Transcript 혈액학

제 16 장
혈액응고인자
1. Fibrinogen(Factor I)
* 특성-- 간에서 생성(1.7-5.0g/day) 증가-- 조직의 상해, 염증, 스트레스
선천성 fibrinogen 이상증(무섬유소원혈증환자)-- 출혈성 경향
* 분포-- 혈장단백질, α-granule
* 기전(3단계)-- fibrinogen--→ fibrin
1단계
α-thrombin
2단계
3단계
α-thrombin
α-thrombin
↓
↓
↓
Fibrinogen → fibrin monomer→ fibrin polymer→ fibrin(gel)→ fibrin(stable)
↘
↘
FpA(fibrinopeptide)
* Fibrin monomer 형성단계
① α-thrombin
↓
fibrinogen→ fibrin monomer
↘
FpA(fibrinopeptide)
FpB
↘
↑
FpC
XIIIa
② Thick fibrin fiber 내로 긴 protofibril이 결합-→ 응괴(polymer, fibrin
network)형성
③ lysine side chain + glutamic side chain-- stable
↑(촉매)
XIII → XIIIa
↑
thrombin, Ca++
* 구조-- Aα, Bβ, γ2 (한상씩 3개의 polypeptide로 구성)
* 기능-- (1) 섬유소 및 섬유소원의 분해
- 섬유소원의 분해-- plasmin에 의해→ FgDP
- 섬유소의 분해-- (1) 섬유소원의 분해보다 느리다
(2) 분해산물과 fibrin monomer가 단일구조
(공유, 비공유결합)
완전분해되면 dimer form(fragment D,
D-dimer)
(2) 생체내에서 섬유소 용해계의 활성화 조절
- 기전: 다음 장
t-PA, u-PA
↓
plasminogen--→ plasmin
- plasmin 불활성화-- PAI-1, α2-antiplasmin
2. Prothrombin(Factor II)
* 특성-- 간에서 합성, vit. K 의존성. serine protease의 전구체형
r-carboxyglutamic acid(Gla domain, 10군데) 함유,
sulfide bond(3군데)
vit-K 의존성인자-- methionine이 시작 아미노산
* 활성화 기전: prothrombin―→ thrombin
↑
Ca++, PL, Xa/Va(prothromninase) -- Xa인자 단독보다 약
1000배 정도 더 활성화
- 활성화 촉진 기전: r-carboxyglutamic acid(X 인자내) + Ca++ + PL→ X
complex + V→ complex 형성-- 인지질 교질입자(PLs
micelle) 상에서의 촉진
* Xa에 의한 활성화
prothrombin―→ thrombin (293 cystein과 438 cystein이 sulfide 결합)
↑
Xa
Ca++, PL, Xa/Va(prothromninase)에 의해 분해로 Thrombin 생성
* 기능-- ① 혈액응고(fibrinogen을 fibrin화)
② 섬유소 용해계(Protein C 활성화→ Va, VIIIa를 불활성화)
③ platelet도 활성화
④ 보조인자(V, VIII. XIII) 활성화
⑤ 항응고
⑥ 조직의 수복
⑦ 세포(평활근세포, 대식세포, 내피세포)분화 촉진
3. Tissue thromboplastin(Factor III)
* 분포-- 조직(뇌, 폐) 외막-- 정상적인 혈액 내에서는 형성되지 않는다
VII (VIIa) + TF(tissue factor)--→ TF/VII (TF/VIIa)
XIIa, Xa
↓
TF/VII--→ (TF/VIIa)
↓
IX, X--→ IXa, Xa
* 활성화 기전-- PHA, endotoxin, IL-1, TNF, phorbol esters, thrombin에
의해 혈관내피세포가 조직인자로 활성화
* 기능-- IX, X ―→ IXa, Xa
↑
Ca++, PL, VIIa
* 특성-- 열에 안정, lipoprotein, thromboplastin 형성-- Xa가 필요.
PL과 단단히 결합
* plasma thromboplastin-- 수분 후에 형성 (V, VIII, IX, X, XI, XII, platelet,
Ca++이 필요)
* tissue thromboplastin-- 수초 내에 형성 (조직 추출물과 factor V, VII, X,
platelet가 필요)
4. Calcium(Factor IV)
* 특성-- 모든 항응고제는 Ca++을 제거하여 응고를 방지
thromboplastin 형성, fibrin 생성에 필요
혈장의 calcium의 저하-- 지혈과는 무관
(단, citrate는 대량 수혈, 교환수혈시 지혈과 유관)
* 분포-- 혈중(10mg/㎗)-- 50% ion화
* 기능-- ① II, VII, IX, X의 활성화(I, XII, XI, V외 거의 모든 인자를 활성화)
② fibrin polymer의 안정화
* 기전-- Gla domain에 결합하여 활성화
5. Factor Ⅴ
* 특성-- 혈소판의 V 인자는 일차지혈 시 혈소판 응집에 관여
선천적 결핍증(parahemophilia)-- V활성이 낮고, 상염색체열성유전
* 기능-- ① thrombin에 의해 활성화 되어, 보조인자로 작용
prothrombin―→ thrombin
↑
PL, Va, Xa, Ca++
② Va의 불활성화-- Protein C에 의해
③ X ―→ Xa
↑
Ca++, PL
(α-thrombin(IIa)에 의해 분해된 4개의 peptide N-terminal과 Cterminal 중간에 Ca++을 비공유결합하여 X 인자 활성화)
6. 응고인자 Factor VII
* 특성-- 간에서 합성, Vit. K 필요, glycoprotein.
γ-carboxyglutamic acid 가짐(Gla domain), EGF domain을 갖는다
serine protease,
* 기능-- ① X―→ Xa
↑
VIIa, Ca++, tissue thromboplastin
기전-- Gla domain
② IX―→ IXa
* 활성화 기전-- ① VII―→ VIIa
↑
II, IXa, Xa, XIIa, Ca++, PL
② 자기촉매기전에 의해(조직 인자와 반응, 외인계)
7. 응고인자 Factor VIII
* 특성-- 간과 내피세포에서 합성 (분포-- 간, 폐, 심장)
von Willebrand factor와 복합물 형성하여 혈중 순환
- von Willebrand factor-- 노출한 내피하 혈관 구조물이나 그 밖의 다른 물질
표면에 혈소판이 정상적으로 부착할 때 필요한 인자
* 기능-- X―→ Xa
↑
IXa, VIII, Ca++, PL
* 활성화 기전-- Xa, thrombin에 의한 보조인자
* 유전양식-- 성염색체 열성. hemophilia gene에 의해 조절,
plasma globulin(β2-globulin).
* 결핍시 A형 혈우병(hemophilia A)이 발병-- 남자에게 치사인자
고도-- 응고인자의 양이 2% 이하-- 관절내, 근육, 장기내 자연출혈
중등도-- 2-10%-- 조직상해 후의 출혈
경증-- 응고인자가 20-30% 함유-- 심한외상이나 수술시 출혈–
일상에선 무증상
- 임상소견-- BT(정상). CT와 thromboplastin 형성시간(연장)
8. 응고인자 Factor IX
* 특성-- 간에서 합성, Vit. K 필요, glycoprotein(α-globulin).
Gla domain, EGF domain을 갖는다, serine protease
* 결핍시 B형 혈우병(hemophilia B)--남자
* 활성화 과정-- ① Ca++, PL 존재하에 XIa에 의해 활성화-- activation
peptide 분리(145-146 사이, 180-181 사이)
② VIIa/ TF complex에 의해 활성화
③ Russell`s viper venom에 의해 활성화(145-146 사이 절단)
- 활성화 촉진 기전: γ-carboxyglutamic acid(IX 인자내) + Ca++ + PL→ IX
complex + III→ complex 형성-- 인지질 교질입자(PLs
micelle) 상에서의 촉진
•
기능-- X―→ Xa
9. 응고인자 Factor X
* 특성-- 간에서 합성, Vit. K 필요, glycoprotein(α-globulin).
serine protease, Gla domain
* 활성화 기전-- ① Ca++, PL의 존재하에 IXa/VIIIa 에 의해 활성화–
activation peptide 분리(52-53 사이)
② VIIa/TF(III)에 의해서도 활성화
③ Russell 살무사 독약(Russell vipor venom)에 의해 활성화
* 유전양식-- 상염색체 열성유전-- 이형접합-- 무증상, 비정상출혈
동형접합-- 출혈성 경향
검사: PT, aPTT, RVV assay-- X Ketchikan(PT, aPTT, RVV-- 연장)
X Marseille(PT, aPTT--연장, RVV-- 정상)
X San antonio(PT--정상, aPTT-- 연장)
Stuart-Power factor(BT, TT--정상)
* 기능-- prothrombin―→ thrombin.
↑
Xa
VII―→ VIIa
↑
Xa
10. 응고인자 Factor XI
* 특성-- 간에서 합성, 혈중에선 HMWK와 복합물 형태로 순환,
Plasma globulin(β2-globulin).
* 결핍시 C형 혈우병(hemophilia C)
* 활성화 과정-- ① 자가활성화(음전하 물질하에 )
② thrombin에 의해
③ 음전하 물질하에 XIIa, XIa, thrombin에 의해-- in vitro
* 활성조절인자-- AT-III, α1-protease inhibitor, C1-inhibitor,
α2-antiplasmin
* 활성억제인자-- plasminogen activator inhibitor 1, Proetin C inhibitor
* 유전양식-- 상염색체 열성
* 기능-- IX―→ IXa
11. 응고인자 Factor XII
* 특성-- 간에서 합성. α, β-globulin. 혈장과 혈청에 존재(3～4mg/㎗).
내인계 응고기전에 중요한 인자
결핍시-- 심근경색, 폐색전증 유발
- 검사소견-- PT(정상), aPTT(연장--fibrinolysis에 작용)
* 활성화 과정-- ① plasma kallikrein에 의해
② glass(초자유리), celite, kaolin, ellagic acid, skin,
collagen에 의해-- in vitro
* 기능-- ① XI ―→ XIa
② VII ―→ VIIa
12. 응고인자 Factor XIII
* 특성-- 간에서 합성. glycoprotein(α2-globulin).
혈청엔 없다(응고과정 중 소모)
실온에서 안정
결핍시 형성된 clot은 5M의 urea solution에 용해된다.
결핍시 혈액응고(blood clot)는 약하게 된다.
* 기능-- ① fibrin monomer와 polymer 사이를 효소학적으로 안정화--> fibrin
gel을 안정화
② 섬유소 용해억제(α2-antiplasmin과 함께)
13. Thrombomodulin
* 기능-- ① thrombin과 결합하여 V, VIII, XIII 활성화
② 혈소판 활성화로 응고항진
③ Protein C 활성화(응고억제)
* 분포-- lung, placenta, spleen, liver 순
14. Prekallikrein
* 특성-- 간에서 합성. glycoprotein(γ-globulin). HMWK와 복합체 형성 순환
* 활성화 기전-- prekallikrein-→ kallikrein
↑
HMWK, Ca++, XIIa
* 불활성화-- α2-macroglobulin과 C1-inhibitor에 의해
* 기능-- XII, HMWK, urokinase 활성화
15. HMWK(High molecular weight kininogen)
* 특성-- prekallikrein과 XI와 결합된 형태로 순환
kaolin과 함께 복합물 형성
* 기능-- ① XII ―→ XIIa
② Prekallikrein―→ kallikrein
* 생리적 기능-- ① antithrombotic, 혈소판점착 억제, profibrinolytic,
혈류량 증가