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Les vaccins d’aujourd’hui et de demain
Christophe Carnoy
Laboratoire d’Immunologie, Faculté de Pharmacie de Lille

1798
E. Jenner
Vaccination contre la variole avec le virus de vaccine

1880 - 1885
L. Pasteur
Cholera des poules (Pasteurella multocida)
Bacille du charbon (Bacillus anthracis),
Virus de la rage
Efficacité de la vaccination
Nombre de cas annuels dans la monde
Avant
Après
Variole
10 millions
0 (depuis 1977)
éradication
Poliomyélite
350 000
800 (1998-2002)
éradication?
Diphtérie
45 000
< 100
Tétanos
20 - 50 millions
250 000 -500 000
Causes majeures de mortalité
57 millions de morts annuelles, toutes causes confondues
Maladies infectieuses
15 millions > 25 %
Maladies
cardiovasculaires
31 %
Cancers
13 %
Accidents
11 %
Mortalité
maternelle
5%
Autres
6%
Affections respiratoires
et allergiques
9%
Source OMS
Causes majeures de mortalité
dans les pays à faible revenu
(Asie du Sud - Est et Afrique)
Maladies
non transmissibles
35 %
Maladies
infectieuses
45 %
Accidents
11 %
Mortalité
Malnutrition
périnatale Mortalité
6 % maternelle 1 %
Source OMS
Causes majeures de mortalité
chez les enfants de 0 à 4 ans
Mortalité
périnatale
20 %
Malnutrition
3%
Maladies
non transmissibles
8%
Accidents
6%
Maladies
infectieuses
63 %
Source OMS
Et pourtant….
Nouvelles maladies
HIV, fièvres hémorragiques (Ebola, Lassa, Hanta), Legionella, SRAS,
grippe aviaire, prions….
Nouvelles épidémies
Tuberculose, cholera, infection à E. coli entérohémorragique….
Multiplication des déplacements
contact avec différents écosystèmes, concentration dans les villes
Emergence de bactéries résistantes aux antibiotiques
Mycobactérium tuberculosis, Staphylococcus aureus….
Maladies infectieuses = cause majeure de mortalité dans les PVD
Paludisme, schistosomiase, trypanosomase, leishmaniose, lèpre,
HIV, HBV...
I. Bases immunologiques de la vaccination
Vaccin = antigènes qui induisent une réponse immunitaire spécifique (humorale ou cellulaire )
lorsqu’ils sont administrés chez l’homme (ou l’animal)
Vaccination = immunisation active qui induit une mémoire immunitaire
Vaccination
(Réponse primaire)
1ère injection
Infection ou rappel
(Réponse secondaire)
2ème injection
Temps
Vaccination = induction d’une réponse immunitaire protectrice sans pathologies
Cinétique de la production d’anticorps
Activation LT, LB naifs
-> réponse primaire
Activation LT, LB mémoires
-> réponse secondaire (plus forte, plus rapide)
D ’après Revillard, De Boeck Ed
II. Les éléments de la mémoire immunologique
hypermutation somatiques
organes lymphoides secondaires
(centre germinatif)
LB naif
commutation isotypique
antigène
LT naif
IgM -> IgG / IgA
LT effecteurs
LT mémoires (CD45RO)
Les lymphocytes sont la base de la mémoire immunitaire
plasmocytes
LB mémoires
III. La situation actuelle en France
153 spécialités pharmaceutiques vaccinales avec une AMM
pour 21 pathologies infectieuses
Vivant atténué
Entier inactivé
tuberculose (BCG)
poliomyélite oral (Sabin)
fièvre Jaune
rougeole
oreillons
rage
poliomyélite injecté (Salk)
coqueluche
hépatite A
encéphalite à tiques
rubéole
varicelle
leptospire
choléra
Fraction antigénique
Protéique
Tétanos
Diphtérie
grippe
hépatite B
coqueluche
Polysaccharidique
Haemophilus
Méningocoque (A, C, Y W135)
pneumocoques
salmonella typhi
III. A. Agents pathogènes vivants atténués
Caractéristiques
Microorganisme ayant perdu sa virulence mais ayant conservé son antigénicité
(3 méthodes : empirique, « jenerienne », moléculaire)
Multiplication dans l’organisme (vaccin vivant)
Administration par voies naturelles possible -> production d’IgA possible
Réaction de type humorale et cellulaire -> protection contre germes intracellulaires
Efficacité, faible coût, facilité de production, une seule injection
Contre-indiqué pour les personnes immunodéprimées
Limites
Effets secondaires,
Phénomène de réversion possible
contamination par des virus de la culture
Ex: BCG, ROR, polio (Sabin), Fièvre jaune….
III. B. Les agents pathogènes entiers inactivés
Caractéristiques / limites
Microorganismes traité par agent chimique ou physique pour ôter le pouvoir pathogène
Généralement moins toxique et plus stable à températures élevées (pour PVD)
Nécessité d’adjuvant (hydroxyde d’aluminium)
Nécessité de plusieurs administrations
Mauvaise réponse cellulaire -> Pb germes à croissance intracellulaire
Production d’IgG circulant. Pas d’IgA
Ex: Bordetella cellulaire, polio (Salk), grippe...
III. C. Les fractions antigéniques
Caractéristiques
Toxines inactivées mais pouvoir antigénique conservé (anatoxine)
Efficace dans maladies infectieuses liées uniquement à la présence de la toxine
Nécessité d’adjuvants (sels d’aluminium)
Sous-unités polyosidiques inefficaces chez l’enfant
Nécessité de plusieurs injections
Ex: Tétanos, diphtérie, HBV, Haemophilus….
protéine
Anatoxine
tétanique ou
diphtérique
Réponse
thymo-indépendante
Pas de mémoire
Réponse
thymo-dépendante
mémoire
3 vaccins conjugués pour 3 pathogènes inducteurs de méningite chez le nouveau-né:
le pneumocoque, H. influenzae de type b, le méningocoque de groupe C
En France
Vaccinations obligatoires
BCG, diphtérie, tétanos, poliomyélite
Vaccination recommandées
coqueluche, rougeole, oreillons, rubéole, H. influenzae, hép B
III. D. La couverture vaccinale en France en 2001
BEH 36/2003
- Couverture élevée pour diphtérie, tétanos, poliomyélite, et coqueluche (87-95%)
- Bonne couverture pour Hib
méningite à Hib chez les moins d’un an: 33 / 100 000 en 1992 à 1.4 / 100 000 en 2000
- couverture insuffisante pour rougeole, rubéole, oreillons (<83% en moyenne, fortes
variations géographiques)
ex la rougeole:
Tx de couverture à 2 ans = 85%
Tx de couverture nécessaire pour l’éradication = 95% (OMS)
=> risque d’apparition d’épidémies
- Hépatite B:
couverture des 16-24 ans 74-83% / couverture de 24 mois 30%
vaccin hexavalent retiré
- Rappels chez l’adulte insuffisant surtout pour le tétanos
160 cas déclarés entre 1996 et 2001 chez plus de 70 ans
dégradation de la couverture vaccinale avec la fin du service militaire
Le paradoxe de la coqueluche
Après 30 années de vaccination, recrudescence de la
coqueluche chez le nouveau né !
(Tx de couverture > 90% en primovaccination)
Perte progressive de l’immunité après 4 injections sans autre rappel
=> infection des adultes (réservoir) => contamination des nourrissons
Vaccination => modification de l’épidémiologie de la coqueluche
Nouvelles recommandations:
adultes susceptible de devenir parents
lors d’une grossesse pour les membres du foyer
le plus tôt possible près l’accouchement
en attendant le monovalent, utilisation du vaccinTdCaPolio
Le cas du BCG: doit-on continuer à vacciner?
En Europe, France et Grèce maintiennent une vaccination entre la naissance et 6 ans
Contre
Pour
Efficacité contre méningites, miliaires tuberculeuses
64 - 86%
Suède arrêt de la vaccination en 1975
Avant 0.8 cas / 100 000 à 3.9 / 100 000
Efficacité contre formes pulmonaires
<50%
Impossibilité d’utiliser le test tuberculinique
pour diagnostiquer d’une primo-infection
BCGites
Estimation du nombre de cas évité / le BCG: entre 10 et 250
OMS -> Inutilité de la revaccination
CSHPF -> suppression de la revaccination et des IDR de routine
Primovaccination dans les zones à risque, pour des populations à risque?
Les pays en voie de développement
programme vaccinal minimum pour les enfants (OMS)
nouveau-né
dès 2-3 mois
9 mois
Entre 16 et 18 mois
15 ans
BCG
DTPC (3 injections espacées de 1 mois)
Rougeole
DTPC (rappel 1 an après la 3ème injection)
TP (rappel par 2 injections espacées de 1 mois)
IV. Les nouvelles stratégies vaccinales
Rappuoli, Nat Med 2004, 10:1177
Amélioration des vaccins et techniques actuels
méthodes d’injection (voie orale, nasale, vaginale…)
Challenges de la voie orale
• Dégradation enzymatique
• Faible perméabilité des muqueuses GI
aux grandes molécules
• Temps limité de passage
• Dégradation des protéines à cause du
faible pH dans l’estomac
Prof Siepman
Morphologie (MEB)
100 µm
10 µm
Prof Siepman
Amélioration des vaccins et techniques actuels
méthodes d’injection (voie orale, nasale, vaginale…)
utilisation d’adjuvants plus performants
Les adjuvants
Propriétés des adjuvants:
- induction réaction inflammatoire (formations de granulomes localement)
- modification de la présentation des Ag (réseaux, aggrégats)
-> augmente l’immunogénicité
- retard de l’élimination de l’Ag
- action sur les cellules présentatrices d’Ag (stimulation des co-signaux d’activation)
(notion de danger)
Les adjuvants utilisés
gels minéraux (phosphate d’aluminium,(hydroxyde d’alumine Al(OH)3))
entrent dans la composition des vaccins actuels, précipite les Ag
MF59C.1 à base de squalène (vaccin de la grippe)
Les adjuvants de l’avenir:
Les immunosomes:
Les virosomes = phospholipides + Ag à la surface
ex virus de la grippe
ISCOMs (Immuno Stimulating Complexes). Ø 35nm
= antigène + QuilA(saponine) + qq lécithine, cholestérol
Les liposomes Ø 100nm
ou
Les immunostimulants issu d’immunogènes bactériens
MDP-A = MDP (muramyl dipeptide) + émulsion squalane-L-121
dinucléotides déméthylés 5’-CpG-3’
Les cytokines
IL-2….
IV. Les nouvelles stratégies vaccinales
Amélioration des vaccins et techniques actuels
méthodes d’injection (voie orale, nasale, vaginale…)
utilisation d’adjuvants plus performants
technique de prime-boost
IV. Les nouvelles stratégies vaccinales
Amélioration des vaccins et techniques actuels
méthodes d’injection (voie orale, nasale, vaginale…)
utilisation d’adjuvants plus performants
technique de prime-boost
Utilisation de vecteurs
Vecteurs (vaccine, poliovirus, BGC, Salmonella) exprimant des antigènes,
vecteur non réplication
Les vaccins peptidiques
Ag -> épitope T ou B -> séquence AA -> peptide + transporteur (carrier)
IV. Les nouvelles stratégies vaccinales
Amélioration des vaccins et techniques actuels
méthodes d’injection (voie orale, nasale, vaginale…)
utilisation d’adjuvants plus performants
technique de prime-boost
Utilisation de vecteurs
Vecteurs (vaccine, poliovirus, BGC, Salmonella) exprimant des antigènes
Les vaccins peptidiques
Ag -> épitope T ou B -> séquence AA -> peptide + transporteur (carrier)
Les vaccins à ADN
Ag -> clonage du gène -> séquence ADN -> transfert de l’ADN
-> production Ag in situ
Les vaccins à ADN
Gène de la protéine
antigénique
Injection IM
N
protéasome
CMH I
Plasmide vaccinal
ARNm
sécrétion
LT CD8
CPA
LB
CMH II
LT CD8 mémoire
LT cytotoxique
LT CD4
Immunité cellulaire
LT h mémoire
LB mémoire
Plasmocytes
Ac
Immunité humorale
IV. Les nouvelles stratégies vaccinales
Amélioration des vaccins et techniques actuels
méthodes d’injection (voie orale, nasale, vaginale…)
utilisation d’adjuvants plus performants
technique de prime-boost
Utilisation de vecteurs
Vecteurs (vaccine, poliovirus, BGC, Salmonella) exprimant des antigènes
Les vaccins peptidiques
Ag -> épitope T ou B -> séquence AA -> peptide + transporteur (carrier)
Les vaccins à ADN
Ag -> clonage du gène -> séquence ADN -> transfert de l’ADN
-> production Ag in situ
Vaccinologie inverse
La vaccinologie classique
Sélection des
antigènes
candidats
Identification des
Composants immunogènes
5 - 15 ans
Purification des
Composants, clonage
Tests d’
immunogénicité
Développement
industriel et
fabrication
Vaccination
Expression sur vecteurs
du vaccin recombinant
Etude de l’immunogénicité
sur modèles animaux
croissance exponentielle des séquences de génome
bactérien
La vaccinologie inverse
1 - 2 ans
Résultats et prédictions des
Candidats- vaccins potentiels
Isof 1 TTCACCGTAA ATGCTTCTAA
Cont 1 TTCACCGTAA ATGCTTCTAA
Isof 2 TTCATCGCAA ATGCTTTT..
Cont 2 TTCATCGCAA ATGCTTTT..
Analyse informatique
complète de la totalité
du génome
Isof 1 ATTATATTCT TGTCATGTCT
Cont 1 ATTATATTCT TGTCATGTCT
Isof 2 ATTATCTC
Cont 2 ATTATCTC
Expression sur vecteurs
du vaccin recombinant
Développement
industriel et
fabrication
Vaccination
Etude de l’immunogénicité
sur modèles animaux
IV. Les nouvelles stratégies vaccinales
Amélioration des vaccins et techniques actuels
méthodes d’injection (voie orale, nasale, vaginale…)
utilisation d’adjuvants plus performants
technique de prime-boost
Utilisation de vecteurs
Vecteurs (vaccine, poliovirus, BGC, Salmonella) exprimant des antigènes
Les vaccins peptidiques
Ag -> épitope T ou B -> séquence AA -> peptide + transporteur (carrier)
Les vaccins à ADN
Ag -> clonage du gène -> séquence ADN -> transfert de l’ADN
-> production Ag in situ
Vaccinologie inverse
Les vaccins anti-tumoraux
Protection contre cancer du col de l’utérus par une vaccination par l’HPV
Gardasil (Merck) = particule virale vide
Essai clinique prometteur:
1200 femmes n’ayant jamais rencontré HPV
Non vaccinées
21 lésions précancéreuses
vaccinées
Pas de lésions
Vaccination par les cellules tumorales
Cellules tumorales
autologues
Lignées de cellules tumorales
allogéniques
Irradiation
+ adjuvant
sc
Transfection avec
gènes d’activation
(cytokine…)
biopsie
Cellules tumorales
autologues
Cellules tumorales
+ cellules immunitaires infiltrantes
IL-2
Lymphocytes infiltrants
tumoraux activés
(TIL)
IV. Les nouvelles stratégies vaccinales
Amélioration des vaccins et techniques actuels
méthodes d’injection (voie orale, nasale, vaginale…)
utilisation d’adjuvants plus performants
technique de prime-boost
Utilisation de vecteurs
Vecteurs (vaccine, poliovirus, BGC, Salmonella) exprimant des antigènes
Les vaccins peptidiques
Ag -> épitope T ou B -> séquence AA -> peptide + transporteur (carrier)
Les vaccins à ADN
Ag -> clonage du gène -> séquence ADN -> transfert de l’ADN
-> production Ag in situ
Vaccinologie inverse
Les vaccins anti-tumoraux
Les vaccins thérapeutiques
Le vaccin thérapeutique, un nouveau concept. Une nouvelle efficacité ?
Vaccin préventif
(prophylaxique)
Prévenir une infection
Vaccin thérapeutique
(vaccinothérapie)
Rééducation du système immunitaire
Essais de vaccin thérapeutique anti VIH chez l’homme
118 patients dont charge virale indétectable sous traitement (< 200 copies/ml)
Préparation vaccinale (Alvac vCP1433 et Lipo-6T)
= virus canarypox portant les gènes nef, et pol
4 injections (à 1 mois d’intervalle)
Etude 1: (48 patients)
réponse CD4 spécifique (61%) et CD8 (55%)
Pb dans 80% des cas reprise du traitement après 6-7 semaines.
Etude 2: (70 patients) vaccin + cure d ’IL-2
24% des patients vaccinés sans traitement 3 mois après la fin du traitement
Vaccination dans le cadre d’infections chroniques (HIV, HCV, HPV...)
Accès au site d’immunologie:
=>Site de la Faculté de Pharmacie de Lille
=> Espace étudiant
=> Espace réservé aux étudiants de la Faculté
Nom d’utilisateur: immunologie
mot de passe: pharimmuno
Agents pathogènes vivants atténués
Caractéristiques
Microorganisme ayant perdu sa virulence mais ayant conservé son antigénicité
(3 méthodes : empirique, « jenerienne », moléculaire)
Multiplication dans l’organisme (vaccin vivant)
Administration par voies naturelles possible -> production d’IgA possible
Réaction de type humorale et cellulaire -> protection contre germes intracellulaires
Efficacité, faible coût, facilité de production, une seule injection
Limites
Effets secondaires,
Phénomène de réversion possible
Exemples
BCG, ROR, polio (Sabin), Fièvre jaune….
Les agents pathogènes entiers inactivés
Caractéristiques / limites
Microorganismes traité par agent chimique ou physique pour ôter le pouvoir pathogène
Généralement moins toxique et plus stable à température élevées (pour PVD)
Nécessité d’adjuvant (hydroxyde d’aluminium)
Nécessité de plusieurs administrations
Mauvaise réponse cellulaire -> Pb germes à croissance intracellulaire
Production d’IgG circulant. Pas d’IgA
Exemples
Bordetella cellulaire, polio (Salk), grippe...
Fractions antigéniques
Caractéristiques
Toxines inactivées mais pouvoir antigénique conservé (anatoxine)
Efficace dans maladies infectieuses liées uniquement à la présence de la toxine
Nécessité d’adjuvants (sels d’aluminium)
Sous-unités polyosidiques inefficaces chez l’enfant
Nécessité de plusieurs injections
Exemples
Tétanos, diphtérie, HBV, Haemophilus….
VIII. Immunothérapie du VIH ?
Les vaccins prophylactiques
Une vingtaine de vaccin en essais cliniques
Protéines cibles : Gp120, Gag, Pol, Nef,
1 seul vaccin en phase III:
Vaccin Gp 120 (AIDSVAX )
randomisé, double-aveugle, contre placebo, sur 36 mois, 7 injections
Étude américaine
5108 homosexuels masculins + 309 femmes à risque
Pas de protection sauf dans quelques groupes ethniques (noirs)
Étude thaïlandaise
2546 toxicomanes volontaires
groupe placebo => 105 infectés
groupe vaccin => 106 infectés
Un vaccin contre le VIH est-il possible?
Les problèmes pour le développement de vaccin
pas de modèle animal d’infection à VIH
variabilité du virus élevé
risque de stimulation de réplication du virus par activation des cellules immunitaires
…..
3 challenges à relever pour envisager un vaccin:
Obtenir un vaccin produisant des Ac neutralisants
Induire une réponse cellulaire CD8+ efficace et à long terme
couplage ADN puis épitopes T (prime-boost)
utilisation d’adjuvant et cytokines (IL-2)
Multiplier les phases III dans les pays en voie de développement
combinaison des données internationales