреналина П одж ел уд. ж ел еза ( -к л - тки ) ган ов П а р а щ и т .ж е л е з ы Щ итов идная ж ел еза 1, 2 2 С екр еци я паратгорм она Т ра нсф ор м аци я Т 4 Т 3 Б ет а 1 -а д р ен о р ец еп т о р ы Б ет а 2 -а д р ен о р ец еп т о р ы П ол ож и тел ьн ое хр он о- Р асш и рен и е сосудов скелетн ы х м ы ш ц , , и н о -, б а т м о -д р о м о п ечен и тр оп н ое дей стви е С н и ж ен и е м отори ки и С н и ж ен и е тон усы тон уса Ж К Т м ы ш ц бронхов С н и ж ен и е тон уса П овы ш ен и е вы броса м и ом етри я рен и н а в п очках П овы ш ен и е вы броса У вели ч ен и е ли п оли за и н сули н а в островковом У вели чен и е ап п арате п одж елудочгли к оген оли за в н ой ж елезы м ы ш ц ах и п ечен и К л а сси ф и к а ц и я б е та -а д р ен о б л о к а т о р о в Н есел ек тив ны е С електив ны е 1- и β- (β 1 + β 2 ) а д р ен ер г и ч ес к и е β1- адр ен ергически е адрен ергич ески е антагон исты антагон исты антагон исты Б ез В С А С ВСА Б ез В С А С ВСА Н адолол П и ндолол А тен ол ол А цеб утол ол К а р в ед и л о л (Б ез В С А ) П ропран олол О ксп рен ол ол Э см ол ол Ц елипр ол ол Б уц и н д о л о л (С В С А ) Т им олол К артеол ол М етопр ол ол С отал ол П енб утол ол Б исопролол А лпрен ол ол Б етак сол ол Л а б е т а л о л (С В С А ) Н ебив ол ол П ри м ечани е: В С А – вн утр ен няя сим па том и м етич еская а ктив н ость; красны м цв етом отм еч ен ы -а д р е н о б л о к а т о р ы с в а з о д и л а ти р у ю щ и м и св о й ств а м и . П реп арат А тен олол Биодоступн о с т ь (% ) 4 0 -6 0 Л и п о ф и л ь н о с т ь Т 1 / 2 ,ч - 3 -6 Б етаксолол 8 0 -9 0 ++ 1 6 -2 2 Бисопролол 90 ++ 1 0 -1 2 М етоп ролол 4 0 -5 0 + 3 -6 Н адолол 3 0 -5 0 - 1 4 -2 4 2 0 -2 4 ++ 6 -7 К арведи лол БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ 1.КАРДИОСЕЛЕКТИВНЫЕ (в терапевтических дозах блокируют 1 адренорецепторы): атенолол, метопролол, бетаксолол, бисопролол, эсмолол, ацебутолол. Кардиоселективность является относительным свойством – при назначении больших доз селективных препаратов они могут влиять на 2 адренорецепторы. БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ 2. НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ (блокируют 1 и 2 адренорецепторы): пропранолол, надолол, соталол, тимолол. БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ 3. -адреноблокаторы с внутренним симпатомиметическим действием: окспренолол, пиндолол, ацебутолол, целипролол и др. Внутренняя симпатомиметическая активность - способность некоторых адреноблокаторов не только блокировать, но и стимулировать -адренорецепторы. Менее часто вызывают брадикардию и спазм периферических артерий. БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ 4. -адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами: лабетолол, карведилол, небиволол. – Помимо основного действия обладают вазодилатирующим эффектом и могут снижать общее периферическое сосудистое сопротивление. БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ ВОДОРАСТВОРИМЫЕ (атенолол, целипролол, надолол, соталол) – слабо проникают через гемато-энцефалический барьер и не вызывают нарушения сна. Не полностью (30-70 %) всасываются в ЖКТ и незначительно (20 %) метаболизируются в печени. Экскретируются почками в неизменном виде (40-70 %), либо в виде метаболитов. Могут накапливаться при ХПН (при нарушенной функции почек необходимо снижение дозы). БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ ЛИПОФИЛЬНЫЕ (метопролол, бетаксолол, пропранолол, карведилол). Быстро и полностью (более 90 %) всасываются в ЖКТ. Обычно метаболизируются в печени (80-100 %). Имеют короткий период полуэлиминации (1-5 ч) и назначаются 2-3 раза в сутки. Легко проникают через гемато-энцефалический барьер – побочные эффекты со стороны ЦНС (депрессии, бессонница и др.). Имеются пролонгированные формы липофильных БАБ – метопролол-ретард, пропранолол-ретард и др., которые назначаются один раз в сутки. БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ Растворяются и в жирах и в воде: бисопролол, пиндолол, целипролол, ацебутолол и др.). Имеют два пути элиминации – печеночный метаболизм и почечная экскреция. БАБ со сбалансированным клиренсом обычно имеют небольшой период полуэлиминации (3-12 час) –безопасны при умеренной почечной и печеночной недостаточности. БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ Имеют очень короткий период полуэлиминации и растворяются эстеразами крови – эсмолол (бревилок)– 1-селективныйсверхкороткое действие, которое полностью прекращается в течение 30 мин после завершения внутривенной инфузии. БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ Элиминация БАБ происходит быстрее, чем ослабевает их -адреноблокирующий эффект, который оценивается по ЧСС. Степень и длительность -адреноблокады увеличивается с увеличением дозы, несмотря на отсутствие существенных изменений Т1/2. Продолжительность брадикардического и гипотензивного эффекта БАБ значительно превышает их Т1/2; продолжительность антиангинального действия меньше, чем отрицательного хроноторопного действия. БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ Дозы БАБ всегда следует подбирать индивидуально, ориентируясь на: Клинический эффект Частоту сердечных сокращений Уровень АД Начальная доза небольшая,через 2-3 дня дозу увеличивают до средних терапевтических доз. Основные эффекты БАБ Замедление функции синусового узла, атривентрикулярной проводимости и, как следствие, снижение ЧСС Снижение АД Уменьшение сократимости миокарда Повышение периферического сосудистого сопротивления в начале лечения, затем – снижение Повышение бронхиального тонуса Действие бета-адреноблокаторов при ишемии миокарда Уменьшение потребности в О2 Снижение ЧСС Снижение постнагрузки за счет снижения АД Сократимости миокарда Улучшение кровоснабжения миокарда ↑ продолжительности диастолы стресс-индуцированной вазоконстрикции коронарных артерий ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ Стенокардия у лиц с ИМ и без ИМ в анамнезе Стенокардия при сопутствующей АГ ИБС при сопутствующей сердечной недостаточности Безболевая ишемия миокарда Ишемия миокарда при сопутствующих нарушениях ритма. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ Гипотензия Астма ХОЗЛ ОТНОСИТЕЛЬНЫЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: Брадикардия Нарушения атриовентрикулярной проводимости Феномен Рейно ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ Кардиальные Синусовая брадикардия Остановка синусового узла Атриовентрикулярная блокада Снижение сократимости ЛЖ некардиальные Бронхоспазм Ухудшение периферического кровоснабжения Усугубление инсулининдуцируемой гипогликемии при СД 1 типа Сексуальная дисфункция Слабость, сонливость Депрессия Признаки передозировки БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ выраженная брадикардия, брадиаритмия, головокружение, обморок, одышка, акроцианоз, похолодание кистей и стоп. Экстренная помощь при передозировке БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ При брадикардии, брадиаритмии,АВ-блокаде: в/в атропин, глюкагон, добутамин, норадреналин. Электрокардиостимуляция по показаниям. При артериальной гипотонии: в/в вазопрессоры (адреналин, допамин, добутамин), расторы хлорида натрия. При бронхоспазме: в/в изопротеренол, аминофиллин (эуфиллин). Классификация антагонистов кальция Дигидропиридины (артерии >> сердце) I поколение- нифедипин II поколение –нифедипин-ретард, исрадипин-ретард, фелодипин-ретард III поколение: амлодипин, лацидипин Классификация антагонистов кальция Бензотиазепины (артерии = сердце) I поколение- дилтиазем II поколение –дилтиазем-ретард III поколение: Классификация антагонистов кальция Фенилалкиламины (артерии < сердце) I поколение- верапамил II поколение –верапамил-ретард III поколение: Фармакологические свойства антагонистов кальция ЧСС: Сократимость миокарда: Нифедипин ↑ Верапамил Дилтиазем до 0 Сердечный выброс Периф.Сосуд.Сопротивл. Нифедипин ↑↑ Верапамил ↑ Дилтиазем 0 до ↑ Фармакологические свойства антагонистов кальция Название препарата Амлодипин Период полувыведения (часы) 35 - 50 Фелодипин 10 - 36 Дилтиазем 2 - 11 Верапамил 3 - 11 Нифедипин 2-3 Противопоказания к назначению антагонистов кальция Гиперчувствительность Беременность, период лактации Артериальная гипотония и шок Гемодинамически значимая брадикардия (для дилтиазема, верапамила) Синоатриальная блокада, АВ-блокада II и III степени (для дилтиазема, верапамила) Сердечная недостаточность (кроме амлодипина) Выраженная дисфункция ЛЖ (для дилтиазема, верапамила) Гемодинамически значимый аортальный стеноз Побочные эффекты антагонистов кальция Сердечно-сосудистые: Синусовая тахикардия, наджелудочковые тахиаритмии (дигидропиридиновые АК), синусовая брадикардия, замедление АВпроводимости вплоть до полной АВблокады (верапамил, дилтиазем), мерцательная аритмия и желудочковая тахикардия при синдроме WPW. Побочные эффекты антагонистов кальция (продолжение) Артериальная гипотония (в т.ч. ортостатическая), обмороки, головная боль, гиперемия лица и шеи (особенно дигидропиридиновые АК), шум в ушах; Пастозность и отеки конечностей (голени, стопы) дигидропиридиновые АК; Снижение сократимости миокарда с возможным усугублением сердечной недостаточности вплоть до развития отека легких (верапамил, дилтиазем, редко нифедипин); Парадоксальные эффекты – усугубление стенокардии напряжения, увеличение эпизодов безболевой ишемии миокарда при физической нагрузке (редко). Побочные эффекты антагонистов кальция (продолжение) Другие побочные эффекты: депрессия, нервозность, сонливость, бессонница, усталость, вялость, парастезии, запоры, диарея,сухость во рту, тошнота, рвота, миалгия, боли в спине, потливость, дизурия, сыпь, кожный зуд, гепатотоксичность (при гиперчувствительности) – желтуха, повышение сывороточных трансаминаз. Экстренная помощь при передозировке антагонистов кальция Промывание желудка Активированный уголь внутрь При артериальной гипотонии: в/в растворы хлорида натрия, вазопрессоры (допамин, добутамин, норадреналин, мезатон), хлорид кальция; При сердечной недостаточности – в/в вазопрессоры (допамин, добутамин, норадреналин, мезатон), хлорид кальция; При брадикардии, АВ-блокаде: в/в атропин, норадреналин, хлорид кальция. Электрокардиостимуляция по показаниям Взаимодействие ренин-ангиотензиновой, калликреин-кининовой и фибринолитической систем Кининогены Ангиотензиноген Калликреин Брадикинин Ренин Ангиотензин I АПФ Неактивные пептиды NO t-PA С о с у д и с т ы й Ангиотензин II PAI-1 NO э н д о т е л и й ИАПФ : снижение уровня А II в крови и в тканях; уменьшение синтеза и высвобождения альдосте-рона из надпочечников; уменьшение разрушения и повышение уровня брадикинина и вазодилататорных простагланди-нов; уменьшение высвождения норадреналина из окончаний симпатических нервных волокон; уменьшение образования эндотелина-1 в эндоте-лии сосудов, улучшение функции эндотелия, приводящее к по-вышению высвобождения оксида азота. БЛАГОПРИЯТНЫЕ ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ИАПФ ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ: артериальная и венозная вазодилатация (снижение постнагрузки и преднагрузки на миокард) снижение АД без развития тахикардии снижение общего периферического сопротивления уменьшение давления наполнения левого желудочка улучшение регионарного (коронарного, церебрального, почечного, мышечного) кровообращения ОРГАНОПРОТЕКТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ: кардиопротективное (предотвращение и обратное гипертрофии и дилатации левого развитие желудочка) ангиопротективное (предотвращение гиперплазии и пролиферации гладкомышечных клеток и обратное БЛАГОПРИЯТНЫЕ ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ИАПФ (2) МОДУЛЯЦИЯ НЕЙРОГУМОРАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ: снижение активности РААС (снижение уровня ангиотензина II, альдостерона) снижение активности САС (снижение уровня норадреналина, вазопрессина) повышение активности калликреин-кининовой системы (повышение уровня кининов и простагландинов I2 и E2) повышение уровня ПНУП повышение уровня ЭДРФ/ΝΟ ПРОЧИЕ ЭФФЕКТЫ, ИМЕЮЩИЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ: усиление диуреза и натрийуреза повышение уровня калия повышение чувствительности периферических тканей к действию инсулина и улучшение метаболизма глюкозы уменьшение частоты возникновения желудочковых и реперфузионных аритмий потенцирование эндотелийзависимой вазодилатации антиоксидантное действие предотвращение развития толерантности к нитратам и усиление их вазодилатирующего действия Классификация иАПФ по содержанию химических групп Содержащие сульфгидрильную группу Содержащие карбоксиалкильную группу • каптоприл • эналаприл • периндоприл • рамиприл • лизиноприл • квинаприл и т.д. Содержащие фосфинильную группу • фозиноприл ОТЛИЧИТЕЛЬНЫЕ ПРИЗНАКИ ИАПФ Лекарство каптоприл, лизиноприл Пролекарство беназеприл, квинаприл, периндоприл, рамиприл, трандолаприл, фозиноприл, цилазаприл, эналаприл, спираприл каптоприл, эналаприл Короткодействующие беназеприл, квинаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, трандолаприл, фозиноприл, цилазаприл, спираприл Воздействие на каптоприл, эналаприл Длительнодействующие циркулирующу ю РААС Влияние на тканевую и циркулирующу ю РААС беназеприл, квинаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, трандолаприл, фозиноприл, цилазаприл, спираприл Таблица 2 ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ РАЗЛИЧИЯ ИАПФ Препарат Период Остаток полувыведения концентрации к (час) концу суток по отношению к макс. концентрации (%) Каптоприл 4-5 7-8 Эналаприл 9-10 16-18 Фозиноприл 12-14 20-23 Периндоприл 14-16 33-34 Рамиприл 14-15 35-36 C. Chevillard et al., 1993 ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ДОЗЫ ИНГИБИТОРОВ АПФ Терапевтическая доза (мг /сут) Частота приема 50 - 150 2 2,5 - 40 5 - 40 1,25 - 5 1-2 1 1-2 Рамиприл Квинаприл Беназеприл 1,25 - 20 5,0 - 8,0 2,5 - 5,0 1 1-2 1-2 Фозинаприл 10 - 40 1-2 12,5 – 50,0 1,0 - 8,0 1-2 1 Название препарата Каптоприл Эналаприл (Ренитек) Лизиноприл Цилазаприл Спираприл Периндоприл (престариум) СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ! исследования (HOPE, PART-2, QUIET, SCAT, суммарно включено 12124 пациента) показали абсолютную эффективность ИАПФ перед плацебо по влиянию на сердечнососудистые исходы. Кроме того, в исследовании PRОGRESS у больных, перенесших в течение последних 5 лет транзитор-ную ишемическую атаку, инсульт (ишемический и геморрагический), применение ИАПФ периндопри-ла (+ индапамид) приводило к снижению частоты повторного инсульта на 28 %, ИМ – на 38 %, геморрагического инсульта – на 50 % и инвалид-ности – на 50 % и у лиц, страдающих АГ, и у паци-ентов с нормальным АД, в сравнением с группой плацебо. исследование CAPPP эффективность ИАПФ в отношении предотвращения всех сердечнососудистых осложнений (смертельных и несмертельных ИМ и инсультов) и других причин смерти от сердечно-сосудистых заболеваний была сопоставима с др. антигипертензивными пр-тами первого ряда ANBP-2- преимущества ИАПФ перед диуретиками по влиянию на общее количество сердечно-сосудистых осложне-ний и число смертей от всех причин при одинаковом снижении САД и ДАД у паци-ентов с АГ. По остальным первичным и вторичным точкам (в т.ч. частоте развития ХСН) различия носили характер тенденции в пользу ИАПФ. Клинически: спасении 1 жизни на 32 леченных ИАПФ больных любого пола. Долгосрочное применение ИАПФ наиболее показано больным АГ с: систолической дисфункцией ЛЖ (с/без клинических признаков ХСН); ГЛЖ ; сахарным диабетом; ИБС; ХПН.