Transcript 국가별Validation규정및특징_이남복

각국의 Process Validation
규정 및 특징
한국 PDA 제15차 제약기술특강
April 10, 2003
Nam Bok Lee, Ph.D.
[email protected]
WHO GMP
WHO GMP에 규정된 VALIDATION
 SECTION 5. VALIDATION
5.1 Validation은 GMP의 essential parts
• 미리 설정한 protocol에 따라 실시
• 기록한 결과 및 결론을 종합한 report의 작성 및
보존(documentation)
• process와 procedure는 validation을 근거로 확립
• 의도한 결과가 유지될 수 있도록 periodic revalidation필요
• process/method/cleaning validation에 주목
WHO GMP에 규정된 VALIDATION cont.
Process Validation
5.2 critical process에 대해서는 prospective validation
또는 retrospective validation 실시
5.3 새로운 제품표준서나 제조방법을 채택할 때에는 정상적인
공정의 적합 여부를 따지기 위한 조치가 필요하다.
5.4 제품의 품질이나 공정의 재현성에 영향을 줄 가능성이 있는
기계설비/원료/제조공정의 변경시 validation은 필수적이다.
WHO GMP: Validation of Manufacturing
Processes
Contents
1. Introduction
2. Glossary
3. General
3-1Types of process validation
3-2 Prerequisites for process validation
3-3 Approaches
3-4 Organization
3-5 Scope of a process validation program
3-6 Validation protocol and report
Glossary











Certification
Calibration
Challenge tests/worst case
Installation qualification
Manufacturing process
Operational qualification
Qualification of equipment
Revalidation
Validation
Validation protocol (or plan)
Validation report
Glossary cont.
 Calibration
시험 또는 재시험을 하여 제조공정 또는 분석시험에서 측정에
쓰이는 측정기기(온도,중량,pH 등의 측정을 위한)가 정해진 한
계 내에서 올바른 측정치를 나타내도록 한 것.
 Certification
validation 및 revalidation한 결과의 최종 검토와 공식 승인에
뒤이어 일상 사용을 위한 process의 승인 문서.
 Challenge tests/worst case
표준작업지침서의 범위 안에서 이상적인 조건과 비교할 때
공정이나 제품이 부적합이 될 가능성이 가장 큰 공정허용의
상한 또는 하한 조건
Glossary cont.
 Installation qualification (IQ)
제조작업장에서 사용되는 각종 설치물 예를 들면 기계,계측기계,
utility시설, 제조작업장은 적절하게 선정되고, 올바르게 설치되
고 또 미리 정해진 규격기준에 따라 가동한다는 것을 보증하는
시험.
 Manufacturing process
production process와 동일한 의미
시설물, 작업자, 문서작성 및 환경 등이 포함되는 단일 또는
복합작업에 의하여 출발물질에서 완제품 (원료의약품 또는 완제
의약품)을 만드는 것.
Glossary cont.
 Operational qualification (OQ)
system 또는 subsystem (하위시스템)이 예측한 가동범위에 걸
쳐, 의도한 대로 가동한다는 것을 실증하고 문서로 작성하는 일
 Qualification of equipment
설비가 의도한 대로 기능을 한다는 것을 실증하기 위한 시험을
계획•시행하고 시험의 결과를 기록하는 일. 이때에 사용하는
계측기기와 계측시스템은 반드시 교정되어야 한다.
 Revalidation
과거에 승인된 제조공정 (또는 일부 공정)에 대하여 validation을
반복 실시하여 이미 정해진 요건에 계속하여 적합하다는 것을
실증하는 일
Glossary cont.
 Validation
제조공정의 개발단계 ( 제제연구 또는 공업화연구)에서 시작하여 제조단
계에 이르는 과정을 통하여 data를 수집하고 평가하므
로서 설비, 건물, 작업자, 원부자재를 포함한 제조공정이 항상
일정하고 영속적인 기조위에서 처음에 의도한 결과가 얻어질 수
있도록 보증하는 일. Validation은 또 system이 처음 계획한 대로 진행
한다는 것을 문서로 입증하여야 한다.
 Validation protocol or plan
validation을 시행할 때 필요한 여러 활동을 기술한 문서로서
여기에는 제조공정 전부 또는 일부를 일상 제조공정에 사용하기 위한
승인용 적합기준이 포함되어 있다.
Glossary cont.
 Validation report
완벽한 validation계획에 대한 기록/결과/평가가 망라되어 있는
문서. 아울러 이 문서에는 공정과 시설 각각 또는 두 가지
모두에 대하여 개선에 관한 제안사항이 포함될 수 있다.
General
※참고
 Validation의 종류
•
•
•
•
•
Process validation
Method validation
Computer validation
Cleaning validation
Utility validation
General
※참고
 Validation 대상
제제연구 단계에서 시제품 생산을 경유하여 full scale의 정상
생산에 이르기 까지 제조관리에서 제품 품질에 영향을 주는
모든 요인.
- 제조설비
- 제조방법 (제조공정 및 제조조작)
- 제조지원시스템(제조용수, 공기조화 등)
이 외에 작업원의 교육•훈련의 정도, 문서화 상황도
포함된다.
General
※참고
 Validation의 필요성
-
제조 변동요인의 배제
GMP의 기반 구축
설계/설치/가동의 확인
품질시험의 보증한계 관리
General
 Validation으로 얻을 수 있는 이익






제조공정의 이해 증진
공정상 문제점의 위험도 감소
제조공정 운영의 원활화 보장
결함으로 인한 비용의 위험도 감소
법규에 의한 부적합의 위험도 감소
완벽한 공정validation의 실시로 공정품질관리와
최종완제품의 시험을 완화시킬 수 있다.
Types of Process Validation




Prospective validation
Retrospective validation
Concurrent validation
Revalidation
Prospective Validation
 신제품의 개발 또는 새로운 시설의 도입시에 실시하는
validation. 나중에 scale-up된 실생산 규모에서 과오(error)에
의한 위험을 줄이기 위해 필요하다.
 제조공정을 몇 단계로 나누어 과거의 경험에 의하여 critical
situation (중대한 상황)에 이를 수 있는 단계의 확인.
 Critical situation의 위험도를 확인하고 위험 발생의 가능성이
있는 원인을 조사하여 , 발생확률과 그 정도를 조사•평가한다.
 실제 시험계획을 입안하고 우선순위를 정한다.
 시험계획을 실시하고 평가한 다음 이를 토대로 전체를 평가한다.
 그 결과가 허용범위에 들면 validation 적합이다.
 만일 부적합시에는 계속적으로 수정하고 개선하여 허용범위에
들 때 계속한다.
Concurrent Validation
 정상적인 생산단계에서 필요한 validation
 Prospective validation이 정상적으로 이루어져야 이 validation
이 유효
 생산규모로 생산되는 최초 3 batch는 가능한 한 철저하게
monitor함으로써 공정 중 및 최종 시험의 규격을 설정하는
데에 참고가 된다. (이 단계를 prospective validation으로
간주되기도 한다.)
 이 validation은 안정성이 포함되는 trend analysis와 더불어
제품의 생산이 계속되는 동안 실시되어야 한다.
Retrospective Validation
 제조업소에 새롭게 validation이 도입되었거나 정기적
재validation의 실시시기 및 실시항목을 정하기 위하여 실시한다.
 기존 제품의 제조실적과 공정 중 및 최종공정에서의 시험data를
통계학적 방법으로 해석한다.
 제조 중 trouble이나 기준 부적합의 기록을 해석하여 공정의
변동요인에 대한 한계치를 결정하고, trend analysis에 의해
공정의 변동요인이 허용범위 안에 있는지의 여부를 알 수 있다.
 이 validation은 그 자체가 품질보증의 방법은 아니므로 새로운
공정이나 제품에 적용해서는 안된다.
 통계적품질관리 수법으로 control chart method가
많이 쓰이다.
Revalidation
제조공정의 변경 또는 제조공정 환경의 변화가 공정의
성격과 제품의 품질에 나쁜 영향을 주는 지를 확인하 위해
필요한 validation이다.
 Revalidation After Change
제품의 품질에 영향을 주는 변경을 했을 때 실시
 Periodic Revalidation
일정한 schedule에 따라 실시
Revalidation After Change
 제품의 performance characteristic와 관련이 있는 제조 및 표
준작업서에 영향을 줄 수 있는 변경이 있을 때 실시
 Revalidation이 필요한 주요 변경사항
•
•
•
•
•
•
Starting material
Packaging material
Process
Equipment including measuring instruments
Production area and support system
Unexpected changes and deviation
Periodic Revalidation
 공정의 변화가 기계 및 설비의 노후가 원인인 경우가 많고, 점진
적으로 이루어지는 경우가 많으므로 일정 기간마다 실시해야
 정기적 revalidation의 실시 여부는 과거의 제조기록과 품질관리
기록에 의거해야
 정기적 Revalidation 실시할 때 점검사항
• Master formula 및 methods, batch size의 변경이 생산에 준 영향
여부
• Calibration은 미리 정해진 계획서와 시간schedule에 따라 실시
• 예방점검이 계획서와 시간schedule에 따라 실시 여부
• 표준작업서(SOP)는 계속 보완되고 있는지
• 표준작업서는 잘 지켜지고 있는지
• 분석방법의 변경 여부
Prerequisites for process validation
 Process validation을 시작하기 전에 제조설비, 품질관리용
분석기기 및 처방에 대하여 적격성을 확인해야 한다.
 개발단계에서 깊이 검토되고 적격성이 확인되어야 할 처방연구
•
•
•
Preformulation연구
주성분과 부형제 성분,최종 제품과 포장재의 배합성 연구
stability연구
 Validation이 필요한 기타 생산부문
• Critical services (water, air, nitrogen, power supply 등)
• Supporting operation (equipment cleaning, sanitation of
premises)
• Proper training and motivation of personnel
Approches
Two basic approches to the process validation
 Experimental approach
 Approach based on the analysis of historical data
Experimental Approach
 적용
• Prospective validation
• Concurrent validation
 방법
•
•
•
•
Extensive product testing
Simulation process trial
Challenge/worst trials
Controls of process parameters (mostly physical)
Experimental Approach cont.
 Extensive product testing
• Process validation 가운데 가장 많이 이용되는 방법으로 주로
non-sterile products에 활용된다.
• 통상적인 quality control에 소요되는 양 보다 훨씬 많은 양의
sampling과 testing이 이루어진다.
• 결과는 통계처리로 ‘정규분포’임을 증명하고, 평균값으로 부터
standard deviation를 구한다.
• 개개의 측정결과에 대한 신뢰한계와 batch의 homogeneity를
추정할 수 있다.
Experimental Approach cont.
 Simulation process trials
이 방법은 최종 조작에서 멸균할 수 없는 주사제의
무균충전을 validation할 때 주로 이용된다.
• 이 방법은 정상적인 생산조건에서 ampoul을 배지로
충전, incubation시킨 다음 microbial growth를 확인하는
방법이다.
• 과거의 오염수준: 0.3% 이하
• 현재의 목표수준: 0.1% 미만
Experimental approach cont.
 Challenge/worst case trial
• 공정의 robustness , 즉 process의 물리적 변동요인을 허용
한계에, 근접시켰을 때에도, 순조롭게 가동할 수 있는 능력
을 보기 위해서 실시한다.
• 시험용 batch의 출발원료의 품질의 변동요인을 허용범위에
근접시키는 방법을 사용하면, 대상이 되는 process가 어느
정도까지 변동하여도, 규격에 적합한 완제품을 제조할 수 있
다는 것을 추정할 수 있게 된다.
Experimental Approach cont.
 Controls of process parameters (mostly physical)
• 정상 생산을 할 때에 process의 physical parameter를
monitor하면, process와 그 신뢰성에 관한 추가정보를 더
얻을 수 있다.
• Autoclave 또는 dry-heat sterilizer에 통상 사용되는 probe
외에 temperature-sensitive device를 추가 설치하면 여러
적하상태(積荷形態)에서의 열분포를 자세히 조사할 수 있다.
• 고점도 또는 5mL 이상의 주사제는 Heat-penetration
measurement가 권장된다.
• Pressure-sensitive cell이 장착된 타정기는 die-fill의 균일성에
궁극적으로는 질량균일성에 대한 통계적 자료를 수집하는데
도움이 된다.
Approach based on the analysis of historical
data
 적용: Retrospective validation
 방법:
•
•
•
Quality control chart method
기간 no longer than 12 months
Samples
10-25 batches or more
 대상: critical quality parameter
•
•
•
•
Unit dose uniformity
Disintegration time
Assay value or potency
Extent of dissolution
 판정
Approach based on the analysis of historical data
cont.
statistical analysis의 결과가 positive하고 serious problem이
없다는 것이 문서화되면 이 process는 retrospective
validation을 받은 것으로 인증할 수 있다.
Control chart method
• 검토할 parameter가 포함된 분석결과를 과거 batch release
document로 부터 추출하여 모은다.
• grand average (process average)와 control limit를 계산하
고 graph 또는 chart위에 plot한다.
• plotted data가 control limit 안에 있고, individual result의
variability가 stable하고 decrease 경향을 보이면
이process는 신뢰성이 있는 것으로 간주될 수 있다.
Organization
 Method of validation group establishment
• Appointment of validation officer by management
• Formation of group(team/committee)
• Members of group
representative from all major departments: development/
production/engineering/quality assurance/control
• Preparation of validation program (scope of work,
priorities, time schedule, resources
• Review and approval of validation program by departments
and functions concerned
• Final review and approval by validation officer
Scope of Process Validation Program
 Validation program의 우선순위 (예시)는 다음과 같다.
(별첨자료 1)
Process Validation Program의
우선 작업순위의 예
Process type
신규 Process
기존 Proces
제품을 무균으로 하려는
Process
비무균제제의 제조
Validation 요건
신규 process는 모두 실생산
승인전에 validation해야
무균성에 영향을 미치는
process 및 제조환경에 대해서
는 validation을 실시해야 하는
데 가장 중요한 것은 멸균단계
임.
생리활성이 높은 원료약품을 함
유하는 저함량의 정제 및 캡슐
제: 혼합 및 조립공정에서의 함
량균일성에 대한 validation
기타 정제 및 캡슐제: 타정 및
캡슐충전공정에서의 질량의 균
일성에 대한 validation
Validation Protocol & Report
 특정 process에 대한 validation실시계획서와 보고서를 예시하
면 다음과 같다. (별첨자료 2)
일본 의약품 GMP
Validation기준 제정 및 개정
 1994년6월 일본의약품 GMP에 Validation 반영
 1995년3월 Validation기준 제정
 1996년4월 업허가(허가 갱신포함) 또는 품목
추가(변경포함)에 적용 시작
 2000년6월 Validation기준 일부 개정
(日本厚生省醫藥安全局長 通知)
제 1 validation기준
제 2 validation기준의 운용
Validation기준







<목 차>
적용범위 및 실시시기
목적
정의
실시대상
Validation절차
validation 책임자의 책임
적용특례
Validation기준의 운용
<내 용>
 기허가 품목의 취급
 벌크(bulk)제품의 취급
 통지의 개정
VALIDATION의 목적
Validation이란 제조업소의 구조설비와 제조방법,공정
기타의 제조관리 및 품질관리방법이 기대되는 결과를
얻을 수 있다는 것을 검증하고 이것을 문서화하는 것
을 말하는데,
목적하는 품질에 적합한 의약품을 항상적(恒常的)으
로 제조할 수 있게 하는 것을 목적으로 한다.
정
의
 기대되는 결과 (expected results)
목적하는 품질의 의약품을 제조하기 위하여 개개의 설비, 공
정, 반제품 (원료의약품: 중간체) 및 완제품이 갖추어야 할
구체적이며 검증 가능한 규격 또는 기준
 제조지원시스템 (support system)
제조용수공급시스템 및 공조처리시스템
정의 cont.
 Challenge test
최악상태(worst case)에서도 기대하는 결과를 달성하는
것을 확인하는 것
 실생산규모에서의 확인(PQ)
가동성능적격성확인의 최종 단계로 제조업소의 구조설비
등을 사용하여 개개의 설비, 공정, 반제품 및 완제품의 품질
등이 기대되는 결과가 달성되었다는 것을 원칙적으로 3 lot
실제생산규모로 벌크제품을 제조함으로서 확인하는 것
정의 cont.
 설비적격성확인 (IQ)
제조설비, 계측기, 제조환경제어설비 등의 설비가 적절히 선정
되고 올바르게 장착되었으며, 설저한 기능에 적합한 가동을
한다는 것을 설비의 장착시 및 보수점검시에 확인하는 것
 교정 (校正,calibration)
필요한 정도(精度,정밀성)을 고려하여 적절한 표준기(標準器)
및 표준시료 등을 사용하여 제조행위 중에 사용하는 계측기
(計測器)의 표시치와 참표시의 관계를 구하는 것
정의 cont.
 가동적격성확인 (OP)
challenge test 등의 수법에 의하여 제조방법 등이 예상한 모든
조작조건의 범위에 걸쳐 기대한 대로 가동한다는 것 (기대하는
결과를 달성하는 것)을 확인하는 것
정의 cont.
 최악상태(worst case)
표준작업방법 범위 내에서의 공정허용조건의 상한 또는 하한을
말한다.
 실생산규모에서의 확인
가동적격성확인의 최종 단계로 해당 제조업소의 구조설비 등을
사용하여 개개의 설비, 공정, 반제품 및 완제품의 품질 등이
기대되는 결과가 달성되었다는 것을 원칙적으로 3 로트 실제
생산규모로 bulk제품을 제조함으로써 확인하는 것.
 Bulk제품
제조공정 중 직접 용기에 표시 또는 포장 외의 제조공정을 모두
끝마친 반제품을 말한다.
정의 cont.
 예측적validation (prospective validation)
공업화연구의 결과나, 유사품에 대한 과거의 제조실적 등에
의거 이 기준 ‘4. 실시대상’의 각각에 대하여 의약품의 품질에
크게 영향을 주는 변동요인을 설정하고, 그 변동요인에
대한 있다는 타당성을 검증하는 것
 동시적validation (concurrent validation)
제조허가를 얻은 후 실제로 의약품을 생산할 경우 일상적으로
실시하는 validation으로 변동요인이 허용조건 내에 있다는 것을,
공정관리 등으로 확인하는 것
정의 cont.
 변경시 revalidation (revalidation after change)
의약품의 품질에 크게 영향을 주는 원료, 자재, 작업순서, 제조
공정 및 구조설비의 변경을 하였을 때 실시하는 validation으로,
예측적validation과 같이 변동요인을 설정하고 그 변동요인에 대
한 허용조건이 목적하는 품질에 적합한 의약품을 항상 제조할
수 있다는 타당성을 검증하는 것
정의 cont.
 정기적 revalidation (periodic revalidation)
공정의 성질 및 의약품의 품질에의 경시적인 영향을 정
기적으로 재확인하기 위하여 실시하는 validation으로
제조빈도, 동시적validation 및 회고적validation 결과 등
을 고려하여 실시.
시기 및 실시항목을 결정하고 변동요인 및 그 허용조건
이 계속적으로 목적하는 품질에 적합한 의약품을 항상
제조할 수 있다는 타당성을 검증하는 것
정의 cont.
 회고적validation (retrospective validation)
정기적 revalidation 등의 실시시기 및 실시항목을 설정하기 위하
여 그 이전의 시험검사에 관한 data 및 제조기록을 통계학적방
법 등으로 해석하는 것
실시대상
의약품의 제조업자는 다음의 항목을 대상으로, 해당 품목 등의
validation을 실시해야 한다.
 제조공정
 제조지원시스템
설비 또는 기기단위 마다 실시해도 무방
 세척 등의 작업
설비 또는 기기단위 마다 실시 하거나 합리적인 근거에 따라,
지표성분만을 평가해도 무밤
Validation 방법서
 Validation 방법서의 내용
•
•
•
•
•
Validation책임자의 업무범위 및 권한
실시시기
계획서 작성,변경 및 승인
실사결과 보고,평가 및 승인(기록방법도 포함)
서류보관에 관한 사항
 실시대상에 대하여 validation책임자의 책무에 적합
토록 작성
 제정자 및 제정연월일
개정시 개정자 및 개정연월일
Validation 방법서 cont.
 제조업자의 책임
• Validation규정의 개정 및 폐지의 명확화
• Validation규정의 적절한 관리
Validation책임자의 임무
 Validation실시 계획서의 작성
제조하려는 품목에 대하여 제조방법 등에 관한 validation실시
계획서를 작성해야 하는데 아래의 사항을 규정해야 한다.
•
•
•
•
•
•
•
항목
해당 항목의 validation의 목적 (전체목적도 포함)
검증방법 (검증결과의 평가방법도 포함)
검증실시기간
Validation담당자의 성명
계획서의 작성자 및 작성연월일
개정시 개정자, 개정연월일, 개정사항 및 개정사유
Validation책임자의 임무 cont.

실시계획서에 따른 validation의 실시
• 제조업허가 및 제조품목추가(또는 변경)허가를 위한
예측적validation 실시 (실시항목 예시)
• 제품의 품질에 영향이 큰 제조공정(중요공정) (별표 1)
 Validation결과 판정 및 기대효과 달성 확인
 JGMP 제10조(validation을 해야할 경우)에 규정된
업무
예측적validation 실시항목




(설비설치시) 설치적격성확인
교정
가동적격성확인
실생산 규모에서의 확인
Process Validation(예측적)의 절차
설치시적격성 확인
Installation Qualification (IQ)
보 정
Calibration
가동성능적격성 확인
Operational Qualification (OQ)
PQ계획 실시
PQ Protocol Execution
데이터 해석
Data Analysis
제조성능적격성 확인
Performance Qualification (PQ)
보 고
승인(인증)
Validation의 시계열
설
설
준
가
생산
계
치
비
동
개시
설치 적격성확인
가동성능
제조성능
정상생산
일상적 공정관리 등의 실시
적격성 확인 적격성 확인
보 정
예측적 발리데이션
동시적 발리데이션
(예측적 발리데이션에서 부족부분)
회고적 발리데이션: 통계학적방법
등에의한 해석
재발리데이션: 보수점검시 적격성
확인, 보정, 가동성능 적격성
확인, 제조성능 적격성 확인
Time
FDA CGMP
FDA CGMP에 규정된 VALIDATION

CGMP REGULATIONS
FOR FINISHED PHARMACEUTICALS
• 21 CFR 211.100, Written procedure; deviations
• 21 CFR 211.110, Sampling and testing of in-process
materials and drug products
• 21 CFR 211.113, Control of Microbiological Contamination
59
GUIDELINE ON GENERAL PRICIPLES
OF PROCESS VALIDATION
<CONTENTS>
1.
2.
3.
4.
5.
6.
PURPOSE
SCOPE
INTRODUCTION
GENERAL CONCEPTS
CGMP REGULATION FOR FINISHED
PHARMACEUTICALS
GMP REGULATION FOR MEDICAL DEVICES
GUIDELINE ON GENERAL PRINCIPLES
OF PROCESS VALIDATION cont.
7. PRELIMINARY CONSIDERATIONS
8. ELEMENTS OF PROCESS VALIDATION
A. Prospective Validation
1. Equipment and Process
a. Equipment : Installation Qualification
b. Process : Performance Qualification
c. Product: Performance Qualification
2. System to Assure Timely Revalidation
3. Documentation
B. Retrospective Validation
9. ACCEPTABILITY OF PRODUCT TESTING
PURPOSE
This guideline outlines general principles that FDA
considers to be acceptable elements of process
validation for the preparation of human and animal
drug products and medical devices.
SCOPE
This guideline is issued under Section 10.90 (21 CFR 10.90)
and is applicable to the manufacture of pharmaceuticals
and medical devices.
It states principles and practices of general applicability that
are not legal requirements but are acceptable to FDA
DEFINITIONS








Installation qualification
Process performance qualification
Product performance qualification
Prospective validation
Retrospective validation
Validation
Validation protocol
Worst case
DEFINITIONS cont.
 Process performance qualification
Establishing confidence that the process is effective
and reproducible.
 Worst case
A set of conditions encompassing upper and lower
processing limits and circumstances, including those
within SOPs,which pose the greatest chance of process or
product failure when compared to ideal conditions. Such
conditions do not necessarily induce product or process
failure.
PRELIMINARY CONSIDERATIONS
 제조업소는 process validation을 진행할 때 제품의 품질에
영향을 주는 모든 요인을 평가해야 한다. 요인 예: component
specifications, air and water handling system, environmental
controls, equipment functions, process control operations
 R&D 단계에서 제품은 characteristics에 의해 정의되어야
하는데 예로서 physical, chemical, electrical 및 performance
characteristics 등이 있으며 이들은 specifications으로 전환
시켜야 한다.
 개발단계에서 이루어지는 변경사항의 문서화에서는
traceability가 부여되어야 하는데 이것은 미래에 발생하는 문제
해결에 도움이 된다.
ELEMENTS OF PROCESS VALIDATION
A. Prospective Validation
1. Equipment and Process
a. Equipment : Installation Qualification
b. Process : Performance Qualification
c. Product : Performance Qualification ( apply only to
medical
devices)
2. System to assure Timely Revalidation
3. Documentation
B. Retrospective Process Validation
ELEMENTS OF PROCESS VALIDATION
CONT.
 Process: Performance Qualification
•
Purpose : To provide rigorous testing to demonstrate
the effectiveness/reproducibility of process
•
Procedure
- Establish the process specification
- Prove acceptable through laboratory or
other trial methods
- Equipment has been judged acceptable
by installation qualification
ELEMENTS OF PROCESS VALIDATION CONT.
 System to Assure Timely Revalidation
• Quality assurance system to require revalidation
- Changes in packaging, formulation, equipment or
processes to impact on product effectiveness or
product characteristics
- Changes in product characteristics
• Need for immediate revalidation
- More important is appropriate monitoring so that if
problems develop or changes are made, need for
immediate revalidation is considered.
EU GMP
Annex 15 to the EU Guide
To GMP
QUALIFICATION and VALIDATION
<CONTENTS>
1. Qualification and Validation
2. Planning for Validation
3. Documentation
4. Qualification
5. Process Validation
6. Cleaning Validation
7. Change Control
8. Revalidation
9. Glossary
QUALIFICATION and VALIDATION
 Principle
• Application to Manufacturing of medicinal product
• Requirement of GMP to identify what validation work
is needed to prove control of critical operation
• Significant changes to facilities/equipment/process
to affect quality of product must be validated
• Risk assessment must be used to determine the scope
& extent of validation
PLANNING for VALIDATION

Validation master plan(VPM) defined and documented
for validation program

VPM contains data on
• Validation policy
• Organizational structure of validation activities
• Summary of facilities, systems, equipment and
processes to be validated
• Documentation format used for protocols & reports
• Planning & scheduling
• Change control
• Reference to existing documents
QUALIFICATION
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Design Qualification (DQ)
Installation Qualification (IQ)
Operational Qualification (OQ)
Performance Qualification (PQ)
Qualification of established (in use) facilities,
systems and equipment
DESIGN QUALIFICATION (DQ)
 First element of validation of new facilities,
system or equipment
 Compliance of design with GMP demonstrated
and documented
QUALIFICATION of ESTABLISHED(in-use)
FACILITIES, SYSTEMS and EQUIPMENT
 Evidence to support and verify operating
parameters/limits for critical variables of
operating equipment
 Documentation for calibration, cleaning,
preventive maintenance, operating procedures
and operator training procedures and records
GLOSSARY
 Change Control
A formal system by which qualified representatives
review proposed or actual changes that might
affect the validated status of facilities, systems,
equipment or processes. The intent is to
determine the need for action that ensure and
document that the system is maintained in a
validated state.
GLOSSARY CONT.
Risk Analysis
Method to assess and characterize the critical
parameters in the functionality of an equipment
or process
GLOSSARY CONT.
Simulated Product
A material that closely approximates the physical
and, where practical, the chemical characteristics
(e.g. viscosity, particle size, pH etc.) of the
product under validation. In many cases, these
characteristics may be satisfied by a placebo
product batch.
GLOSSARY
CONT.
System
A group of equipment with a common
purpose
감 사 합 니 다.
이남복
[email protected]
각국별 Qualification 및 Validation
WHO
일본
FDA
EU
DQ
x
x
x
o
IQ
o
o
o
o
OQ
o
o
x
o
Q.of Equi.
o *1
x
x
x
PQ
x
o *2
o
o
Pros.V.
o
o
o
o
Retro.V.
o
o
o
o
Conc.V.
o
o
o
o
Reval.
o
o
o
o
*1 WHO에서는 PQ대신에 Qualification of Equipment가 사용
*2 일본에서는 PQ라는 용어 대신 ‘실생산 규모에서의 확인’이란
용어 사용
Validation Sequence
 Validation Master Plan(VMP) 작성
 Protocols 작성
DQ, IQ, OQ, PQ
 Testing
 DQ, IQ, OQ, PQ
 Validation Report
 Validation Summary Report
 Prospective Validation Approved
 Final Quality Approved
 Review/Change Control
DQ










제형. Strength, 포장단위
Batch size/Capacity
기계규격
품질기준
제품시험기준 및 허용기준
청소의 편리성
재질(특히 제품과 직접 접촉하는 부분의 재질)
사용할 제품 리스트
Operator training & Qualification
서비스 요구사항
IQ
발주 후부터 입고한 후 정식 가동하기 전까지 단계를 말하는데 OQ
와 크게 다른 점은 IQ는 정지상태에서 검토하고, OQ는 기계가
작동되는 상태에서 검토한다.
 Pre-delivery Inspection
 Control of Shipping & Installation
 Outstanding works
 IQ protocol
 IQ carrying-out
IQ (계속)
IQ Protocol









Critical/Non-critical devices
작동, 유지보수 매뉴얼
교육
작동, 유지보수 절차서
도면
제품과 접촉되는 부분/재질
윤활유 등급 확인
전기점검
기계적 설치점검
기타 청소점검, 교환/예비
부품 점검
안전/환경/보건 점검
OQ
 Protocol의 작성: 기계의 성능을 확인할 수 있는 항목 설정
 항목에 대한 허용기준의 설정
 OQ시행자는 정확한 결과를 기록: 지시된 계측기로 정확하게
측정한 결과를 기록
 필요한 경우 calibration결과를 기록한 자료도 첨부
<실예>
소음측정 항목
• OQ시행 전에 소음허용 기준이 Protocol양식에 기록될것
• 소음측정 결과가 별지에 작성
여기에 측정방법 및 소음계측기에 대한 내용(모델 및 측정
범위 등이 기술
OQ(계속)
 소음측정기 교정성적서 사본 첨부
 Protocol sheet에는 소음측정결과서의 Ref.No. 및 측정결과에
대한 기록
PQ
PQ는 운전이 규정된 parameter 내에서 실행될 때, 그 기능이 미리
정한 허용규격에 맞게 항상 동일하게 실시 되는지 증명하는 과정
이다.
 PQ protocol에 필수적으로 되어야 할 중요사항
• 시제품 제조를 위한 시생산-Batch수, 합격기준 등
• 승인된 SOP에서 채택한 공정의 중요 parameter
정상작업에 사용되는 장비와 작업자
• PQ 중 발생된 문제점/이상발생/편차의 기록
PQ(계속)
Protocol에 포함될 내용
 Subject
 Machine
 Process
 부서 및 지역
 요구되는 시험항목
 각 시험항목의 시험 목적
PQ
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•
•


•
•
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시생산 품목
시생산 수량
Sample 채취장소 및 수량
시험방법
시험장비명
Critical parameter
허용기준(Acceptance criteria)
생산 능력 또는 속도
수율
혼합균일성
(계속)
가동소요 인원, 등
보고서
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시행일
Validation에 관한 내용
Protocol과 차이 나는 내용
제조번호
얻어진 결과
모든 시험결과에 대한 Raw data의 참고번호
허용규격에 맞지 않는 결과 및 취한 조치
허용규격에 적합하다는 언급
결론과 권장사항 그리고 정상 작업에 적합하다는
정식 언급
보고서에 대한 승인 서명 등