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CHAPTER 2. 약물전달 기초기술
[제3절] HPMC(Hydroxypropyl Methylcellulose)의
물리화학적 특징 및 제어방출
충북대학교 화학공학과
2008225001
김지현
목 차
3-1 서 론
3-2 HPMC의 물리화학적 특성
3-3 HPMC의 시장성
3-4 HPMC의 응용분야
3-5 HPMC 매트릭스 제제의 제어방출
3-6 용어해설
3.1 서 론
• 새로운 약물 합성 및 체내 효율적 전달
제형 개발
• 부형제 존재 필요
• 셀룰로오스 유도체 : 생체 적합
- HPMC, Microcrystalline cellulose(MCC), Hydroxypropyl
cellulose(HPC), Ethylcellulose(EC) 등
• HPMC : 제어방출 매트릭스형 제제, 약물 균일분산 방출
- 위장관 내 소화관액 흡수
층 확산
제제 외부 겔 상태
내부 약물 겔
외부 방출
- 투여횟수 줄여 편리성 제공
- 위장관 부작용 줄일 수 있음
- 점도, 입자크기, 약물/HPMC 비율, 용해도, 분말 밀도, 경도 등
영향
3.6 용어해설
1. 매트릭스형(matrix sysrem) : 비활성 고분자 매트릭스 중에 주성분인 약물이
균일하게 분산되어 방출, 침식속도에 의해 방출 조절.
2. 용해도(solubility) : 일정한 온도, 압력에서 특정 용매에 녹을 수 있는 포화용액 중의
용질의 농도.
3. 붕해제(disintegrant) : 정제, 캡슐제, 과립제 등이 소화액 혹은 용액 중에서 붕해하는
것을 촉진하는 목적으로 첨가하는 물질.
4. 중합체(polymer) : 단위체(monomer)가 반복되어 연결된 고분자 (macromolecule)의
종류.
5. 수화(hydration) : 수용액 속에서 용해된 용질분자나 이온을 물분자가 둘러싸고
상호작용하면서 하나의 분자처럼 행동하는 현상.
6. 계면활성제(surfactant) : 기상,액상,고상 중에서 2상간의 경계.
7. 점도(viscosity) : 용액, 반고형, 유체에 대하여 가해준 응력에서 흐름에 대한 저항.
8. 마손도(friability) : 정제의 물리적 강도 나타내는 방법
9. 안식각(angle of respose) : 분체의 흐름성 평가하는 물리적 지표로 널리 사용,
분자입자 쌓았을 때 사면과 수평면으로 된 각.
3.2 HPMC 물리화학적 특성
3.2.1 HPMC의 구조
R=H, -CH3 , -CH2CH(CH3)OH
그림 1. HPMC의 합성 제조과정
3.2.2 HPMC의 분류
표 1. HPMC의 특징 및 상품명
• 응집온도 :
2208>2910>2906
• 용액상태의 투명도 :
2910>2906>2208
• 용액상태의 표면장력 :
2906>2208>2910
• 유기용매나 유기용매와 물과의 혼합물에서의 용해도 : 2910>2906>2208
3.2.2 HPMC의 분류
표 2. HPMC의 물리화학적 시험기준
표 3. 점도기준에 의한 HPMC분류
3.2.2 HPMC의 분류
HPMC 점도는 측정온도에
따라 크게 변함
(특정 온도에서 gel로 변하
는 성질 떄문)
그림 2. 뜨거운 물에 분산시킨 HPMC가 냉각
과정에서 나타내는 점도변화
3.2.3 HPMC 분말의 물리화학적 특성
(1) 분말의 특성
- 정제 제조 : 분말 입자크기, 밀도, 수분함량, 압축률 영향
표 4. HPMC 분말의 특성
3.2.3 HPMC 분말의 물리화학적 특성
(2) 입도와 용해도
- 100㎛이하 크기 : 압축률, 정제경도 증가
(3) 치환정도와 팽윤
- HPMC: 용해과정(수분침투 팽윤
겔막 형성)
약물 방출 조절인자 작용
그림 3. HPMC 치환정도에 따른 팽윤 변화
3.2.3 HPMC 분말의 물리화학적 특성
(4) 온도의 영향
HPMC 분말을 70℃물에 2%로 분
산시킨 다음 차가운 물에서 교반
했을 때 투명도 변화
그림 4. 온도에 따른 HPMC용액의 투명도 변화
3.2.3 HPMC 분말의 물리화학적 특성
(5) 흡습도
- 수용성 HPMC 분말은 일정습도
공기 중 수분 흡습
평형함수량 도달
그림 5. 상대습도에 따른 HPMC 종류의 평형함수량
관계
3.2.3 HPMC 분말의 물리화학적 특성
(6) 물리화학적 특성과 방출
표 5. HPMC의 물리화학적 특성과 정제의 방출특성
- HPMC 특성값 증가하였을때 매트릭스 정제 방출특성 변화
- 매트릭스 정제 제조 : 약물 방출기전 및 방출률, 정제 경도
등 영향
3.2.4 HPMC 용액의 특성
(1) 온도에 따른 겔화 현상
- 분자내 소수성 작용기들 간 상호작용에 의해 중합체 형성
(2) 점도
- HPMC 분자량 의해 결정
(3) 유동학
(4) 전해질과 친화성
(5) pH에 대한 용해도
- HPMC용액 pH 3~11 :일정한 점도 유지, 산성 pH :점도 감소
(6) 계면 활성
- HPMC는 소수성 ,친수성 갖고있는 비이온성 계면활성제
(7) 유기용매에서의 용해도
- HPMC 수용성 중합체, 선택적 유기용매 용해
3.3 HPMC의 시장성
• 의약품, 화장품, 식품분야 매년 15,000톤 사용
• 매년 5%씩 사용량 증가
• 의약품 분야 전체시장 69% 차지(제제분야 75%), 식품 25%,
화장품 6%
• 제조사 : 다우, 신에추, 아쿠아론 등 세계시장 석권
다우사 67%, 신에추사 28%, 아쿠아론사 3% 차지
3.4 HPMC의 응용분야
1. 정제 코팅 기제로서의 응용
- HPMC 2~10% 농도에서 코팅기제 사용
- 정제 압축강도 높이고 마손도 개선
2. 제어방출 기제로서의 응용
- HPMC 함유한 정제 수화되면서 겔층 형성
- 약물확산속도, 침식속도 약물 방출률 결정
3. 캡슐 기제로서의 응용
- 젤라틴 캡슐 대체제, 콘택트렌즈 사용
4. 액상제제의 점도 조절
- 증점제 : 경구용, 국소부위용 액제
- 완하제, 안과용제(눈 자극 덜어줌)
3.5 HPMC 매트릭스 제제의 제어방출
3.5.1 방출원리 및 기전
(a) 서방성 방출 기전
(b) 속방 및 서방성 나
타내는 단층 HPMC
제제의 방출 기전
그림 6. HPMC 매트릭스 방출 기전
3.5.2 방출에 미치는 영향인자
표 6. HPMC 매트릭스 제제가 약물방출에 미치는 영향인자와
방출 특성
* 영향인자값이 증가했을 때의 방출률 증가 여부
3.5.2 방출에 미치는 영향인자
(1) HPMC의 물리화학적 특성
- 약물 방출은 HPMC 점도 커질수록 현저히 감소
- HPMC 치환기 종류에 따라 분자들 수화 시간, 겔화속도, 강도 다르게 나타나
약물 방출에 영향
- HPMC 분말입자 크기 감소
압축성 증가
약물 방출 감소
(이상적인 매트릭스 입자 크기 : 50㎛ 내외)
- HPMC 점도,사용비율 증가
약물방출속도 저하
그림 7. HPMC의 점도,분자량과 방출과의 상관성
3.5.2 방출에 미치는 영향인자
(2) 약물의 물리화학적 특성
- 약물의 용해도 : 매트릭스 제제 방출에 가장 주요한 요소
그림 8. 약물의 용해도에 따른 매트릭스 정제로부터의 방
출 양상 비교
3.5.2 방출에 미치는 영향인자
(3) 방출시험 조건
- 방출 시험 : 약전에서 규정한 표준장치 사용
(50~100 rpm, 30℃)
- 시험액 온도 증가하면 HPMC 매트릭스부터 방출속도 증가
- 시험액 pH 중요
(4) 매트릭스 정제의 처방 및 제조공정
- HPMC 만의 한계점 보완하기 위해 첨가제류
(붕해제, 계면활성제, 부형제, 제2의 기제 or 제어방출물질)
가. 서방성 HPMC 매트릭스 정제
- 처방용 첨가제 종류, 양에 영향
나. 2단계 방출 HPMC 매트릭스 정제
- 공정 복잡하고 많은 시간 소요, 단가 상승
3.5.2 방출에 미치는 영향인자
(4) 매트릭스 정제의 처방 및 제조공정
그림 10. 속방성 및 서방성을 얻기위한 다양한 제형의 모식도
3.5.2 방출에 미치는 영향인자
(4) 매트릭스 정제의 처방 및 제조공정
그림 11. 이중층 정제인 타이레놀 ER정제와 단순혼합 분산
HPMC 매트릭스 정제의 용출 비교
소화관통과와 약물 방출 패턴
방
출
패
턴
속방성
초
입
속방성
장용성
서방성
대장
식도
시간
위
대장targeting
서방성
장용성
시간
소장
시간
대장
3.5.2 방출에 미치는 영향인자
(4) 매트릭스 정제의 처방 및 제조공정
표 7. 과립용매에 따른 HPMC 매트릭스 정제 및 과립의 물리화학적 특성
- 물은 과립화 공정 중 HPMC 팽윤,괴 형성할 가능성 크므로
적절한 알코올 용매와의 혼합 매우 중요
- 과립 및 건조, 혼합 등의 공정인자 조율해야함
Thank you