11장 지질 대사

4. 지방 – 스핑고 지질 등

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1. 스핑고지질의 대사

 스핑고지질은 글리세롤 대신 스핑고신을 골격으로 함  스핑고지질은 신경조직에 고농도로 존재  세라미드는 모든 다른 스핑고지질의 기본 골격을 이룸 (예 : 스핑고미엘린 – 세라미드에 포스포콜린이 전달되어 생성) (예 : 세레브로시드 – 세라미드에 당잔기가 전달되어 생성) 2

<스핑고지질의 합성>

 세린과 팔미토일 CoA와의 축합반응으로 3-케토스핑가닌 생성  NADPH의 환원에 의해 스핑가닌 생성  다이하이드로세라미드를 거쳐서 세라미드 생성  세라미드로부터 스핑고미엘린, 갈락토세라미드, 강글리오시드 생성 3

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<스핑고지질의 분해>

 스핑고미엘린은 스핑고미엘리나제에 의해 포스포콜린을 제거하고 세라미드로 바뀜  세라미드는 세라미드분해효소에 의해 스핑고신과 지방산으로 분해 됨  스핑고신은 세포내 전령으로 역할을 함  스핑고신은 단백질키나아제 C의 활성을 억제 5

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2. 콜레스테롤의 대사

 세포막의 주요 성분  스테로이드 호르몬, 비타민 D, 담즙산 생성의 전구체로 작용 7

         인체내 콜레스테롤은 약 140 g 정도(85%가 세포막에 존재) 매일 1.0 ~ 1.5 g이 간에서 합성됨 하루 섭취 콜레스테롤의 양은 0.3 ~ 0.5 g 계란 노른자에 많이 함유, 동물성지질에만 함유 콜레스테롤 에스터 형태로 흡수 혈장의 콜레스테롤은 간장에 의해서 조절 (음식으로 섭취량이 많으면 합성 콜레스테롤의 양 감소) 총 콜레스테롤의 75%가 담즙산으로 전환(담즙산 생성 전구체) 동맥벽의 결합조직에 콜레스테롤과 지질이 축적 : 동맥경화증 비타민 D의 전구물질, estrogen, testosterone, aldosterone, glucocorticoid, 지단백질 합성에 이용 8

1) 흡수와 조절

 하루 섭취 콜레스테롤의 양은 0.3 ~ 0.5 g  계란 노른자에 많이 함유, 동물성지질에만 함유  콜레스테롤 에스터 형태로 흡수  혈장의 콜레스테롤은 간장에 의해서 조절 (음식으로 섭취량이 많으면 합성 콜레스테롤의 양 감소)  총 콜레스테롤의 75%가 담즙산으로 전환  동맥벽의 결합조직에 콜레스테롤과 지질이 축적 : 동맥경화증  비타민 D의 전구물질 9

2) 콜레스테롤 생합성

 주로 간 , 장, 부신, 정소 및 난소에서 합성  장에서는 feedback inhibition이 없음  아세틸 CoA와 NADPH로부터 합성 (지방산 합성과 동일하나 ACP를 필요로 하지 않음)  세포질에서 이루어짐(소포체막과 세포질의 효소작용으로 합성) 10

<콜레스테롤의 합성>

 1단계 : HMG CoA의 합성  2단계 : 메발론산의 합성  3단계 : 활성화된 이소프렌 단위로 전환  4단계 : 스쿠알렌 합성  5단계 : 콜레스테롤의 합성 11

<1단계 : HMG CoA의 합성>

 세포질에서 진행  세분자의 아세틸 CoA에 티올라제와 HMG CoA 합성효소 작용으로 합성  케톤체 합성경로에서의 HMG CoA 합성 경로와 매우 유사 12

<2단계 : 메발론산의 합성>

 콜레스테롤 합성의 속도 조절단계  HMG CoA환원효소(활면소포체의 세포질쪽에 위치)가 반응을 조절하는 효소임  HMG CoA는 콜레스테롤 공급 수준에 의해 조절되며, 고콜레스테롤 혈증 치료에 사용되는 스타틴의 작용 대상  두 분자의 NADPH가 이용되면서 HMG CoA가 메발론산으로 환원 (HMG CoA 환원효소가 작용) 13

<3단계 : 활성화된 이소프렌의 합성>

 세 개의 ATP가 소모  연속된 인산화반응은 분자의 용해성을 증가 시킴  메발론산을 두 종류의 활성화된 이소프렌 단위로 전환  IPP(이소펜테닐 피로인산)를 거쳐서 DPP(다이메틸알릴 피로인산)로 전환 14

<4단계 : 스쿠알렌의 합성>

 활성화된 이소프렌 단위 6개의 축합으로 스쿠알렌 합성  IPP와 DPP가 축합하여 GPP(C 10 ) 합성  GPP와 IPP가 축합하여 FPP(C15) 합성  두 분자의 FPP 축합하여 스쿠알렌 합성  전자공여체로 NADPH를 사용  효소는 스쿠알레 합성효소(squalene synthase)가 작용 15

<5단계 : 콜레스테롤의 합성>

 스쿠알렌과 NADPH에 의해서 고리화합물인 라노스테롤(lanosterol) 생성  라노스테롤과 지모스테롤을를 거쳐서 콜레스테롤이 생성  콜레스테롤은 소포체 표면에 있는 아실 CoA 콜레스테롤 아실전이효소에 의해 지방산이 전이되면서 콜레스테롤 에스테르를 만들 수 있음  콜레스테롤 에스테르는 소수성이 더 크며 간세포내에 저장되거나 지단백질에 포함되어 다른 조직으로 이동 16

<콜레스테롤의 대사 요약> * 인체내 콜레스테롤 : 약 140 g (85% 정도는 세포막에 존재) : 매일 1.0~1.5 g 간에서 합성 * 식사로 섭취되는 양 : 0.3 ~ 0.5 g(혈중 콜레스테롤의 농도는 간에서 조절하므로 일정) * 세포막 외의 용도 : estrogen, testosterone, aldosterone, glucocorticoid 등 호르몬 합성, 비타민 D 전구체 합성, 지단백질, 담즙산 합성에 이용 * 합성경로 : 14단계의 효소반응 acetyl CoA -> HMG CoA -> mevalonate -> -> squalene -> lanosterol -> zymosterol -> desmosterol -> cholesterol 17

<답즙산의 대사 요약> * 식사로부터 흡수되는 콜레스테롤의 80~90%는 간에서 담즙산으로 바뀜 * 담즙산은 간세포에서 합성 -> 담낭에 저장 -> 십이지장으로 분비 -> 지질 소화 도움 * 분비된 담즙산은 대부분 재흡수 됨(장-간 순환) * 육상동물 = taurocholic acid, 인간 = glycocholic acid 형태 18

3) 콜레스테롤 생합성의 조절

 콜레스테롤 생합성의 조절 : - 유전자 발현 변화에 의한 조절(HMG CoA 환원효소의 유전자의 발현 조절) - 호르몬에 의한 조절(인슐린은 HMG CoA 환원효소 발현증가, 글루카곤은 억제) - 인산화에 의한 효소활성 변화에 의한 조절 (HMP CoA 환원효소는 인산화 되면 효소활성이 억제 됨 AMP에 활성화되는 단백질 키나아제에 의해 인산화가 일어남 AMP가 증가되면 콜레스테롤 합성은 억제 됨) - 효소의 분해에 의한 조절 (세포내 콜레스테롤 수준이 높아지면 HMG CoA 환원효소 분해가 촉진 됨) 19

4) 콜레스테롤의 수송과 지단백질 대사

 콜레스테롤 – 조직에 저장, 호르몬, 담즙산 및 비타민D 등으로 합성됨  콜레스테롤은 수용성이 아님  지단백질의 형태로 운반 됨  LDL과 HDL이 콜레스테롤 수송과 대사에 중요한 역할을 함 20

 LDL은 혈중 콜레스테롤의 60%가 결합된 콜레스테롤의 주요 운반체  콜레스테롤을 조직으로 운반하는 역할을 함  LDL은 간에서 만들어진 VLDL이 말초조직에서 LPL에 의해 중성지방이 제거된 것  중성지방 함량은 적고 콜레스테롤과 콜레스테롤 에스테르가 주요 성분  apoB100이 있어서 apoB100을 인지하는 세포막 LDL수용체가 있는 간 외 조직으로 콜레스테롤을 운반 함  LDL수용체는 소포체에서 합성, 골지체에서 가공된 후 세포막으로 표적화 됨  LDL과 LDL수용체가 결합하면 세포내로 함입됨 21

 HDL은 콜레스테롤을 조직에서 간으로 이동시켜 담즙산으로 전환하여 배출하게 함  조직내의 과다한 콜레스테롤 축적을 막음 22

5) 스테로이드 호르몬의 합성

 콜레스테롤은 모든 스테로이드 호르몬의 전구물질  부신피질에서 생성되는 호르몬 : 미네랄로코르티코이드, 글루코코르티코이드 미네랄로코르티코이드 – 무기물 재흡수에 관여 글루코코르티코이드 – 당신생에 관여(단백질과 탄수화물 대사, 면역반응/염증반응)  성선에서 생성되는 호르몬 : 프로게스톤, 안드로겐, 에스트로겐 23

3. 필수 지방산의 대사

 우리 몸에서 합성되지 않거나, 합성되더라도 그 양이 불충분한 지방산 예) 리놀레산, α-리놀렌산(ω-3) 24