Interacciones de los antirretrovirales con psicofármacos www.interaccionesHIV.com 27 de Noviembre de 2007
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Interacciones de los antirretrovirales con psicofármacos www.interaccionesHIV.com Montse Tuset [email protected] Servicio de Farmacia Idibaps-Hospital Clínic i Universitari Barcelona 27 de Noviembre de 2007 enfuvirtide ó T-20 Análogos nucleósidos zidovudina didanosina estavudina lamivudina emtricitabina abacavir zalcitabina Análogos nucleótidos tenofovir No nucleósidos efavirenz nevirapina http://www.thebody.com/niaid/hiv_lifecycle/virpage.html Inhibidores de la proteasa amprenavir/fosatazanavir indinavir lopinavir/RTV nelfinavir saquinavir ritonavir (RTV) tipranavir Interacciones de los antirretrovirales • • • • • • • • • • • Recursos de Internet Conceptos de farmacocinética Etanol Drogas de abuso Metadona Estabilizadores de humor Ansiolíticos-hipnóticos Antidepresivos Antipsicóticos Disfunción eréctil Recomendaciones www.interaccionesHIV.com http://www.tthhivclinic.com/interact_tables.html Interacciones de los antirretrovirales • • • • • • • • • • • Recursos de Internet Conceptos de farmacocinética Etanol Drogas de abuso Metadona Estabilizadores de humor Ansiolíticos-hipnóticos Antidepresivos Antipsicóticos Disfunción eréctil Recomendaciones Conceptos de Farmacocinética Cmax AUC Cmin http://www.sefh.es/presentaciones/fco6_conceptosbasicos.pps#3 Vías de eliminación (I) -metabolismo Efecto de primer paso -metabolismo ej midazolam Flexner C, Piscitelli SC. Managing drug-drug interactions in HIV. Clinical updates. http://www.medscape.com/viewprogram/301 100% 15% Dosis del fármaco A 45% Efecto de primer paso Biodisponibilidad del fármaco A Línea contínua: efecto de primer paso.Ej. midazolam Hígado Línea discontínua: Cambio que produce el inhibidor del CYP3A intestinal: p. ej LPV/r (Kaletra®) en el metab. de midazolam Vena porta 100% Midazolam+IP VO contraindicado IV posible (admin ¼ de dosis) Intestino delgado Lúmen intestinal Sinusoide Enterocito CYP3A4 45% 30% 100% Hepatocito 15% CYP3A4 90% Inhibición Adaptado de Wilkinson et al. NEJM 2005;352;2211-21. 30% Inh proteas Nota: los porcentajes no son reales es solo un ejemplo. 90% Vías de eliminación Fase I Fase II Flexner C, Piscitelli SC. Managing drug-drug interactions in HIV. Clinical updates. http://www.medscape.com/viewprogram/301 Concentración plasmática de fármaco Interacciones a nivel de metabolismo Inhibición enzimática (Inicio inmediato) Toxicidad Concentraciones terapéuticas Inducción enzimática (Inicio lento) Eficacia Lüllmann H et al. Altas de Farmacología.1992 Metabolismo - Glucuronidación Substratos Inductores Inhibidores AINEs Ac Valproico Amitriptilina Atovaquona Benzodiacepinas Etinilestradiol Lamotrigina Morfina/Codeína Paracetamol Zidovudina Otros fármacos Fenobarbital Nelfinavir Rifamicinas Ritonavir Otros fármacos AINEs Antihistamínicos H2 Benzodiacepinas Clofibrato Codeína Fenitoína Fluconazol Interferon beta Morfina Probenecid Valproato 40% en VIH* *Gotzkowsky. ICAAC 1999 8th CROI 2001 20% en VIH* Comportamiento de los ARV en las interac. metabólicas • • • • • • • • • • • AZT, Abacavir: otros fármacos pueden alterar su glucuronidación Nevirapina: CYP3A4, 2B6 Efavirenz (in vivo) CYP3A4; (in vitro) Q CYP3A4, 2C9, 2C19, 2B6 Ritonavir: Q CYP3A4>2D6> 2C9 ...2B6 CYP1A2, 2C9/19,3A4 y glucuronidación Indinavir: Q CYP3A4 >¿2D6? Amprenavir: Q CYP3A4. Probable efecto inductor 3A4. Nelfinavir: Q CYP3A4, 2B6 (2C19, 2D6 y 1A2) glucuronidación Saquinavir: Q CYP3A4 Lopinavir/r: Q CYP3A4>2D6. Efecto inductor 2C9/19. Darunavir/r: Q CYP3A4 Tipranavir/r (ss): Qpotente CYP3A4 (intestinal>hepático), potente 2D6 moderado 1A2, leve 2C9, glucuronidación Citocromo P450 (CYP 3A4) Sustratos Inductores Inhibidores La mayoría de fármacos Antagonistas Ca Antiarrítmicos Opiáceos Anticonceptivos Antihistamínicos Benzodiacepinas Cisaprida Inmunosupresores ITINN,IP Carbamacepina Rifamicinas Fenobarbital Fenitoína Corticoides NVP, EFV Antifúngicos imidazólicos Cimetidina Antagonistas del Ca Macrólidos ISRS IP, Efavirenz (in vitro) Imidazólicos: Ketoc>Itrac>Voric>Fluconazol Macrólidos: Eritro>Claritro>>Azitromicina IP: RTV>IDV/APV>NFV>SQV>LPV atazanavir Concentración plasmática de fármaco Interacciones a nivel de metabolismo Inhibición enzimática (Inicio inmediato) Toxicidad Concentraciones terapéuticas Inducción enzimática (Inicio lento) Eficacia Lüllmann H et al. Altas de Farmacología.1992 Fármaco Inductor NÚCLEO Co-represor Maquinaria de transcripción Rifampicina Fenitoína Ritonavir Hierba de S. Juan Inducción enzimática Co-activador PXR RXR CYP3A4 Hígado e intestino Antagonistas del calcio Ciclosporina Triazolam Lovastatina Eritromicina Inhibidores de la proteasa del VIH Sildenafilo Fármaco substrato Aumento actividad CYP3A4 Metabolito Adaptado de Wilkinson et al. NEJM 2005;352;2211-21. Inhibición enzimática Citocromo P450 Fármaco Inhibidor Enzima Ej 2: Tipranavir Co-Administration with Ritonavir Mean Plasma Tipranavir Concentration (M) 125 • TPV a substrate for both CYP3A4 and P-gp 100 4x Cmaxss 75 50 9x greater exposure at steady-state 25 48x Cminss Target 0 0 2 4 6 8 10 12 • TPV exposure markedly enhanced with RTV coadministration Time (h) TPV/r 500/200mg TPV 500mg alone Back D. Interacciones de los antirretrovirales • • • • • • • • • • • Recursos de Internet Conceptos de farmacocinética Etanol Drogas de abuso Metadona Estabilizadores de humor Ansiolíticos-hipnóticos Antidepresivos Antipsicóticos Disfunción eréctil Recomendaciones Interacciones etanol-IP • Un 25% VIH+ consumen alcohol de forma importante • Etanol Crónico: CYP2E1/3A Agudo: inhibidor enz. ¿El uso crónico de etanol puede reducir el AUC de los IP? Niveles plasmáticos en 2 situaciones Ausencia de etanol Ingesta aguda n=35 (27 NFV; 8 IDV) hasta conc etanol 0.10 mg/dL) Estratificación según consumo NFV: AUC comparable y 17% mayor a GC. IDV: AUC comparable y similar GC. Ausencia de etanol (Grupo control: GC) Efecto mínimo del etanol en PK de IP. Ingesta aguda ó crónica = efecto (Aweeka F. Abst#545. CROI 2003) Interacciones etanol - Efecto Antabús ABACAVIR: ¿reacciones de tipo disulfiram en la práctica clínica? 173 pacientes - seguidos 9 meses - no se determinó cuantos consumieron etanol 3 casos (1,73%) Síntomas Tiempo post inicio abacavir 1 reac disulfiram 2 intolerancia a alcohol 1 semana 5 meses 11 meses Bebida náuseas, eritema facial, taquicardia vómitos y memoria malestar 2 veces: alcohol; vodka 3 vasos vino (efecto = 1 botella y media) no especifica Barber TJ. AIDS 2007;21(13):1823-4. alcohol Alcohol deshidrogenasa Q abacavir acetaldehido Acetaldehuido deshidrogenasa ac. acético Q disulfiram Un estudio previo en vol.sanos 600 mg ABC + 0.7g/kg etanol (4.7 vasos vino). - AUC etanol sin cambios 41% AUC abacavir (sin importancia clínica McDowell JA.AAC 2000 1686-1690. Interacciones etanol - Efecto Antabús Contenido en etanol de: Norvir® solución oral (43% v/v) Norvir cápsulas (12% p/p) Kaletra® solución oral (42%) Aptivus cápsulas (7% p/p =100 mg/cáps) Contenido en propilenglicol de: Agenerase® solución oral (550 mg/mL). Evitar asociación con - Disulfiram - Metronidazol - Sulfonilureas Evitar combinación Efecto Antabús Interacciones de los antirretrovirales • • • • • • • • • • • Recursos de Internet Conceptos de farmacocinética Etanol Drogas de abuso Metadona Estabilizadores de humor Ansiolíticos-hipnóticos Antidepresivos Antipsicóticos Disfunción eréctil Recomendaciones Drogas de abuso Éxtasis/anfetaminas : Antoniou T & Tseng A. www.tthhivclinic.com (CYP2D6) Henry JA.Fatal interaction between ritonavir and MDMA. The Lancet 1998;352:1751. RTV: evitar o reducir dosis un 75%. Cocaína Coliesterasas (32-49%) Hidrólisis/carboxiesterasas ecgonina (35-45%) CYP3A4 ↑ norcocaína (<10%)….. ↑ toxicidad Mayor riesgo si déficit de colinesterasas Riesgo con inhibidores (↑cocaína) y con inductores ( ↑ norcocaína) Significado clínico incierto. Gammahidroxibutirato: SQV/RTV: Harrington RD. Life-threatening interactions between HIV-1 protease inhibitors and the illicit drugs MDMA and gamma-hydroxybutyrate. Arch Intern Med 1999;159:2221-2224. Precaución con inhibidores enzimáticos. Heroína: Esterasas plasmáticas 6-monoacetilmorfina y morfina NFV/RTV: monitorizar Sd abstinencia Morfina glucuronidación a M6G (activo) Interacciones de los antirretrovirales • • • • • • • • • • • Recursos de Internet Conceptos de farmacocinética Etanol Drogas de abuso Metadona Estabilizadores de humor Ansiolíticos-hipnóticos Antidepresivos Antipsicóticos Disfunción eréctil Recomendaciones Interacciones con metadona (I) Antirretroviral Efecto sobre metadona Nevirapina Posible sd. abstinencia 4-10d. Efavirenz Posible sd. abstinencia 4-10d. Etravirina (TMC125) Habitualmente no requiere ajuste de dosis Interacciones con metadona MT (II) TARV Efecto sobre metadona Sd abstinencia Ritonavir 36% AUC MT (voluntarios sanos). Aumentar MT. Lopinavir/r 53% AUC MT (voluntarios sanos). Puede requerir aumento de dosis en algunos pacientes. Tipranavir/r 53% AUC MT (voluntarios sanos). Puede requerir ↑ dosis. Atazanavir/r Habitualmente no requiere ajuste de dosis. Fosamprenavir/r Habitualmente no requiere ajuste dosis. Saquinavir/r (1000/100 mg/12h ó 1600/100 mg/24h): Habitualmente no requiere ajuste dosis. Darunavir/r Habitualmente no requiere ajuste dosis. Efavirenz reduce el AUC de Buprenorphina, pero no induce abstinencia en individuos con dependencia a opiáceos • Approx 50% decrerase in Buprenorphine exposure • No clinical opioid withdrawal Buprenorfina puede ser más apropiada que metadona en pacientes con dependencia a opiáceos tratados con EFV McCance-Katz EF., et al. CROI 2005, poster 653 Interacciones de los antirretrovirales • • • • • • • • • • • Recursos de Internet Conceptos de farmacocinética Etanol Drogas de abuso Metadona Estabilizadores de humor Ansiolíticos-hipnóticos Antidepresivos Antipsicóticos Disfunción eréctil Recomendaciones Estabilitzadors de l´humor Metabolisme Carbonat de liti Efecte inductor/inhibidor enzimàtic Risc d´interacció amb els antirretrovirals No s’han descrit interaccions amb antiretrovirals, però si toxicitat en pacients HIV amb nivells normals No es metabolitza Es metabolitza principalment per glucuronidació i minoritàriament per oxidació (2A6, 2B6, 2C8/9, 2C19, 2E1). Actúa com a inhibidor de la glucoronidació i com a inhibidor dèbil de 2C8/9, 2D6 i 3A4. També actúa com a inductor dèbil del 2A6. S’ha descrit augment de zidovudina però no es recomana ajust de dosi, si vigilància de toxicitat per zidovudina. Alguns autors han observat reduccions dels nivells de valproic amb Kaletra®, mentre que altres no. Precaució amb les combinacions que incloguin ritonavir. Es recomana monitoritzar els nivells plasmàtics. Carbamacepina Te un important metabolisme hepàtic, majoritàriament per 3A4 i minoritàriament per 2C8/9. És un Inductor potent de 3A4, 1A2, 2B6, 2C8/9 i 2C19. Pot disminuir el nivells dels inhibidors de la proteasa i dels no nucleòsids. S’ha descrit fracàs terapèutic amb indinavir (no potenciat amb ritonavir). Per aquest motiu, no es recomana l´associació amb efavirenz. Ritonavir pot augmentar nivells de carbamacepina Lamotrigina Es metabolitza per glucuronidació Topiramat S´elimina principalment inalterat a través de l´orina (70%) i té poc metabolisme hepàtic. Valproat Ritonavir i nelfinavir podríen reduir les seves concentracions per increment de la seva glucuronidació. En combinació amb Kaletra® es recomana doblar la dosi. Molta precaució, doncs l´efecte probablement es produeixi pel RTV, que forma part de moltes combinacions. És un inhibidor dèbil del 2C19 i un inductor dèbil del 3A4. Teòricament no seria d´esperar que topiramat presentés interaccions clínicament importants amb els antirretrovirals per la seva eliminació renal, però no es disposa d´informació pràctica al respecte. Ac valproico – LPV/r NO interacción N=8 pacientes VIH+ LPV/r 400/100 mg c/12 horas + 250 mg valproico c/12 horas x7d. LPV/r sin cambios signif. Valproico (comparación con 11 pacientes que no recibían TARV) sin cambios signif. SI interacción Un paciente VIH+, 30 años 250 mg valproico c/8 horas Inició LPV/r +AZT/3TC 495 mol/L 238 mol/L ac valproico ↓ 48% valproico posible + glucuronidación por RTV DiCenzo R. Antimicrob Agents Chemother. 2004; 48: 4328-31. Sheehan NL. Ann Pharmacother 2006; 40(1):147-50. Kaletra ® - Lamotrigina Voluntarios sanos (n=24; 22 caucasianos) Ajuste dosis día +23 según la Cmin lamotrigina (dia +20/+10): LMT 100 mg c/12h 55% Cmin lamotrigina Glucuronidación Duplicar dosis LMT 200 mg c/12h + Kaletra® LMT 100 mg c/12h + Kaletra® van der Lee MJ, et al. Clin Pharmacol Ther. 2006;80(2):159-68. Burger D. [abstract 566]. 14th CROI. Los Angeles, February 25-28, 2007. Estudio en voluntarios sanos con una dosis única de 100 mg de lamotrigina tras dosis múltiples de ATV ó ATV/r. Lamotrigina sola Lamotrigina + ATV 400 mg/24h Interacción sin importancia Lamotrigina + ATV/r 300 mg/100 mg/24h ↓32% AUC lamotrigina ATV/r Q UGT 1A1y aumenta Bilirrubina; UGT 1A4 y reduce lamotrigina ↑Carbamacepina - LPV/r Paciente VIH+ de 50 años Tramiento con carbamacepina …. Riesgo de reducción de las concentraciones de ARV inicio LPV/r … somnolencia, confusion, debilidad y eritema cutáneo. ↑46% Cp CBZ. stop LPV/r; inicio NFV. Tres días después del cambio …. mismos síntomas. ↑53% Cp CBZ. En ambos episodios la dosis de carbamazepina se redujo un 33% y los síntomas desaparecieron. ↓ dosis CBZ 25 - 50% cuando se inicia tratamiento con un IP Monitorizar niveles de antiepiléptico 3-5 días después …. …. y de IP Bates DE, et al. Ann Pharmacother. 2006 Jun;40(6):1190-5. Kaul S. et al. 13th CROI, 2006: poster 575a CBZ EFV CBZ + EFV EFV + CBZ CBZ: ↓27% AUC, ↓ 35% Cmin EFV: ↓36% AUC, ↓ 47% Cmin • Datos insuficientes para recomendar ajuste de dosis • Utilizar otros antiepilépticos Kaul S. et al. 13th CROI, 2006: poster 575a Fenitoína Lopinavir/r ¿? New antiretrovirals (III) No era lo que esperábamos (LPV/r induce 2C9) (Lim ML. Abst#T-52. CROI 2003) • Probable imp. clínica • Evitar/ monitorizar • Considerar LPV/r 4-0-4 (no hay experiencia) • Recordar PK no lineal de fenitoína (PHT) n=24 volunt. Sanos 70kg LPV: AUC 33% Cmin 46% RTV: AUC 28% Cmin 47% PHT: AUC/Cmin 30% Interacciones de los antirretrovirales • • • • • • • • • • • Recursos de Internet Conceptos de farmacocinética Etanol Drogas de abuso Metadona Estabilizadores de humor Ansiolíticos-hipnóticos Antidepresivos Antipsicóticos Disfunción eréctil Recomendaciones Ansiolítics-Hipnòtics Metabolisme Efecte inductor/ inhibidor enzimàtic Risc d´interacció amb els antirretrovirals Midazolam CYP3A4 CONTRAINDICAT AMB IP (es podría donar puntualment només per vía intravenosa i administrant només un 25% de la dosi). Triazolam CYP3A4 CONTRAINDICAT AMB IP (sedació y depressió resp.) Alprazolam Clobazam Clorazepato Diazepam Fluracepam CYP3A4 Els IP podríen aumentar les seves concentracions NVP i EFV podríen reduir-les Ritonavir en dosi múltiples (500 mg c/12h) va reduir un 12% l´ AUC d´ alprazolam (1mg) en dosi única. (Frye R. Abst A-59. 37th ICAAC). Lorazepam Lormetazepam Oxazepam glucuronidació Ritonavir podría reduir-ne les concentracions. Buspirona CYP3A4 IDV/RTV 400/400 mg/12h: Clay PG, Adams MM. Pseudo-Parkinson disease secondary to ritonavirbuspirone interaction. Ann Pharmacother 2003;37:202-205. Zolpidem CYP3A4 Els IP podríen aumentar les seves concentracions NVP i EFV podríen reduir-les Interacciones de los antirretrovirales • • • • • • • • • • Recursos de Internet Conceptos de farmacocinética Etanol Drogas de abuso Estabilizadores de humor Metadona Antidepresivos Antipsicóticos Disfunción eréctil Recomendaciones Tractament de la depressió Metabolisme Efecte inductor inhibidor enzimàtic o Risc s´interacció amb els antirretrovirals ISRS Fluoxetina Majoritari: 2C8/9, 2D6. Minoritaris: 1A2, 2B6, 2C19, 2E1, 3A4. Te un metabolit (norfluoxetina) amb activitat similar a fluoxetina. Inhibidor potent de 2D6. Inhibidor moderat de 1A2, 2C19. Inhibidor dèbil de 2B6, 2C8/9, 3A4. Ritonavir podría incrementar-ne els efectes per reducció de la seva eliminació, pero no es precisa ajust previ de dosi. Fluoxetina podría incrementar les concentracions de NVP, NFV, IDV i RTV. Paroxetina Majoritari: 2D6 Inhibidor potent de 2D6 Inhibidor moderat de 2B6 Inhibidor dèbil de 1A2, 2C8/9, 2C19 i 3A4. Ritonavir podría incremetar-ne els nivells; però fosamprenavir/ritonavir va reduir les concentracions de paroxetina aprox un 50%. Paroxetina podría incrementar les concentracions de NVP, NFV, IDV i RTV. Citalopram Majoritaris: 2C19 i 3A4. Minoritaris: 2D6. Inhibidor dèbil de 1A2, 2B6, 2C19 i 2D6. Qualsevol dels IP podría incremetar-ne els nivells, mentre que efavirenz i nevirapina podrien reduir-los. Escitalopram Majoritaris: 2C19 i 3A4. Minoritari: 2D6. Te dos metabolits actius: S-desmetili Sdidesmetil-. Inhibidor dèbil de 2D6 Qualsevol dels IP podría incremetar-ne els nivells, mentre que efavirenz i nevirapina podrien reduir-los. Sertralina Extens metabolisme de primer pas. Majoritaris: 2B6, 2C8/9, 2C19, 3A4. Minoritari: 2D6. Inhibidor moderat de 2B6, 2C19, 2D6 i 3A4. Inhibidor dèbil de 1A2 i 2C8/9. Qualsevol dels IP podría incremetar-ne els nivells, mentre que efavirenz i nevirapina podrien reduir-los. Sertralina podría aumentar les concentraciones dels IP i també les de EFV i NVP. Fluvoxamina Majoritaris: 1A2, 2D6. Inhibidor potent de 1A2 i 2C19. Inhibidor dèbil de 2B6, 2C8/9, 2D6, 3A4. Ritonavir pot incremetar-ne els nivells. Fluvoxamina podría incementar les concentracions de NFV. Tractament de la depressió Metabolisme Efecte inductor o inhibidor enzimàtic Risc d´interacció amb els antirretrovirals ISRN Mirtazapina Majoritaris: 1A2, 2D6, 3A4. Minoritari: 2C8/9. Inhibidor dèbil de 1A2 i 3A4. Qualsevol dels IP podría incremetar-ne els nivells, mentre que efavirenz i nevirapina podrien reduir-los. Venlafaxina Majoritaris: 2D6 i 3A4. Minoritaris: 2C8/9 i 2C19. Te un metabolit actiu (0-demetil-) Inhibidor dèbil de 2B6, 2D6 i 3A4. Qualsevol dels IP podría incremetar-ne els nivells, mentre que efavirenz i nevirapina podrien reduir-los. Duloxetina Majoritari: CYP 1A2 Inhibidor CYP2D6 És probable una interacció amb ritonavir, encara que és difícil de predir-ne les conseqüències, doncs el ritonavir actúa com a inductor del CYP1A2 i inhibidor del CYP2D6. Duloxetina podría incrementar les concentracions de RTV (i també de NFV, IDV i NVP, encara que és probable que la interacció amb aquests sigui més petita). Altres Trazodona Majoritari: 3A4. Minoritari: 2D6. Inhibidor moderat de 2D6. Inhibidor dèbil de 3A4. Qualsevol dels IP podría incremetar-ne els nivells, mentre que efavirenz i nevirapina podrien reduir-los. Trazodona podría incrementar les concentracions de NVP, NFV, IDV i RTV. Bupropion Majoritari: 2B6 Minoritaris: 1A2, 2A6, 2C8/9, 2D6, 2E1, 3A4. Te 3 metabolits actius. Inhibidor dèbil de 2D6. Nelfinavir i ritonavir podríen augmentar-ne nivells, mentre que nevirapina podría reduir-los. Efavirenz podría augmentarlos o reduirlos. Es recomana evitar l´associació amb NFV, RTV i precaució amb EFV. TPV/r: ↓50% AUC bupropió (Lavrut T [abst P4.3/03]. EACS 07) CYP2D6, moderat Antidepresivos ISRS ¿Que sucede en la clínica? Estudio CHARTER (EEUU) • Estudio observacional • Pacientes tratados con ISRS (n=161) • 76% recibían TARV (no especificado) aleatoriamente 222 niveles ISRS - Basal - 6 m seguimiento Dosis diaria media Concentraciones observadas en relación con las esperadas * Citalopram (n=61) 40 mg similares Escitalopram (n=49) 20 mg similares Fluoxetina (n=36) 40 mg similares Paroxetina (n=29) 25 mg ↓80% Sertralina (n=29) 75 mg ↓80% *Modelo Bayesiano Best BM, et al. Low Exposure to Paroxetine and Sertraline, but Not to Citalopram, Escitalopram, and Fluoxetine in HIV-infected Patients [abstract 574]. 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Los Angeles, February 25-28, 2007. Antidepresivos IRSS Pharmacokinetic interaction between darunavir (TMC114), a new protease inhibitor, and the selective serotonin reuptake inhibitors, paroxetine and sertraline Estudio de fase I, abierto, aleatorizado y de diseño cruzado en voluntarios sanos (n=36). 2 paneles que recibieron 3 tipos de tratamiento: 1º panel recibió A) Darunavir/r 400/100mg/12h B) Paroxetina 20mg/día (B) C) Paroxetina 20mg/día + TMC114/r 400/100mg/12h 2º panel A) Darunavir/r 400/100mg/12h D) Sertraline 50mg/día E) Sertralina 50mg/día + TMC114/r 400/100mg/12h • Darunavir/r sin cambios. • ↓ 50% AUC sertralina (50 mg/día) • ↓ 40% AUC paroxetina (20 mg/día) Monitorización de la clínica y aumento de dosis del antidepresivo en caso necesario. Sekar V, et al. [abstract P295]. 8th Int Congress Drug Ther HIV Infect. Glasgow, UK, 12-16 November, 2006. Tractament de la depressió Metabolisme Efecte inductor o inhibidor enzimàtic Risc s´interacció amb els antirretrovirals Important efecte de primer pas. Majoritaris: 2C19, 2D6. Minoritaris: 1A2, 2B6, 3A4. Te un metabolit actiu (desipramina). Inhibidor moderat de 2D6 Inhibidor dèbil de 1A2, 2C19, 2E1. Ritonavir podría incrementar-en nivells (realitzar monitoratge nivells i ECG). Aquests antidepressius podrien incrementar les concentracions de NVP, NFV, IDV i RTV. Nortriptilina Important efecte de primer pas. Majoritari: 2D6. Minoritaris: 1A2, 2C19, 3A4. Inhibidor dèbil de 2D6 i 2E1. Clomipramina Important efecte de primer pas. Majoritaris: 1A2, 2C19 i 2D6. Minoritari: 3A4. Te un metabolit actiu (desmetilclomipramina). Inhibidor 2D6. Triciclics Imipramina moderat de Precaució: reduir dosis inicial antidepressiu 50% i monitoritzar Interacciones con productos naturales • Hierba de San Juan (Hypericum): Utilizado como antidepresivo – 57% AUC de indinavir Piscitelli. Lancet 2000;355:547-8. – 35% aclaramiento plasmático de nevirapina (AUC) De Maat. AIDS 2001;15:420-1. Interacciones de los antirretrovirales • • • • • • • • • • Recursos de Internet Conceptos de farmacocinética Etanol Drogas de abuso Estabilizadores de humor Metadona Antidepresivos Antipsicóticos Disfunción eréctil Recomendaciones Tractament de les psicosi Metabolisme Efecte inductor/ inhibidor enzimàtic Risc d´interacció amb els antirretrovirals Haloperidol Majoritaris 2D6, 3A4 Minoritari 1A2 Inhibidor moderat de 2D6 i 3A4 Ritonavir i altres IPs poden incrementar-ne els nivells. Efavirenz i nevirapina podrien reduir-los. Perfenacina Majoritari 2D6 Minoritaris 1A2, 2C8/9, 2C19, 3A4. Inhibidor dèbil de 2D6 Les combinacions que continguin ritonavir poden incrementar-ne els nivells. Trifluoperacina Majoritari 1A2 Flufenacina Majoritari 2D6 Inhibidor dèbil de 2D6, 1A2, 2C8/9, 2E1. Les combinacions que continguin ritonavir poden incrementar-ne els nivells. Clorpromacina Majoritari 2D6 Minoritaris 1A2 i 3A4 Te metabolits actius Inhibidor potent de 2D6 Inhibidor dèbil de 2E1 Les combinacions que continguin ritonavir poden incrementar-ne els nivells. Clozapina Majoritari 1A2 Minoritaris 3A4, 2D6, 2A6, 2C8/9, 2C19 Inhibidor moderat de 2D6 Inhibidor dèbil de 1A2, 2C8/9, 2C19, 2E1, 3A4 Ritonavir pot modificar els nivells (teòricament seria més probable que els disminuís) La resta d´IPs poden augmentar els nivells i augmentar risc de convulsio i hipotensio ortostatica. Antipsicotics tipics Ritonavir pot disminuir els nivells Tractament de les psicosi Metabolisme Efecte inductor/ inhibidor enzimàtic Risc d´interacció amb els antirretrovirals Olanzapina Glucuronidació Minoritaris 1A2 i 2D6 Inhibidor dèbil de 1A2, 2C8/9, 2C19, 2D6 i 3A4. Ritonavir pot disminuir els nivells (↓53% AUC olanzapina amb RTV 500 mg/12h en voluntaris sans) Quetiapina Majoritari 3A4 Minoritari 2D6 Ziprasidona Aldèhid oxidassa 3A4 i 1A2 Inhibidor dèbil de 2D6 i 3A4. Ritonavir i altres IPs poden incrementar-ne els nivells. Efavirenz i nevirapina podrien reduir-los. Risperidona Majoritari 2D6 a un metab. actiu. Minoritari 3A4. Inhibidor dèbil de 2D6 i 3A4. Kelly DV. Extrapyramidal symptoms with ritonavir/indinavir plus risperidone. Ann Pharmacother 2002;36:827-830. Jover F. Reversible coma caused by risperidoneritonavir interaction. Clin Neuropharmacol 2002;25:251-253. Lee SI. Neuroleptic malignant syndrome associated with the use of risperidone, ritonavir and indinavir: a case report. Psychosomatics 2000;41:453-4. Aripiprazol Majoritari 3A4 i 2D6 Metabòlit actiu Antipsicotics tipics Ritonavir i altres IPs poden incrementar-ne els nivells. Efavirenz i nevirapina podrien reduir-los. Ritonavir i altres IPs poden incrementar-ne els nivells. Efavirenz i nevirapina podrien reduir-los. Interacciones de los antirretrovirales • • • • • • • • • • • Recursos de Internet Conceptos de farmacocinética Etanol Drogas de abuso Metadona Estabilizadores de humor Ansiolíticos-hipnóticos Antidepresivos Antipsicóticos Disfunción eréctil Recomendaciones Tractament de la disfunció erèctil Tto Administració Inconvenients avantatges Sildenafil# Oral Risc interacció amb IP (metabolisme CYP 3A4-2C9) augmentant nivells de sildenafil i conseqüentment ef. secundaris Perfil efectes secundaris Apomorfina Sublingual Interacció agonistes dopaminèrgics Ef. Secundaris: nausees, vertig. Rapidesa d’accio No interaccio IP, no metabolisme via P450 Alprostadil Injectable Transuretral Via administracio Contraindicacio relativa en pacients amb discràsies sanguínees Rapidesa d’acció Aplicació i limitacions en erecció: lenta, no prolongada) No potencial interacció amb fàrmacs Dispositius vacuum # EN COMBINACIO AMB IP, es recomana no sobrepassar una dosi inicial de 25 mg c/48h de sildenafil; 10 mg c/72h de tadalafil o 2,5 mg c/72h per vardenafil. Interacciones de los antirretrovirales • • • • • • • • • • Recursos de Internet Conceptos de farmacocinética Etanol Drogas de abuso Estabilizadores de humor Metadona Antidepresivos Antipsicóticos Disfunción eréctil Recomendaciones Recomendaciones 1 CYP3A4 CYP2D6 Inhibidores: - IP …. • Benzodiacepinas Monitorización clínica. Evitar midazolam, triazolam • Neurolépticos Reducir dosis. Evitar pimozida • ISRS Margen terapéutico amplio. Monitorización clínica Inductores: - NVP, EFV …. ↓ eficacia • Antidepr. tricíclicos Margen terapéutico estrecho. Reducir dosis 50% y monitorizar En general, iniciar dosis bajas y aumentar dosis progresivamente Recomendaciones 2: farmacos con riesgo de interacción y alternativas terapéuticas cetirizina, (loratadina, fexofenadina) • Opiáceos : fentanilo parche (Durogesic®) codeína, morfina • Procinéticos metoclopramida Monitorizar •Antiarrítmicos: amiodarona, quinidina, flecainida estrechamente lorazepam • benzodiazepinas: midazolam, triazolam • Antihistamínicos no sedantes sumatriptan gabapentina • Anticonvulsivantes: carbamacepina, fenobarb. vigabatrina levetiracetam (↓)valproico • Drogas de abuso: éxtasis (↓)lamotrigina • Anticoagulantes: sintrom Monitorizar estrechamente Utilizar métodos de barrera • Anticonceptivos orales • Antimigrañosos derivados ergotamina