Transcript ασθενής με αντίσταση στα διουρητικά

ασθενής με αντίσταση στα
διουρητικά
διάγνωση και αντιμετώπιση
ΔΑ
Π.Α. Κυριάκου
Καρδιολόγος επιμελήτρια Α΄
Διδάκτωρ ΑΠΘ
Γ΄Καρδιολογική κλινική, ΙΓΠΝΘ
Neuberg GW, Miller AB, O’Connor CM, et al. Diuretic resistance predicts mortality in patients with advanced heart
failure. Am Heart J 2002;144,:31–8
Η αναδιαμόρφωση πυροδοτείται από:
•Τοιχωματική τάση
•Κυτοκίνες
•Νευροορμονική οξειδωτική φόρτιση
Αυξημένη
τοιχωματική
φόρτιση
Υπερτροφία μυοκαρδιοκυττάρων
Μεταβολές μεσοκυτταρίου ουσίας
Πρόκληση έκφρασης θανατηφόρων γονιδίων
Μεταβολές στην διακίνηση
ασβεστίου
Απόπτωση
Μυοκαρδιακή
αναδιαμόρφωση
Συστολική
δυσλειτουργία
Κακοήθης κύκλος κυρίωςσυστολικής δυσλειτουργίας, κοινός σε κάθε
ΚΑ, ανεξάρτητα παθοφυσιολογικού υποστρώματος, που οδηγεί σε καρδιακή ανεπάρκεια.
Διαφορετικοί πυροδοτικοί μηχανισμοί αναδιαμόρφωσης οδηγούν σε περίπλοκες κυτταρικές
μεταβολές με αποτέλεσμα την συστολική ή την διαστολική ή και τις δύο μορφές κοιλιακής
δυσλειτουργίας την αυξημένη τοιχωματική τάση, προάγοντας την παθολογική
αναδιαμόρφωση.
Αντίσταση στα διουρητικά:
ΔΑ κυρίως:
ΚΑ 1,000.000
εισαγωγές/έτος
• 50% επανεισαγωγή στο 6μηνο και 25-35%
θνητότητα σε ένα χρόνο
• Δυσμενέστερη πρόγνωση με εμφάνιση
ΑΝΤΙΣΤΑΣΗΣ!!!
• Διουρητικά αγκύλης
G. M. Felker et al Loop Diuretics in Acute Decompensated Heart Failure Circ Heart Fail. 2009;2:56-62.
Diuretic Resistance & Mortality
Eshaghian S, et al. Am J Cardiol 2006;97:1759-64.
Διουρητικά αγκύλης
ταχεία δράση
έντονη νατριούρηση
και διούρηση
• Φουροσεμίδη (40%, βραχεία ημιπερίοδος
ζωής)
• μπουμετιδίνη (βιοδιαθεσιμότητα 80%)
• τορσεμίδη,
• αιθακρινικό.
G. M. Felker et al Loop Diuretics in Acute Decompensated Heart Failure Circ Heart Fail. 2009;2:56-62.
Αντίσταση στα ΔΑ
είναι αποτέλεσμα:
1. αλληλεπίδρασης της παθοφυσιολογίας
κατακράτησης νατρίου στην ΚΑ
2. και της νεφρικής απάντησης στα
διουρητικά: διουρητική, νατριουρητική,
3. και τοξική δράση στα νεφρά:
Αγγειοσύσπαση (νευροορμονικός άξονας)
αφυδάτωση
ηλεκτρολυτικές δτχ)
G. M. Felker et al Loop Diuretics in Acute Decompensated Heart Failure Circ Heart Fail. 2009;2:56-62.
Diuresis in Heart Failure Patients With Diuretic Resistance CHAO LIU, MD, AND KUNSHEN LIU, MD(J Cardiac Fail 2014;20:625-629)
Μηχανισμοί
• Θεραπευτική ουδός (συγκέντρωση
ενδοσωληναριακά: δτχ σε βραδεία
απορρόφηση βραδεία διακίνηση)
φαρμακοκινητική δτχ των ΔΑ:
φαρμακοδυναμική δτχ: χρόνος διαδρομής και
απελευθέρωσης (σύνδεση με πρωτεΐνες- επηρεάζει τον
χρόνο δράσης, ανιόντα)
Οιδημα εντέρου
καθυστερημένη απορρόφηση, ελάττωμένη και καθυστερημένη
μέγιστη διουρητική ενδοσωληναριακή συγκέντρωση
↓ ρυθμός απορρόφησης, καθυστερεί ο χρόνος
επίτευξης δοσολογικού ουδού και
διουρητικής απάντησης
Mechanisms and management of diuretic resistance in congestive heart failure. L K M De Bruyne 2003Postgrad
Med J 2003;79:268–271
Diuresis in Heart Failure Patients With Diuretic Resistance CHAO LIU, MD, AND KUNSHEN LIU, MD(J Cardiac Fail 2014;20:625-629)
Μηχανισμοί σε νεφρικό επίπεδο
• ανάπτυξη ΝΑ ή καρδιονεφρικού συνδρόμου
• Βασικότερος: ΚΑ προκαλούμενες νεφρικές μτβ:
 μεταδιουρητική επαναρρόφηση νατρίου (rebound
ημιπερίοδο ζωής και μεσοδιαστήματα δόσεων)
 αντιρροπιστική υπερτροφία και υπερπλασία
επιθηλιακών κυττάρων άπω εσπειραμένου
σωληναρίου
αυξημένη επαναρρόφηση
νατρίου (braking)
Mechanisms and management of diuretic resistance in congestive heart failure. L K M De Bruyne 2003Postgrad Med J
2003;79:268–271
G. M. Felker et al Loop Diuretics in Acute Decompensated Heart Failure Circ Heart Fail. 2009;2:56-62.
Diuresis in Heart Failure Patients With Diuretic Resistance CHAO LIU, MD, AND KUNSHEN LIU, MD(J Cardiac Fail 2014;20:625-629)
άλλοι μηχανισμοί
• άμβλυνση νεφρικής απάντησης στα ενδογενή
νατριουρητικά πεπτίδια (ελάττωση των υποδοχέων τους
τύπου Α στους νεφρούς) και επιπρόσθετη επιδείνωση
νεφρικής λειτουργίας:
νεφρική αγγειοσύσπαση,
ενεργοποίηση φλεγμονής
εδώ δρα η πρεδνιζολόνη μέσω αναστολής της
φλεγμονής στην αντιμετώπιση
αντίστασης μέσω νατριουρητικών
Mechanisms and management of diuretic resistance in congestive heart failure. L K M De Bruyne 2003Postgrad
Med J 2003;79:268–271
Effects of Glucocorticoids in Potentiating Diuresis in Heart Failure Patients With Diuretic Resistance
CHAO LIU, MD, AND KUNSHEN LIU, MDJournal of Cardiac Failure Vol. 20 No. 9 2014
Diuresis in Heart Failure Patients With Diuretic Resistance CHAO LIU, MD, AND KUNSHEN LIU, MD(J Cardiac Fail 2014;20:625-629)
Felker et al JACC 2012: 59(24): 2145-2153 Diuretics and ultrafiltration in acute decompensated
Heart failure
Ορισμός αντίστασης-διάγνωση
 εμμένουσα κατακράτηση υγρών υπερφόρτωση
όγκου:
παρά την στέρηση άλατος, ύδατος
και την έντονη διουρητική αγωγή
 κλινικώς:
πρόσληψη= αποβολή νατρίου προ της
αποσυμφόρηση:
G. M. Felker et al. Loop Diuretics in Acute Decompensated Heart Failure Circ Heart Fail. 2009;2:56-62.)
Diuresis in Heart Failure Patients With Diuretic Resistance CHAO LIU, MD, AND KUNSHEN LIU, MD(J Cardiac Fail
2014;20:625-629
Διαγιγνώστικά κριτήρια:
 κλασματική έκκριση νατρίου< 0,2%
(FENa+).
ποσοστό διηθούμενου σε mmol/time
Ο Epstein et al ορίζουν ως αντίσταση στα
διουρητικά:
 αδυναμία αποβολής > 90 mmol νατρίου
μετά από 72 ώρες χορήγησης από του
στόματος σε δύο δόσεις 160mg
φουροσεμίδης. (ούρα 24ωρου)
 Αδυναμία αποβολής >100 mmol νατρίου
μετά από 6 ώρες εφ’άπαξ φουροσεμίδη
(Yales)
Διάγνωση από ιστορικό:
• Έλεγχος πλήρους βέλτιστης αγωγής για ΚΑ
σύμφωνα με κατευθυντήριες;;; Επαρκής
νευροορμονική καταστολή;;;
• συμμόρφωση; (ύδατος, άλατος)
• Συμμόρφωση στα διυρητικά;;;
• Μη απάντηση διουρητική-νατριουρητική σε
υψηλές δόσεις ΔΑ;;;
• Λήψη αντιφλεγμονωδών φαρμάκων;;;
• Έλεγχος νεφρικής λειτουργίας
(καρδιονεφρικό);;;
• λευκωματίνης
Αντιμετώπιση
• Βελτιστοποίηση μέγιστης ανεχόμενης αγωγής
για ΚΑ
• Περιορισμός άλατος και νερού
• Ξεκούραση
• Αύξηση δόσης ΔΑ φουροσεμίδη:(2504000mg/H)
• οδός χορήγησης από του στόματος σε
ενδοφλέβια:
διηρεμένες ενδοφλέβιες δόσεις
ή συνεχής στάγδην έγχυση:
• Αντικατάσταση φουροσεμίδης από
μπουμετιδίνη ή τορασεμίδη
Diuretics and Ultrafiltration in Acute Decompensated Heart Failure G. Michael Felker, MD, MHS; Robert J. Mentz, MD
J Am Coll Cardiol. 2012;59(24):2145-2153.
Michael Felker, MD, MHS; Robert J. Mentz, MDJ Am Coll Cardiol. 2012;59(24):2145-2153.
Asessment of Symptoms (VAS) During the 72-h Study Treatment Period and Changes in Serum Creatinine
Over Time
(A) Patients' global assessment of symptoms was quantified as the area under the curve (AUC) of serial
assessments from baseline to 72 h. Mean (± SD) AUCs are shown for the group that received a low dose of
the diuretic compared with the group that received a high dose. (B) The mean change in serum creatinine
level over the course of the study is shown for the group that received a low dose of the diuretic compared
with the group that received a high dose. VAS = visual analog scale.
μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα
υψηλότερων δόσεων με περισσότερες
επιπλοκές
DOSE
Loop Diuretics in Acute Decompensated Heart Failure Circ Heart Fail.
2009;2:56-62.) G. Michael Felker
διηρεμένες ενδοφλέβιες δόσεις
ή συνεχής στάγδην έγχυση:
Αντιμετώπιση συν.
• Σε εμμένουσα αντίσταση: συνδυασμός
διουρητικών σταδιακός αποκλεισμός
νεφρώνος
• Ινότροπη υποστήριξη
• κορτιζόνη,
• υπέρτονος ορός+ΔΑ υψηλές δόσεις
• UF
Συνδυασμένη διουρητική αγωγή με αποκλεισμό σε
διαφορετικά σημεία στο νεφρώνα
De Bruyne L K M Postgrad Med J 2003;79:268-271
N Engl J Med 2009;36:2153–64. ACEI angiotensin-convertingenzyme
inhibitor; ARB angiotensin-receptor blocker.
Jacob C. Jentzer, etal. JACC 2010;56:1527–34)
Αντιμετώπιση συνδυασμένη διουρητική
αγωγή
• Κλινική βελτίωση στο 92,5%, και έξοδος
από το νοσοκομείο στο 90%.
• Συνδυασμένη διουρητική αγωγή: 25-100mg
υδροχλωροθειαζίδης, επιπρόσθετα σε τουλάχιστο 250mg
φουροσεμίδης, είναι αρκετά αποτελεσματική σε ΣΚΑ, με
επηρεασμένη νεφρική λειτουργία;;; και αντίσταση στα ΔΑ.
• Όταν η αντίσταση αντιμετωπιστεί
επιτυχώς, τότε επανατιτλοποιείται η
βέλτιστη θεραπεία της ΚΑ σύμφωνα με
τις κατευθυντήριες οδηγίες, ώστε να
ελαττωθεί η θνητότητα.
Diuresis in Heart Failure Patients With Diuretic Resistance CHAO LIU, MD, AND KUNSHEN LIU, MD(J Cardiac Fail 2014;20:625-629)
Liu C, Liu G, Zhou C, Ji Z, Zhen Y, Liu K. Potent diuretic effects of prednisone in heart failure patients with refractory diuretic resistance.
Can J Cardiol 2007;23:865e8. 21. Liu C, Chen H, Zhou C, Ji Z, Liu G, Gao Y, et al. Potent potentiating diuretic effects of prednisone in
congestive heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 2006;48:173e6Influence of Titration of Neurohormonal Antagonists and Blood Pressure
Reduction on Renal Function and Decongestion in Decompensated Heart Failure Alexander J. Kula, Et al. Circulation: Heart Failure. 2016;9
Συνδυασμένη διουρητική αγωγή IC
θειαζιδικά μπλοκάρουν την επαναρρόφηση μόνο κατά
5-10% του διυλιζόμενου νατρίου, ενώ τα ΔΑ το 25%
 Θειαζιδικά και τύπου θειαζιδικών:
υδροχλωροθειαζίδη, χλωροθαλιδόνη, μετολαζόνη
 υποκαλιαιμία, αφυδάτωση και ΝΑ
Καλιοσυντηρητικά: σπειρονολακτόνη,
επρενολόλη (αντίσταση,
υπεραλδοστερονισμός) βελτιώνουν
ΠΡΟΓΝΩΣΗ
Schematic of Dose–Response Curve of Loop Diuretics in Heart Failure Patients
Compared With Normal Controls In HF patients, higher doses are required to
achieve a given diuretic effect and the maximal effect is blunted.
From: Diuretics and Ultrafiltration in Acute Decompensated Heart Failure
J Am Coll Cardiol. 2012;59(24):2145-2153.
Φλεβοφλεβική διήθηση κυρίως σε
αντίσταση μη ανταποκρινόμενη σε
άλλα μέτρα (Class IIa, B)
Η φλεβοφλεβική UF αποτελεσματικότερη
ίσως στην αποσυμφόρηση (νάτριο και ύδωρ)
με λιγότερες ηλεκτρολυτικές δτχ
και λιγότερη νευροορμονική διέγερση
βελτιώνει ποιότητας ζωής,
λιγότερες επανανοσηλείες
From: Diuretics and Ultrafiltration in Acute Decompensated Heart Failure G.
Michael Felker, MD, MHS; Robert J. Mentz, MDJ Am Coll Cardiol. 2012;59(24):2145-2153.
Freedom From Heart Failure RehospitalizationKaplan-Meier estimate of freedom from
rehospitalization for heart failure within 90 days after discharge in the ultrafiltration (red
line) and standard care (blue line) groups.
UNLOAD, CARRESS-HF RAPID-CHF λιγότερη νευροορμονική διέγερση και ηλεκτρολυτικές
Νέα φάρμακα
•
•
•
•
•
αποκλειστές βαζοπρεσίνης,
ανταγωνιστές Α1 αδενοσίνης,
ανασυνδυασμένο ανθρώπειο ΒΝΡ,
χαμηλή δόση ντοπαμίνης,
υπεδιήθηση,
• ΜΕ σκοπό την αποσυμφόρηση, βελτίωση νεφρικής λειτουργίας, απέτυχαν
όμως να δείξουν όφελος σε μεγάλες κλινικές δοκιμές.
•
•
•
•
αναστολείς της ενδοθηλίνης,
διπλή ενδοπεπτιδάση του μετατρεπτικού ενζύμου,
ή αναστολείς της βαζοπεπτίδης,
ανασυνδυασμένο παρασκεύασμα ανθρώπειου ΒΝΡ, που ίσως να δίνουν και νέες
προσεγγίσεις τόσο της αντιμετώπισης της ΣΚΑ όσο και της αντίστασης στα διουρητικά
• γλυκοκορτικοειδή με την ελάχιστη αλατοκορτικοειδή δράση
ίσως βελτιώνουν την διούρηση στην ΚΑ. Βραχείας
διάρκειας θεραπεία με πρεδνιζολόνη σε ΚΑ επιπρόσθετα
λοιπής αγωγής ίσως βελτιώνει αντίσταση και διούρηση
Diuresis in Heart Failure Patients With Diuretic Resistance CHAO LIU, MD, AND KUNSHEN LIU, MD(J Cardiac Fail
2014;20:625-629)
The effect of prednisone on daily urine output and renal electrolyte excretion in clinically
stable heart failure patients. The patients were treated with prednisone or placebo for 7
days; n 5 10 in each group. *Significant difference compared with placebo (P ! .05). From
Liu et alLiu C, Chen H, Zhou C, Ji Z, Liu G, Gao Y, et al. Potent potentiating diuretic effects
of prednisone in congestive heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 2006;48:173e6.
Συμπεράσματα
• Όταν η αντίσταση αντιμετωπιστεί επιτυχώς, τότε
επανατιτλοποιείται η θεραπεία της ΚΑ σύμφωνα
με τις κατευθυντήριες οδηγίες, ώστε να
ελαττωθεί η θνητότητα.
• Ανταγωνιστής της αλδοστερόνης:
• μπορεί να βελτιώσει την νατριούρηση,
• να ελαττώσει την υποκαλιαιμία, προστηθέμενος
στη συνδυασμένη διουρητική αγωγή ειδικώς σε
υπεραλδοστερονισμό ΚΑ
• ενώ η χρόνια χρήση του θα ελαττώσει και την
θνητότητα σε ασθενείς που παίρνουν ΔΑ
Influence of Titration of Neurohormonal Antagonists and Blood Pressure Reduction on Renal Function and Decongestion in
Decompensated Heart Failure Alexander J. Kula, Et al. Circulation: Heart Failure. 2016; 9: e002333 doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE
.115.002333
Μελέτη Yale University
Diagnosing and Targeting Mechanisms of Diuretic
Resistance in Heart Failure
 sodium output of <100 mmol in the 6 hours
ελάττωση ενδοσωληναριακής θεραπευτικής ουδού
following the dose of diuretic
 fractional excretion of potassium and sodium and
the change in fractional excretion of endogenous
lithium
 fractional excretion of magnesium or calcium with
the fractional excretion of endogenous lithium
Συνδυασμός θειαζιδικών και μεγαλύτερες δόσεις
αναστολέων αλδοστερόνης
αντιμετώπιση
• 150 ml N/S με υψηλές δόσεις ΔΑ (250) με
μέτριο περιορισμό άλατος (120) ελάττωσε
επανεισαγωγές και θνητότητα
Mechanisms and management of diuretic resistance in congestive heart failure. L K M De Bruyne 2003Postgrad Med J
2003;79:268–271
Paterna S., Di Pasquale P., Parrinello G.; Effects of high-dose furosemide and small-volume hypertonic saline solution infusion in
comparison with a high dose of furosemide as a bolus, in refractory congestive heart failure. Eur J Heart Fail. 2 2000:305-313.
Paterna S., Fasullo S., Parrinello G.; Short-term effects of hypertonic saline solution in acute heart failure and long-term effects of
a moderate sodium restriction in patients with compensated heart failure with New York Heart Association class III (Class C) (SMACHF Study). Am J Med Sci. 342 2011:27-37.
Licata G., Di Pasquale P., Parrinello G.; Effects of high-dose furosemide and small-volume hypertonic saline solution infusion in
comparison with a high dose of furosemide as bolus in refractory congestive heart failure: long-term effects. Am Heart J. 145
2003:459-466.
Liszkowski M., Nohria A.; Rubbing salt into wounds: hypertonic saline to assist with volume removal in heart failure. Curr Heart
Fail Rep. 7 2010:134-139.
Drazner M.H., Palmer B.F.; Hypertonic saline: a novel therapy for advanced heart failure?. Am Heart J. 145 2003:377-379.
αντίσταση και αλάτι
• Σε υψηλή πρόσληψη νατρίου, η μεταδιουρητική
κατακράτηση εξαφανίζει πλήρως το διουρητικόνατριουρητικό αποτέλεσμα
• Σε χαμηλή πρόσληψη άλατος, η
αντισταθμιστική μεταδιουρητική κατακράτηση είναι
ανεπαρκής χωρίς καθαρή απώλεια νατρίου.
Diuresis in Heart Failure Patients With Diuretic Resistance CHAO LIU, MD, AND KUNSHEN LIU, MD(J Cardiac Fail 2014;20:625-629)
Αντιμετώπιση-Βήματα: (συν)
• γ). Ενδοφλέβιες εφ’άπαξ δόσεις ή συνεχής στάγδην έγχυση
διουρητικών αγκύλης;
• συνεχής ενδοφλέβια χορήγηση διουρητικών είναι αποτελεσματική
όταν άλλες τεχνικές απτυγχάνουν να υπερπηδήσουν την αντίσταση
στα διουρητικά. Προστατεύει πλήρως από την μεταδιουρητική
κατακράτηση άλατος, είναι αποτελεσματική και ασφαλής για
ασθενείς με ΣΚΑ ανθεκτικούς σε από του στόματος ή ενδοφλέβια
250mg φουροσεμίδη.
• από 3-200mg/ώρα με τους περισσότερους να παίρνουν 1020mg/ώρα, ή με χορήγηση μπουμετινίδης 0,5mg εφ’άπαξ
ακολουθούμενη από συνεχή έγχυση 0,5mg/ώρα.
• δ). Συνδυασμένη διουρητική αγωγή:25-100mg
υδροχλωροθειαζίδης επιπρόσθετα σε τουλάχιστο 250mg
φουροσεμίδης, είναι αρκετά αποτελεσματική σε ΣΚΑ,
επηρεασμένη νεφρική λειτουργία και αντίσταση στα διουρητικά.
Δοσολογία διουρητικών σε ασθενείς με ΚΑ
Διουρητικά
Αρχική δόση (mg)
Συνήθης ημερήσια δόση
(mg)
Φουροσεμίδη
20-40
40-240
Βουμετανίδη
0,5-1
1-5
Τορασεμίδη
5-10
10-20
Μπεντροφλουμεθειαζίδη
2,5
2,5-10
Υδροχλωροθειαζίδη
25
12,5-100
Μετολαζόνη
2,5
2,5-10
Ινδαπαμίδη
2,5
2,5-5
Αγκύλης*
Θειαζίδες**
Καλιοσυντηρητικά διουρητικά***
+αΜΕΑ/ΑΑ -αΜΕΑ/ΑΑ +αΜΕΑ/ΑΑ
-αΜΕΑ/ΑΑ
Σπιρονολακτόνη/επλερενόνη
12,5-25
50
50
100-200
Τριαμπτερίνη
25
50
100
200
Ινδαπαμίδη
2,5
5
20
40