Transcript 1장임상시험과 신약개발

제 1장 임상시험과 신약 개발
학습목표
1. 신약개발단계와 특성 설명
2. 국내 임상시험의 현황 설명
3. 국내 임상시험의 문제점 및 개선노력 기술
국내 임상시험의 발전과정
 1980 중반 – G7 프로젝트에 따른 신약개발 시작
 1989-’92 - 외국에서 개발된 신약에 대한 임상시험
 1992
- 보건복지부/식약청에 의한 IND용 임상시험 실시
 1992
- 임상시험실시기관 지정
 1995. 10
- KGCP 제정
 1999. 12
- ICH-E5 채택, 다국적 임상시험 활성화
 2000. 1
- KGCP 수정
임상시험조직
Sponsor,
CRO, SMO
CRA
Monitor & Audit
Investigator
Approval
Subjects
Inspect
Hospital
Support
Approval
CRSC
IRB
Inspect
KFDA
신약 개발 단계
전 임상시험(1)
1. 주요 내용
1) 제제학적 시험 : 안정성, 흡수성, 용해도, 제제의 형태
2) 독성시험 : 혈중농도와 독성의 관련성
3) 약력학적 시험 : 주요 약리작용의 profile
4) 일반약리 시험 : 여러 장기의 기능 효과에 대한 profile
5) 약동학적 시험 : 흡수，분포，대사，배설
전 임상시험(2)
2. 예측력(Litchfield, 1962)
- 6개 약물의 rat, dog 및 사람에서 출현한 89가지 부작용 자료로 부
터 동물에서 나타난 86가지의 독작용의 인체 독작용 예측력을 검정
- positive prediction의 경우 : 26/38
- negative prediction의 경우 : 38/48
전 임상시험(3)
3. 예측력이 낮은 이유
1) 종에 따른 약동학적 특성, 특히 약물대사과정의 양적, 질적 차이
2) 동물에서 주관적인 부작용(특히, 중추신경계) 검색의 문제점
3) hormone 분비와 관련한 circardian rhythm의 차이
4) 전 임상실험의 투여용량 문제(독성 실험에서의 높은 용량 투여에
따른 non-linear kinetics)
5) 면역독성(skin rash 또는 hemolytic anemia)의 종차이 또는 설명
하기 힘든 ideosyncratic reaction 등.
임상 1상(임상약리상)
1. 목적
안전성 및 약효의 가능성 검토
- 안전 용량 범위 확인
- 부작용 및 임상검사 변화
- 체내 약물 동태 검토
- 약효의 가능성 검토
2. 피험자
1) 수 : 20-100명
2) 대상자 : 건강자원자, 항암제등과 같이 cytotoxicitiy를 나타내는
의약품의 경우에는 환자
임상 2상(임상연구상)
1. 목적
단기 유효성/안전성 검토
1) 전기 2상 : 약효 확인, 작용시간, 유효용량 검토
2) 후기 2상 : 약효 입증, 유효용량 확인/용량-반응 양상
유효성/안전성의 바란스 검토
2. 피험자
1) 수 : 수 백명
2) 대상자 : 환자
임상 3상(임상시험상)
1. 목적
안전성 유효성 확립 재확인
- 충분한 환자에서 유효성/ 안전성 확립
- 장기투여 시 안전성 검토
- 약물상호작용 및 특수환자군 용량 정립
2. 피험자
1) 수 : 수백~수 천명
2) 대상자 : 환자
임상 4상(임상시험상)
1) 시판 후 부작용 조사(Post-marketing Surveillance)
2) 특수 약리작용 검색(약리기전 연구)
3) 약물사용이 이환율, 사망률 등에 미치는 효과 검토를 위한
장기간의 대규모 추적 연구
4) 제3상에서 얻은 자료의 보완을 위한 추가 연구
5) 시판 전 임상시험에서 검토되지 못한 특수 환자군에 대한
임상시험
6) 새로운 적응증 탐색 등의 시판 후 임상연구로 구분
신약임상평가 개발의 변화(1)
1. 1980년대 이후의 변화
신약임상평가 개발의 변화(2)
2. ICH GCP 에 따른 변화
1)Human
Pharmacology
2)Therapeutic
Exploratory Trial
3)Therapeutic
Confirmatory Trial
4)Therapeutic
Use Trial
국내 임상시험의 현황(1)
임상시험 실시기관수
80
General
70
Dental
2002. 9
60
50
40
30
20
10
0
Ph 1
Ph 2
Ph 3
국내 임상시험의 현황(2)
연도별 임상시험 건수
40
35
30
25
20
15
10
5
0
'94
'95
'96
'97
'98
'99
'00
'01 '02. 6
국내 임상시험의 현황(3)
임상시험 건수 변화 추계
건수
400
350
300
250
200
150
100
50
0
2001
2002
2003
* 2010. 2015는 예측건수임
2004
2010
2015
연도
국내 임상시험의 현황(4)
임상시험단계별 임상시험 건수
1993-2002. 6
250
200
150
100
50
0
Phase 1
Phase 2
Phase 3
Total
국내 임상시험의 현황(5)
임상시험단계별 임상시험 건수
70
domestic
70
2002. 12
multinational
60
bridging
50
47
40
30
20
27
33
14
10
0
33
29 31
7
1
Ph 1
1
Ph 2
5
Ph 3
Total
국내 임상시험의 현황(6)
약효군별 임상시험 건수
2002. 12
35
30
25
20
15
10
5
0
He
Ur
Di
An
ge
og
tic
pa
sti
en
an
to
ve
i ta
ce
l
r
An
Ho
tib
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국내 임상시험의 현황(7)
국내 신약 리스트
구분
제품명
회사명
적응증
허가일
선플라
SK 케미칼
위암치료제
1999. 7.14.
밀리칸
동화약품공업
간암치료제
2001. 7. 6.
큐록신
중외제약
퀴놀론계 항생제
2001. 12.17.
팩티브
LG생명과학
퀴놀론계 항생제
2002. 12.27 (한국)
2003. 4. 4.(미국)
캄토벨
종근당
난소암, 소세포폐
암
2003. 10. 6.
EGF
대웅제약
당뇨성 족부궤양
2001. 5.30.
콘드론
셀론텍
연골결손치료제
2001. 1.30.
조인스
SK 케미칼
관절염치료제
2001. 7. 5.
스티렌
동아제약
급성/만성위염
2002. 6.12.
합성 신약
Bio 신약
천연물 신약
국내 신약개발의 문제점
1. 개발 신약의 시장 다원화
2. 임상시험 전문인력의 부족
3. 검토/승인과정의 행정적 절차에 너무 많은
시일의 할애와 비효율성
Pharmaceutical Market Worldwide
2000
Rank
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
Country
GBP (Billion)
USA
Japan
Germany
France
Italy
UK
Spain
China
Brazil
Canada
Mexico
S. Korea
Argentina
India
Australia
94.5
36.2
12.1
11.6
7.3
7.2
4.2
4.1
4.0
4.0
3.2
2.7
2.6
2.4
1.8
1999
Rank
1
2
3
4
5
6
7
9
8
10
11
13
12
14
15
1998
Rank
1
2
3
4
5
6
8
9
7
10
12
14
11
13
15
1997
Rank
1
2
3
4
5
6
8
9
7
10
12
15
11
14
16
1996
Rank
1
2
4
3
5
6
8
7
13
9
15
12
10
N/A
17
Regulatory Approval Time
Example: Pegasys Ph III study regulatory approval time
(Month)
Thailand
7
Korea
6
Singapore
6
Taiwan
6
Hong Kong
6
China
5
New Zealand
4
Australia
4
Source: Roche
국내 신약개발 여건개선을 위한 노력
NTRM : 임상시험 기술
http;//ntrm.kistep.re.kr/open_page
Clinical Trial Technology Roadmap
2002
Technology
Technology
Information
Technology
for
Clinical Trial
Quality
Assurance
Technology
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
■ ● Internet Enabled Trial
■ ● Investigator Network Development
▣ ● Internet Based Data Entry/Validation
▣ ○ XML Based Data Transfer Technology
▣ ⊙ Bioinformatics Based Design
▣ ⊙ Real time On-line Data Analysis
■ ○ Quality Assurance/Audit Skill
■ ●
SOP Development Skill
■ ● Pharmacoeconomic Evaluation
Risk-Benefit
Assessment
Technology
ADR Signal Detection
■○
■ ○
Project-Team Based Approach
■ ● Prescription Database System Develop
▣ ⊙ Real Time Causality Assessment
▣ ○ Causality Assessment Algorithm Develop
Regulatory
Science
■ ● Regional IRB Management
■ ● Regulatory Terminology Standardization
▣●
National IRB Management
Product
■ ○ Spontaneous ADR Report System
Product
Time, Cost Saving Trial
Informative, Scientific Trial
More Effective, Safer Drug Approval
High Quality, Ethical Trial
Type of Study
PK-PD Based Human Pharmacology Study
Pharmacogenomics Based Human Pharmacology Study
CATD, Biomarker Utilizing Therapeutic Exploratory Study
Alternative Design without Placebo Therapeutic Exploratory Study
Type of Study
Population PK/PD Applying Therapeutic Confirmatory Study
CATD Applying, Genomics Based Therapeutic Confirmatory Study
Surrogate Endpoint Utilizing Therapeutic Confirmatory Study
Risk-Benefit Justified Therapeutic Use Study
Pharmacoeconomic Focused Therapeutic Use Study
고
중요도 ■
▣
저
□
연구개발전략 ● 독자연구 ⊙ 국제협력연구
○기술도입