Transcript Synthèse des éléments d’immunopathologie abordés dans le Problèmes 1-4

Synthèse des éléments
d’immunopathologie abordés dans le
cadre du module « immuno-hémato »
Problèmes 1-4
Problème 1
• Néphrite lupique
– Deux concepts « emboîtés »
• Rupture de tolérance (à des antigènes du soi)
• Hypersensibilité de type III (dépôt de complexes
immuns)
Tolérance
• Qu’il s’agisse de lymphocytes T ou de
lymphocytes B l’autoréactivité existe chez tous
les individus
– Mais généralement cette autoréactivité n’entraîne
pas d’hypersensibilité
Comment ces lymphocytes T et B
autoréactifs peuvent-ils survivre dans
l’organisme sans qu’une maladie
autoimmunitaire ne survienne?
Comment assurer la tolérance au soi
des lymphocytes T et B autoréactifs?
• Faire en sorte qu’ils ne rencontrent pas leur antigène
– Rôle des « barrières » anatomiques, histologiques,
cellulaires et moléculaires : cacher des antigènes «
cryptiques »
• Les forcer à « contextualiser » la reconnaissance de
leur antigène
– Le même peptide peut donner deux réactions très
différentes selon le contexte dans lequel il est présenté
– Systèmes d’activation à deux signaux et rôle des cellules
présentatrices d’antigènes
Donc quand assiste-t-on à des ruptures
de tolérance?
• Quand il y a des ruptures de « barrière » avec
révélation d’antigènes « cryptiques »
– Rupture de barrière anatomique ou histologique :
inflammation locale quelle qu’en soit la cause
– Rupture de barrière cellulaire
• Destruction cellulaire massive
• Exposition chronique à des déterminants antigéniques présents à la
surface de cellules apoptotiques
– Trop d’apoptose, apoptose anormale, élimination anormalement lente
des cellules apoptotiques
– Rupture de barrière moléculaire
• Révélation de déterminants antigéniques mineurs (modifications
chimiques, apprêtement différent, clivage enzymatique, etc.)
Quand assiste-t-on à des ruptures de
tolérance?
• Quand le processus de contextualisation est
perturbé
– Perception de signaux de danger par les cellules
présentatrices d’antigène
• Infection, nécrose tissulaire
– D’autant plus s’il y a mimétisme moléculaire entre
un peptide microbien et un peptide du soi
• infection
– Activation polyclonale des T par un superantigène
• Infection
Tout le monde fait-il des ruptures de
tolérance : non?
• Grand polymorphisme des gènes impliqués
dans tous les processus que l’on vient de
considérer
• Beaucoup de ces gènes sont dans la région
centrale du CMH (mais pas tous)
• Il faut souvent la conjonction de plusieurs
facteurs génétiques et de plusieurs facteurs
épigénétiques pour que la maladie se
déclenche
Lupus érythémateux
• Exemple d’immunité dirigée contre des
déterminants cryptiques présents dans les
noyaux
– Rupture B et rupture T
– Mécanismes génétiques inconnus
• Élimination trop lente des cellules apoptotiques?
• Anomalies intrinsèques du processus apoptotique (y
compris des dégradations protéiques qui
l’accompagnent)
– Facteurs d’environnement : soleil, médicaments,…
Les différents tests de l’autoimmunité
antinucléaire
• Immunofluorescence
• ELISA
– Antigènes extractibles
– DNA
– Histones, nucléosomes
Anticorps antinucléaires
Anticorps antinucléaires
Anticorps antinucléaires
Immunofluorescence Hep-2
• homogène
– Chromatine (DNA, histones, nucléosomes)
• Membranaire
– Régulière (lamines)
– Irrégulières (pores nucléaires)
• moucheté
–
–
–
–
•
•
•
•
Gros grains (matrice)
Grains moyens (RNP, Smith)
Grains fins isolés (SSa)
Grains fins denses (SSB, SCl70, etc.)
ponctués
Nucléolaire (homogène, granulaire, etc.)
appareil mitotique
Cytoplasmique
Il y a des milliers de déterminants
antigéniques dans un noyau
• La reconnaissance de tous ces déterminants
antigéniques n’a pas le même degré de gravité,
ni le même degré d’association à une maladie
– La présence d’anticorps IgG anti-DNA est souvent
associée au lupus
– La présence d’un anticorps antinucléaire (sans
spécifier lequel) est beaucoup plus banale
Anticorps antiphospholipides
• Les anticorps antiphospholipides sont des
IgG ou des IgM capables de se lier aux
phospholipides, aux acides nucléiques et
aux glycosaminoglycans (polyspécificité)
• Il y en a plusieurs types
– « anticoagulant lupique »
– « anticardiolipine »
– Il y en a d’autres…
Antiphospholipides
• Ils apparaissent soit en association avec
d’autres maladies autoimmunitaires (par
exemple lupus), soit comme seule
manifestation clinique de la rupture de
tolérance
– Ex. infection (Syphilis, VIH), médicament
(chlorpromazine)
Antiphospholipides
• Pourquoi sont-ils
pathogènes?
Antiphospholipides
• Les antiphospholipides pathogènes se lient en
fait à une glycoprotéine (b2-glycoprotéine I) qui
se lie aux phospholipides des facteurs de
coagulation mais aussi présents à la surface
cellulaire
• In vitro, petit effet anticoagulant
• In vivo, puissante activation des cellules
endothéliales et des plaquettes : effet
thrombotique
Hypersensibilité de type III
• Survient avec antigènes solubles qui
forment des complexes avec des anticorps
(complexes immuns)
• Des complexes immuns sont formés dans
toutes les réponses immunitaires mais leur
caractère pathogène dépend de certaines
caractéristiques
Complexes immuns
• Caractéristiques associées à la pathogénicité
– Taille
• Les gros complexes activent le complément, sont opsonisés
et rapidement éliminés
• Les petits complexes pénètrent dans les parois vasculaires
et activent efficacement les récepteurs Fc des leucocytes (et
d’autres cellules présentes dans les tissus)
– La taille dépend entre autre du rapport
anticorps/antigène (les anticorps sont souvent plus
gros que les antigènes)
Phénomène d’Arthus
Les souris déficientes en FcgRIII (mastocytes) ne font pas de phénomène d’Arthus
Maladie sérique
Quand rencontre-t-on des
phénomènes d’hypersensibilité de
type III?
• Administration d’une grande quantité d’un
antigène (exemple maladie sérique)
• Infection chronique avec libération continue de
l’antigène (p.ex. hépatite C, endocardite
subaiguë)
• Maladie autoimmunitaire (p.ex. lupus)
– Favorisée par déficit de clairance des complexes
– Phénomène d’antigènes plantés
Les hypersensibilités
Classification de Gell et Coombs
Phénomènes de type I
• Hypersensibilité immédiate
– Liée aux IgE
– Et à la dégranulation des mastocytes qui ont fixé les
IgE préalablement à l’interaction avec l’antigène
(allergène)
– Et aux cellules inflammatoires recrutées sur place par
les substances chimiotactiques résultant de cette
dégranulation
IgE, mastocytes et réactions
d’hypersensibilité de type I
Pourquoi synthétise-t-on des
IgE?
• Rôle essentiel de l’interleukine 4 et des
lymphocytes T CD4+ qui produisent cette
cytokine : les lymphocytes T Th2
• Effet mutuellement suppresseur des
réponses Th1 et Th2
Influence des cytokines Th1
(IFN-g) et Th2 sur la sécrétion
d’IgE
Qu’est-ce qui conditionne la
différenciation Th1 ou Th2 d’un
lymphocyte T CD4 naïf?
• La nature et la maturité de la cellule
présentatrice d’antigène
– Cellules dendritiques : Th1
– Lymphocytes B et cellules dendritiques immatures :
Th2
• Le climat cytokinique lors de la réponse
– Climat cytokinique Th1 : Th1
– Climat cytokinique Th2 : Th2
La dégranulation
• Médiateurs primaires
– Ils sont préformés donc réponse immédiate
• Médiateurs secondaires
– Ils doivent être synthétisés donc réponse
retardée
Les médiateurs des réactions de type I
Histamine
• Constituant majeur des granules (10%)
• Formé par la décarboxylation de la L-histidine
• Effet immédiat (minutes qui suivent la
dégranulation)
• Trois types de récepteurs
– H1: contraction musculaire lisse (intestin, bronches),
sécrétion de mucus, perméabilité vasculaire accrue
– H2 : stimulation sécrétion acide par l’estomac
– H3 : modulent la transmission de neurotransmetteurs
au extrémités présynaptiques
Leukotriènes et prostaglandines
• Mêmes types d’effets que histamine
(notamment PGD2)
– plus tardifs
– plus prolongés
– beaucoup plus puissants que ceux de
l’histamine
Cytokines et chimiokines
• Rôle direct : par exemple TNF-a des mastocytes
dans le choc anaphylactique (cf. choc septique
sur LPS)
• Rôle chimiotactique avec conséquences plus
tardives
– Éotaxine (ECF-A) et IL-5 : rôle essentiel dans le
recrutement des éosinophiles
– IL-8 : recrutement des polynucléaires
– IL-4 : diffusion de la réponse Th2
Les deux phases des phénomènes
d’hypersensibilité de type I
• 1. Réponse immédiate liée à la
libération d’histamine
• 2. Recrutement de cellules
inflammatoires (éosinophiles et
neutrophiles)
Exemple de phénomènes de
type I
•
•
•
•
Dermatite atopique
Rhinite pollinique
Asthme
Choc anaphylactique
Diagnostic des phénomènes de
type I
• Dosage des IgE totales
• Dosage des IgE spécifiques (RAST)
• Tests cutanés
RAST
Tests cutanés
Traitement des phénomènes de type I
• Bloquer la dégranulation
• Bloquer l’activité des médiateurs
– Antihistaminiques
– antileukotriènes
• Limiter la synthèse d’IgE
– Soit en provoquant une réponse Th1 qui va
antagoniser la réponse Th2 (injections
systémiques de l’allergène : désensibilisation)
– Soit en agissant sur la voie de l’IL-4
• Agir sur la phase tardive et le recrutement de
cellules inflammatoires
– Corticoïdes
– Anti-IL-5
Les hypersensibilités
Classification de Gell et Coombs
Pourquoi certains individus développentils plus de phénomènes
d’hypersensibilité immédiate?
Qu’est-ce qui rend un individu
atopique?
• Histoire familiale fréquente
– loci sur 5q lié à une région qui code pour plusieurs
cytokines dont IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 et
GM-CSF
– loci sur 11q lié à une région qui code pour la
chaîne b du récepteur de haute affinité pour les IgE
Lymphocytes Th1 et Th2
Régulation
• Cytokines
– Rôle fondamental de l’IL-4 à plusieurs niveaux
• synthèse d’IgE
• différenciation des mastocytes
• Diffusion de la réponse Th2
– IL-5
• maturation, chimiotactisme et activation des éosinophiles (phase
tardive)
– IL-9 (différenciation des basophiles en mastocytes)
IL-4 et IgE
IFN-g et IgE
RAST (quantification des IgE
spécifiques)
Réactions de type II
• Ce type d’hypersensibilité s’observe quand un
anticorps circulant réagit avec un antigène absorbé
sur une membrane cellulaire ou avec un de ses
constituants naturels ou encore avec un
néoantigène (viral par exemple)
• Destruction directe de cellules par des anticorps
– soit via une activation du complément
– soit par opsonisation
Exemple de réaction de type II : les
réactions transfusionnelles
Réaction transfusionnelle par
incompatibilité ABO
• Liée à des anticorps « naturels » (voir cours
sur la tolérance) : IgM
• réaction immédiate due aux IgM
• activation du complément
• hémolyse massive
• toxicité liée à l’hémoglobine libre
Maladie hémolytique du nouveauné
Anémie hémolytique liée à des
médicaments
• Les molécules du médicament sont adsorbé
sur la membrane du globule rouge.
• D’éventuels anticorps dirigés contre le
médicament (souvent haptène) entraînent
soit la destruction du globule rouge (par
complément) soit sa capture par des
phagocytes de la rate ou du foie
Maladies autoimmunitaires
• Maladie de Goodpasture (dépôts linéaires
d’IgG et de C3b)
La maladie de Goodpasture
• Autoanticorps dirigés contre un antigène
présent dans la membrane basale des
glomérules et du poumon
• La fixation de l’anticorps sur l’antigène se fait
au sein du tissu lui-même (rein et poumon)
Les hypersensibilités
Classification de Gell et Coombs
Phénomènes de type III
• Liés à la formation de complexes immuns
• Lésions tissulaires surtout dues au
chimiotactisme des polynucléaires
neutrophiles et au déversement de leurs
enzymes protéolytiques
Phénomènes de type III
• Formation des complexes dans les tissus
– phénomène de type III localisé
• Formation dans le sang
– dissémination des complexes et dépôt de ces derniers selon
les caractéristiques rhéologiques des vaisseaux considérés
•
•
•
•
synoviales des articulations
artérioles de la peau
glomérules des reins
plexus choroïdes du cerveau
Maladie sérique
Maladie sérique
• Symptômes
–
–
–
–
–
Fièvre
Eruption
Adénopathies
Arthrite
Glomérulonéphrite
Phénomènes de type III localisés
Phénomène d’Arthus
Phénomènes de type III localisés
• Phénomène d’Arthus
• Implications cliniques
– certains types d’atteintes pulmonaires dans
lesquelles des antigènes présents dans l’air inhalé
pénêtrent dans les alvéoles de sujets présensibilisés
(poumons de fermiers, alvéolites
« allergiques »,...)
Phénomènes de type III
• Parfois postinfectieux
– glomérulonéphrite postinfectieuses (certains
streptocoques)
– hépatites
– mononucléose
– malaria
– ...
Phénomènes de type III
• Parfois médicamenteux
– les réactions médicamenteuses peuvent impliquer
plusieurs types d’hypersensibilité!
• Parfois autoimmuns
– Lupus érythémateux
• complexe d’anticorps anti-DNA et de DNA qui se
déposent dans les articulations, la peau, les reins, etc.
Les hypersensibilités
Classification de Gell et Coombs
Phénomènes de type IV
• Aussi DTH : delayed type hypersensitivity
• Hypersensibilité retardée
• Implication de l’immunité à médiation cellulaire et
des réponses de type Th1
• Recrutement local de macrophages par les cytokines
et chimiokines des lymphocytes T auxiliaires activés
• Si ce recrutement devient chronique : formation d’un
granulome
Phénomènes de type IV
• le recrutement des macrophages prend plus de
temps que celui des neutrophiles (dans les
phénomènes de type III)
• la localisation est très différente des types I, II
et III : les phénomènes de type IV sont
toujours localisés dans un tissu
Phénomènes de type IV
• interviennent dans le contrôle de certaines
maladies infectieuses
– ex. granulomes tuberculeux
• interviennent dans beaucoup de maladies
autoimmunitaires
Phénomènes de type IV
Diabète de type I
Autoimmunité
• Interaction d’un immunorécepteur (TCR, BCR
ou immunoglobuline) avec un déterminant
antigénique du soi
• Cette interaction n’aboutit pas toujours à une
activation du système immunitaire
– Existence de mécanismes de contrôle
Hypersensibilité
– Ne pas confondre donc hypersensibilité et
autoimmunité!
• Des réponses immunitaires physiologiques (dirigées
contre des agents infectieux peuvent entraîner une
hypersensibilité)
• Une autoimmunité peut exister sans que des
manifestations d’hypersensibilité se développent
Autoimmunité et maladie
autoimmunitaire
• Il est fréquent de démontrer des lymphocytes T
autoréactifs ou des autoanticorps divers chez
des individus asymptomatiques
– Cela ne suffit pas pour développer une maladie!
Autoimmunité
• Développement d’une réponse immunitaire
dirigée contre des antigènes du soi
– Dans cette définition, on ne spécifie pas que c’est
l’autoantigène lui-même qui a dû induire la
réponse : il est donc possible qu’un agent
infectieux initie une réponse dont les produits
pourront interagir avec des éléments du soi.
Tolérance
• Pour que tout se passe bien, le système
immunitaire immunitaire doit être tolérant
– Au soi
– Au non-soi « non hostile »
•
•
•
•
•
Environnement
Alimentation
Fœtus
Médicaments
… organes transplantés?
La tolérance s’établit à deux niveaux
Sospedra et al. 1998
% d’élimination des thymocytes
autoréactifs
Affinité et élimination intrathymique
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Nég.
+/-
+
++
+++
Affinité de la liaison à l’autoantigène
Baldwin et al. 2000
La sélection négative arrête les TCR
qui ont une forte affinité pour les
peptides du soi
• Elle en laisse toutefois passer certains
• Les lymphocytes T qui les portent survivent
en périphérie en tolérant les peptides du soi
• Les mécanismes de la tolérance sont
nombreux et mal compris
• Les lymphocytes T peuvent être tolérants au
soi mais aussi à des peptides du non soi
Comment maintenir la tolérance
périphérique?
• Soit empêcher l’interaction entre déterminant
antigénique du soi et immunorécepteurs
• Soit autoriser cette interaction mais faire en
sorte qu’elle n’entraîne pas d’activation, de
réponse immunitaire au sens propre du terme
Un exemple de « rupture de
barrière » : la sclérose en plaques
• Tous les individus sains possèdent des
lymphocytes dirigés contre la protéine basique
de la myéline
La Sclérose en Plaques
• maladie démyélinisante du système nerveux central
touchant principalement les jeunes adultes
• évolution par poussées de qq jours à qq semaines
entrecoupées de phase de rémission partielle ou totale
• plaques de destruction de la myéline avec une
disparition locale des oligodendrocytes
Mais tous les individus ne font pas
de SEP
• Les lymphocytes naïfs ne possèdent pas les
molécules d’adhésion qui leur permettraient
d’entrer dans le SNC
• La maladie peut apparaître si quelque chose
induit l’activation périphérique de ces
lymphocytes naïfs autoréactifs
Les déterminants antigéniques du soi
peuvent aussi « se cacher » dans les
cellules
Permettre l’interaction mais empêcher
l’activation
Un exemple :
la « Tolérance Orale »
Prolifération in vitro en réponse à
l’ovalbumine
Souris transgéniques TCR-ova
100000
80000
60000
40000
20000
0
-
Sous-cut.
Per Os
Chen et al. 1995
Les antigènes présentés par voie
orale sont souvent tolérés
(notamment les antigènes de
l’alimentation)
Ce phénomène est-il lié à une
carence en cellules
dendritiques dans la lamina
propria de l’intestin?
Non!
• Expansion de la population de cellules
dendritiques de la lamina propria
Amplification marquée de la tolérance orale!
• Activation des cellules dendritiques de
l’intestin avec toxine du choléra ou IL-1
Abolition de la tolérance orale
Viney et al. 1998
Williamson et al. 1999
Rôle des corécepteurs dans
l’activation lymphocytaire
CD80/CD86
Que fait l’activation des cellules
dendritiques?
Les ligands de CD28=les
pourvoyeurs du 2ème signal
Williamson et al. 1999
CD4
TCR
CD28
CD80
ou
CD86
CD4
TCR
CD28
CD80
ou
CD86
Activation
(prolifération,
différenciation)
Perception du signal 1
Pas de perception du signal 2
Pas d’activation
Anergie
Tolérance
La cellule dendritique décide de la
tolérance ou de la non tolérance
• Faible niveau d’expression de CD80/CD86
(comme dans la lamina propria normale)
carence du second signal
tolérance
• Haut niveau d’expression de CD80/CD86
second signal puissant
pas de tolérance
La cellule dendritique décide
de la tolérance ou de la non
tolérance
Tout signal de danger (infection,
nécrose cellulaire) modifie l’état
d’activation de la cellule dendritique
et peut entraîner la rupture de la
tolérance
Réponse immunitaire
dirigée contre le non-soi
Réponse autoimmunitaire
Régulation inadéquate des
réponses
Hypersensibilité (I, II, III, IV, …)
PAMP ou stimuli non
immunitaires
Inflammation
Lésion d’organe, maladie
Hypersensibilité et inflammation,
les bras armés d’un phénomène
autoimmunitaire qui tourne mal
et devient une maladie
Relations hôte-agent infectieux
• Elles sont fondamentalement différentes selon
le type d’agent infectieux considéré
• Elles sont basées sur la reconnaissance
d’antigènes et de PAMP
• Elles diffèrent fondamentalement
– selon que l’agent infectieux est principalement
intracellulaire ou extracellulaire
– Est facile à phagocyter et à tuer ou non
Intracellulaire ou extracellulaire
• L’immunité humorale et les phagocytes sont
désarmés face aux germes qui se cachent dans
les cellules
– Seul système pour identifier les cellules infectées :
la présentation de peptides microbiens via les
CMH
• Rôle des lymphocytes Th1
Facile à phagocyter et à tuer ou non
• Facile à phagocyter et à tuer
– Peu d’intervention de l’immunité adaptative
• Difficile
– Rôle essentiel de l’immunité adaptative
• Immunoglobulines
• Activation de certains mécanismes de bactéricidie par
les cytokines Th1
Inflammation
• Ensemble de phénomènes de défense contre
une agression (traumatique, infection,…)
pouvant se manifester par divers signes
(rougeur, chaleur, douleur)
Inflammation
• La réponse inflammatoire fait toujours intervenir des
éléments cellulaires ou non cellulaires de l’immunité
naturelle
• D’autres systèmes non immunitaires au sens propre
du terme interviennent aussi (cascades enzymatiques
de la coagulation et de la fibrinolyse par exemple)
– Immunitaire : reconnaissance d’un agresseur
– Non immunitaire : reconnaissance de l’agression
Inflammation
• L’inflammation peut-être initiée par un
phénomène immunitaire mais pas toujours
• Une réponse de l’immunité adaptative peut, en
cas d’hypersensibilité, initier un phénomène
inflammatoire
• L’inflammation implique toujours la migration
de cellules de l’immunité naturelle au sein du
tissu agressé
Antigène hostile ou non
Immunité adaptative
PAMP
Immunité naturelle
Agression non infectieuse
Inflammation
Systèmes non immunitaires
(coagulation etc.)
Organisation générale
• Le tuteur n’est pas là pour donner cours
• Je suis disponible pour répondre à toutes les
questions après chaque problème
• 90% des données sont dans le Kuby