Transcript 6주차- 항균작용과 내성의 원리
2장-항균작용과 내성의 원리
1. 항균제 종류 및 작용기전을 설명한다 2. 항균제에 대한 미생물 감수성검사를 설명한다.
1) 확산법(CLSI 추천법) 2) 희석법
Ⅰ. 화학용법 용어의 정의
1. 항생물질이란? (1945년 Waksman의 정의)
"미생물에 의해서 생산되는 화학물질로서 저농도에서 다른 미생물의 증식을 억제하거나 죽이는 능력을 가진 화학물질"
2. 항생물질이란? (광의의 정의)
"미생물이나 다른 생물(조류, 녹색식물, 동물세포 등)에서 생산되는 천연의 저분자 물질 또는 이러한 물질의 반합성(semisynthetic)물질로서, 1mg/ml이하의 저농도 에서 미생물 등 생물 의 생장을 억제하거나 사멸시키는 물질
3. 항생제 (antibiotics)
- 미생물에 의해 생성되어, 다른 미생물을 죽이거나, 그 성장을 억제하는 물질로서 항균제의 한 갈래 이다.
- 1945년 Waksman이 처음으로 사용했다.
- 항균제(항미생물제제, antimicrobial drugs) - 미생물(세균, 진균, 바이러스) 감염증 치료에 쓰이는 약물
4. 화학요법 (chemotherapy)
- 미생물이나 암 에 선택적으로 작용하는 화학물질을 이용한 치료를 의미하는 것이다.
Ⅱ. 항생제 발견의 역사
1. Discovery of antimicrobial agents
- Penicillin (1928), Streptomycin (1944), Chloramphenicol (1947), Polymyxin (1947), Chlortetracycline (1948), Cephalosporin (1948), Oxytetracycline(1950), Erythromycin (1952), Cycloserine (1955), Amphotericin (1956), Vancomycin (1956), Rifamycin (1957), Kanamycin (1957), Fusidic acid (1960), Gentamicin (1963), Tobramycin (1968)
2. War-History: Human vs. Bacteria
- 1941 : Penicillin이 널리 사용 - 1948 : Penicillinase-producing bacteria 출현 beta-lactamase stable penicillin - 1961 : MRSA(methicillin resistant S. aureus), 영국 - 1983 : ESBL(Extended spectrum β-lactamase), 독일 - 1988 : VRE(Vancomycin resistant enterococci), 프랑스 - 1997 : VISA(Vancomycin intermediate S. aureus), 일본 - 2002, 2004, 2005 : VRSA(Vancomycin Resistant S. aureus), 미국
Ⅲ. 항생물질의 생산
항생물질의 생산은 미생물, 식물세포를 이용하며, 생산방법에 따라 반합성(semi synthesis)과 전합성(total synthesis)으로 구분한다.
1. 미생물(항생물질의 생산)
- 방선균류(Actinomycetes): 항생물질의50% 이상, 임상치료의 90%이상 ; Aminoglycoside계, macrolide계 - 곰팡이: Penicillium, Cephalosporium 등 β-lactam계 항생물질. - 진정세균류: Eubacteriales-Bacillus 속 등 Polypeptide계 항생물질
2. 식물세포(항생물질의 생산)
- 감초(Glycyrrhizic acid) 항바이러스 - Vinca rosa(vincristine, vinblastine) 항암 - 주목(Taxol) 유방암, 난소암
3. 반합성(항생물질의 생산)
- 미생물이 생성한 항생물질을 화학적 또는 효소학적으로 화학구조를 변화시켜, 작용이 강화되거나 독성이 감소된 새로운 물질을 얻는 방법(항생물질의 유도체) - Penicillin류: amoxacillin, ampicillin, nafcillin - Cephalosporin류: cephalothin, cephalexin
4. 전합성(항생물질의 생산)
- 화학구조가 비교적 간단한 항생물질은 유기화학적 방법으로 전합성하여 얻을 수 있다.
- Sulfonamide계(과거에 많이 쓰임) - Quinolone, penem, penam계 - Chloramphenycol, Phosphonomycin.
Ⅳ. 항생제의 작용기전
1 . 세포벽 합성저해(Beta - Lactam계)
세포벽은 세균의 형태를 유지하게 하는 기관으로 계속 합성되는데, 항생제는 합성과정에 작용하는 효소인 transpeptidase에 잘 결합하는 특성 이 있어, PBP(penicillin binding protein)이라고 부른다. Penicillin은 PBP에 결합하여 세포벽 합성을 저해한다.
- Penicillin, Monobactam(Aztreonam), Cephalosporin, Cabapenem(Imipenem, meropenem)
2. 세포막 파괴
- 세균의 세포막을 파괴한다(살균성) Polypeptide(Bacitracin), Polymixuns(Colistin, Pomycin B)
3. 단백질 합성 저해
Aminoglycoside(Gentamicin, Amikacin, Streptomycin) mRNA에서 start codon에 결합하여 단백질 합성을 시작하지 못하게 함 Tetracycline(Tetracycline) 30S Ribosome에 결합하여 tRNA가 mRNA의 codon을 읽지 못하게 한다.
Chloramphenicol, Macrolide(Erythromycin, Azithromycin) 50S Ribosome에 결합하여 30S Ribosome을 분리시켜 Ribosome형성을 막는다.
4. 대사작용 방해
- 화학구조가 내재성 화합물과 유사하여 세포의 대사를 억제 - Sulfonamide(SXT: Trimethoprim/Sulfamethxazole), Isoniazid, Ethambutol, Nitrofuran(Nitrufurantoin)
Ⅳ. 항생제의 작용기전
4. 대사작용 방해
- 화학구조가 내재성 화합물과 유사하여 세포의 대사를 억제 - Sulfonamide(SXT: Trimethoprim/Sulfamethxazole), Isoniazid, Ethambutol, Nitrofuran(Nitrufurantoin)
5. DNA, RNA 합성 저해
Quinolone은 DNA gyrase(topoisomerase II) 와 topoisomerase IV에 결합하여 DNA 합성을 억제한다.
- Rifampin
Ⅴ. 항생물질의 이용성
- 감염성 질환 및 항종양성 항생물질 - 동물 생장 촉진과 동물 의약품으로서의 항 생물질 - 식품 보존제로서의 항생물질 - 항진균제로 식품표면에 적용 - 통조림에 사용 - 생선, 육류, 가축의 신선도 유지에 사용 - 식물병리에 대한 항생제
Ⅵ. 항균제의 조건
- 인체(숙주)에게 독성 없이 병원균에만 - 선택적으로 작용해야 하며, 과민반응 등 부작용이 낮아야 - 인체에 빠르게 침투하고 효과가 오래 지속되어야 - 정균작용보다 살균작용을 나타내어야 - 세균에 쉽게 내성을 획득하지 못해야 * 살균제(bactericidal drugs) 세균의 세포벽 형성에 장애를 초래하거나 세포막의 투과성을 변 화시키는 등의 위해를 가하여 죽게 하는 약물을 말한다.
* 정균제(bacteriostatic drugs) 핵산이나 각종 단백질의 합성을 방해하여 세균의 증식을 억제 함으로써 체내 면역기전에 의한 박멸을 보조하는 약물을 말한 다.
Ⅶ. 항생제 내성
- 항생물질의 사용은, 특정한 항생물질에 대하여 반응하지 않는 세균을 유도
1. 약물내성의 기전
- 변형된 표적(altered target)을 생성한다.
- 세균 세포내로 약물의 침투를 감소시킨다.
- 항생물질을 불활성화 시키는 효소를 생산한다.
- 활성이 없는 전구항생물질을 활성화시키는 작용이 감소한다.
2. 자연내성(Inherent=natural Resistance)
Streptomyceses 는 자신의 항생물질을 분해하는 효소를 생산 - Gram-negative bacteria의 outer membrane은 항생물질 통과의 장애물
3. 획득내성(Acquired Resistance)
- bacterial genome에 변화가 생겨 새로운 내성을 얻는 경우 - (1) mutation and selection, (2) exchange of genes
4. 내성균의 의학적 문제
- 기존의 항생물질로 처치가 어렵게 된다.
- 새로운 항생물질의 필요성
Ⅷ. 대표적인 항생제 및 항균제
- β-Lactam 계 - Aminoglycoside 계 - Quinolone 계 - Tetracycline 계 - Sulfonamide와 trimethoprim 계 - Glycopeptide 계
1. β-Lactam 계 항생제는 어떻게 작용하나?
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세포벽(cell wall)은 세균의 형태를 유지하고, 삼투압에 의한 세포의 파괴를 방지한다. 따라서 세균이 생존하기 위해서는 세포벽을 끊임없이 합성해야 한다.
- 세포벽은 polysaccharide와 polypeptide chain 이 peptidoglycan을 구성.
- 전구체의 연결에는 transcarboxylase와 transpeptidase가 필요한데, 이들 효소는 penicillin과 잘 결합하는 특성이 있기 때문에 penicillin binding protein(PBP)이라 불린다. 모든 β-lactam 항생제는 이들 PBP와 결합해서 그 활성을 억제하며, 결과적으로 세포벽 합성을 억제 해서 항균력을 발휘한다.
Ⅷ. 대표적인 항생제 및 항균제
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2. Aminoglycoside 계 항생제는 어떻게 작용하나?
Aminoglycoside는 세균 ribosome의 30S subunit과 불가역적으로 결합해서 단백합성을 저해하는 살균성 항생제이다. - Aminoglycoside와 결합된 ribosome은 단백질 합성시 mRNA를 해독(translation)할 수 없게 된다. - 또한 aminoglycoside는 ribosome의 유전 정보 오독 (misreading)을 유도해서 엉뚱한 단백질을 합성하도록 하며, 이로 인해서 세균은 사멸하게 된다.