Transcript Document 7555445

Interacciones de los antirretrovirales
con psicofármacos
www.interaccionesHIV.com
Montse Tuset
[email protected]
Servicio de Farmacia
Idibaps-Hospital Clínic i Universitari
Barcelona
18 de Noviembre de 2008
Inh fusión: enfuvirtide ó T-20
Inh correceptores: maraviroc
Análogos nucleósidos
zidovudina
didanosina
estavudina
lamivudina
emtricitabina
abacavir
zalcitabina
Análogos nucleótidos
tenofovir
No nucleósidos
efavirenz
nevirapina
Inhibidores de la integrasa:
raltegravir
Inhibidores de la proteasa
amprenavir/fosatazanavir
darunavir
indinavir
lopinavir/RTV
nelfinavir
saquinavir
ritonavir (RTV)
tipranavir
http://www.thebody.com/niaid/hiv_lifecycle/virpage.html
Interacciones de los antirretrovirales
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Recursos de Internet
Conceptos de farmacocinética
Principales fármacos contraindicados/alternativas
Etanol
Drogas de abuso
Estabilizadores de humor
Metadona
Antidepresivos
Antipsicóticos
Recomendaciones
www.interaccionesHIV.com
http://www.tthhivclinic.com/interact_tables.html
Interacciones de los antirretrovirales
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Conceptos de farmacocinética
Principales fármacos contraindicados/alternativas
Etanol
Drogas de abuso
Estabilizadores de humor
Metadona
Antidepresivos
Antipsicóticos
Recomendaciones
Conceptos de Farmacocinética
Cmax
AUC
Cmin
http://www.sefh.es/presentaciones/fco6_conceptosbasicos.pps#3
Vías de eliminación
Fase I
Fase II
Flexner C, Piscitelli SC. Managing drug-drug interactions in HIV.
Clinical updates. http://www.medscape.com/viewprogram/301
Vías de eliminación (I)
-metabolismo
-glicoproteina P
Efecto de primer paso
-metabolismo
-glicoproteina P
ej saquinavir, midazolam
Flexner C, Piscitelli SC. Managing drug-drug interactions in HIV.
Clinical updates. http://www.medscape.com/viewprogram/301
40% en VIH*
*Gotzkowsky. ICAAC 1999
8th CROI 2001
20% en VIH*
Concentración plasmática de fármaco
Interacciones a nivel de metabolismo
Inhibición enzimática
(Inicio inmediato)
Toxicidad
Concentraciones
terapéuticas
Inducción enzimática
(Inicio lento)
Eficacia
Lüllmann H et al. Altas
de Farmacología.1992
Clase
Antirretroviral
Es substrato de:
Es inductor de:
Es inhibidor de:
ITINN
Efavirenz
CYP2B6, 3A4
glucuronidación
CYP3A4 (in vivo), 2B6
CYP2C9, 2C19, 3A4 (in
vitro)
Nevirapina
CYP3A4, 2B6, 2D6
glucuronidación
CYP3A4
(induce
metabolismo), 2B6
Etravirina TMC125
CYP3A4, CYP2C9/19
CYP3A4
CYP2C9/19
Atazanavir
CYP3A4
glucuronidación
--
CYP3A4, UGT 1A1
Darunavir/rito
CYP3A4
CYP2C9/19
CYP3A4, 2D6
Fosamprenavir
CYP3A4
--
CYP3A4
Indinavir
CYP3A4
--
CYP3A4
Lopinavir/rito
CYP3A4
3A4
(induce
su
propio
metabolismo)
Glucuronidación, CYP2C9/19.
Potente: CYP3A4
Nelfinavir
CYP3A4, 2C19, 2D6
glucuronidación
CYP3A4, CYP2B6
Ritonavir
CYP3A4, 2D6
CYP1A2, 2C9/19, 2B6
glucuronidación
Potente: CYP3A4
Moderado: 2D6
Saquinavir
CYP3A4
--
CYP3A4
Tipranavir/rito
CYP3A4
Moderado: 1A2
Leve: 2C9
Glucuronidación?
Potente: CYP3A4
(intestinal>hepático),
2D6
IF
Enfuvirtide
Péptido (catabolismo a
aa).
--
--
AntagCCR5
Maraviroc
CYP3A4
--
--
Inh integr.
Raltegravir
UGT1A1
--
--
IP
su
propio
--
Metabolismo - Glucuronidación
Substratos
Inductores
Inhibidores
AINEs
Ac Valproico Amitriptilina
Atovaquona
Benzodiacepinas
Etinilestradiol
Lamotrigina
Morfina/Codeína
Paracetamol
Zidovudina
Otros fármacos
Fenobarbital
Nelfinavir
Rifamicinas
Ritonavir
Otros fármacos
AINEs
Antihistamínicos H2
Benzodiacepinas
Clofibrato
Codeína
Fenitoína
Fluconazol
Interferon beta
Morfina
Probenecid
Valproato
Citocromo P450 (CYP 3A4)
Sustratos
Inductores
Inhibidores
La mayoría de
fármacos
Antagonistas Ca
Antiarrítmicos
Opiáceos
Anticonceptivos
Antihistamínicos
Benzodiacepinas
Cisaprida
Inmunosupresores
ITINN,IP
Carbamacepina
Rifamicinas
Fenobarbital
Fenitoína
Corticoides
NVP, EFV
Antifúngicos imidazólicos
Cimetidina
Antagonistas del Ca
Macrólidos
ISRS
IP, Efavirenz (in vitro)
Imidazólicos: Ketoc>Itrac>Voric>Fluconazol
Macrólidos: Eritro>Claritro>>Azitromicina
IP: RTV>IDV/APV>NFV>SQV>LPV
atazanavir
Fármaco
Inductor
NÚCLEO
Co-represor
Maquinaria de
transcripción
Rifampicina
Fenitoína
Ritonavir
Hierba de S.
Juan
Inducción
enzimática
Co-activador
PXR
RXR
CYP3A4
Hígado e intestino
Antagonistas del calcio
Ciclosporina
Triazolam
Lovastatina
Eritromicina
Inhibidores de la proteasa del VIH
Sildenafilo
Fármaco
substrato
Aumento
actividad
CYP3A4
Metabolito
Adaptado de Wilkinson et al.
NEJM 2005;352;2211-21.
Inhibición enzimática
Citocromo P450
Fármaco
Inhibidor
Enzima
Ej 2:
Tipranavir
Co-Administration with Ritonavir
Mean Plasma
Tipranavir Concentration (M)
125
• TPV a substrate
for both CYP3A4
and P-gp
100
4x Cmaxss
75
50
9x greater exposure at steady-state
25
48x Cminss
Target
0
0
2
4
6
8
10
12
• TPV exposure
markedly
enhanced with
RTV coadministration
Time (h)
TPV/r 500/200mg
TPV 500mg alone
Back D.
Interacciones de los antirretrovirales
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Conceptos de farmacocinética
Principales fármacos contraindicados/alternativas
Etanol
Drogas de abuso
Estabilizadores de humor
Metadona
Antidepresivos
Antipsicóticos
Recomendaciones
Farmacos con riesgo de IT. Substratos
Alternativas (I)
cetirizina,
(loratadina, fexofenadina)
• Opiáceos : fentanilo parche (Durogesic®)
codeína, morfina
• Procinéticos: cisaprida
metoclopramida
Monitorizar
•Antiarrítmicos: amiodarona, quinidina, flecainida
estrechamente
lorazepam
• benzodiazepinas: midazolam, triazolam
• Antihistamínicos no sedantes
sumatriptan
gabapentina
• Anticonvulsivantes: carbamacepina, fenobarb.
vigabatrina
levetiracetam
(↓)valproico
• Drogas de abuso: éxtasis
(↓)lamotrigina
• Anticoagulantes: Sintrom ®
Monitorizar estrechamente
Utilizar métodos de barrera
• Anticonceptivos orales
• Antimigrañosos derivados ergotamina
Farmacos con riesgo. Alternativas
INHIBIDORES ENZIMÁTICOS
• Macrólidos: eritromicina, claritromicina
• Azitromicina
• Antifúngicos: ketoconazol, itraconazol
• Fluconazol, Anfo B
• Antihistamínicos H2: cimetidina
• Ranitidina, famotidina
INDUCTORES ENZIMÁTICOS
• Antiepilépticos: fenitoína, fenobarbital,
carbamazepina
• Ac valproico
• Gabapentina
• Lamotrigina
• Topiramato
• Tiagabina
Interacciones de los antirretrovirales
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Recomendaciones
Interacciones etanol-IP
• Un 25% VIH+ consumen alcohol de forma importante
• Etanol
Crónico:  CYP2E1/3A
Agudo: inhibidor enz.
¿El uso crónico de etanol puede reducir el AUC de los IP?
Niveles plasmáticos en 2 situaciones
Ausencia de etanol
Ingesta aguda
n=35
(27 NFV; 8 IDV)
hasta conc etanol 0.10 mg/dL)
Estratificación
según consumo
NFV: AUC comparable
y 17% mayor a GC.
IDV: AUC comparable
y similar GC.
Ausencia de etanol
(Grupo control: GC)
Efecto mínimo del etanol en PK de IP. Ingesta aguda ó crónica = efecto
(Aweeka F. Abst#545. CROI 2003)
Interacciones etanol - Efecto Antabús
Contenido en etanol de:
Norvir® solución oral (43% v/v)
Norvir cápsulas (12% p/p)
Kaletra® solución oral (42%)
Aptivus cápsulas (7% p/p =100 mg/cáps)
Contenido en propilenglicol de:
Agenerase® solución oral (550 mg/mL).
Ausencia de interacción
clínicamente importante
Abacavir - etanol
Evitar asociación con
- Disulfiram
- Metronidazol
- Sulfonilureas
Evitar
combinación
Efecto Antabús
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Recomendaciones
Drogas de abuso
Éxtasis/anfetaminas :
Antoniou T & Tseng A. www.tthhivclinic.com
(CYP2D6)
Henry JA.Fatal interaction between ritonavir and MDMA. The Lancet 1998;352:1751.
RTV: evitar o reducir dosis un 75%.
Cocaína
Coliesterasas (32-49%)
Hidrólisis/carboxiesterasas  ecgonina (35-45%)
CYP3A4  ↑ norcocaína (<10%)….. ↑ toxicidad
Mayor riesgo si déficit de colinesterasas
Riesgo con inhibidores (↑cocaína) y con
inductores ( ↑ norcocaína)
Significado clínico incierto.
Gammahidroxibutirato:
SQV/RTV: Harrington RD. Life-threatening interactions between HIV-1 protease inhibitors
and the illicit drugs MDMA and gamma-hydroxybutyrate. Arch Intern Med 1999;159:2221-2224.
Precaución con inhibidores enzimáticos.
Heroína:
Esterasas plasmáticas  6-monoacetilmorfina y morfina

NFV/RTV: monitorizar
Sd abstinencia
Morfina  glucuronidación a M6G (activo)
Interacciones de los antirretrovirales
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Metadona
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Antipsicóticos
Recomendaciones
Estabilitzadors de l´humor
Metabolisme
Efecte inductor/inhibidor
enzimàtic
Risc d´interacció amb els antirretrovirals
No s’han descrit interaccions amb antiretrovirals, però si
toxicitat en pacients HIV amb nivells normals
Carbonat de liti
No es metabolitza
Valproat
Es metabolitza principalment per
glucuronidació i minoritàriament
per oxidació (2A6, 2B6, 2C8/9,
2C19, 2E1).
Actúa com a inhibidor de la
glucoronidació i com a
inhibidor dèbil de 2C8/9,
2D6 i 3A4. També actúa
com a inductor dèbil del
2A6.
S’ha descrit augment de zidovudina però no es recomana
ajust de dosi, si vigilància de toxicitat per zidovudina.
Alguns autors han observat reduccions dels nivells de
valproic amb Kaletra®, mentre que altres no. Precaució
amb les combinacions que incloguin ritonavir. Es
recomana monitoritzar els nivells plasmàtics.
Carbamacepina
Te un important metabolisme
hepàtic, majoritàriament per 3A4 i
minoritàriament per 2C8/9.
És un Inductor potent de
3A4, 1A2, 2B6, 2C8/9 i
2C19.
Pot disminuir el nivells dels inhibidors de la proteasa i
dels no nucleòsids. S’ha descrit fracàs terapèutic amb
indinavir (no potenciat amb ritonavir). Per aquest motiu,
no es recomana l´associació amb efavirenz.
Ritonavir pot augmentar nivells de carbamacepina
Lamotrigina
Es metabolitza per glucuronidació
Topiramat
S´elimina principalment inalterat a
través de l´orina (70%) i té poc
metabolisme hepàtic.
Ritonavir i nelfinavir podríen reduir les seves
concentracions per increment de la seva glucuronidació.
En combinació amb Kaletra® es recomana doblar la dosi.
Molta precaució, doncs l´efecte probablement es
produeixi pel RTV, que forma part de moltes
combinacions.
És un inhibidor dèbil del
2C19 i un inductor dèbil del
3A4.
Teòricament no seria d´esperar que topiramat presentés
interaccions clínicament importants amb els
antirretrovirals per la seva eliminació renal, però no es
disposa d´informació pràctica al respecte.
Ac valproico – LPV/r
NO interacción
N=8 pacientes VIH+
LPV/r 400/100 mg c/12 horas
+ 250 mg valproico c/12 horas
x7d.
LPV/r sin cambios signif.
Valproico (comparación con 11
pacientes que no recibían TARV)
sin cambios signif.
SI interacción
Un paciente VIH+, 30 años
250 mg valproico c/8 horas
Inició LPV/r +AZT/3TC
495 mol/L
238 mol/L ac valproico
↓ 48% valproico
posible + glucuronidación por RTV
DiCenzo R. Antimicrob Agents Chemother. 2004; 48: 4328-31.
Sheehan NL. Ann Pharmacother 2006; 40(1):147-50.
Kaletra ® - Lamotrigina
Voluntarios sanos (n=24; 22 caucasianos)
Ajuste dosis día +23 según la
 Cmin lamotrigina (dia +20/+10):
LMT 100 mg c/12h
55% Cmin lamotrigina
Glucuronidación
Duplicar dosis
LMT 200 mg c/12h + Kaletra®
LMT 100 mg c/12h + Kaletra®
van der Lee MJ, et al. Clin Pharmacol Ther. 2006;80(2):159-68.
Burger D. [abstract 566]. 14th CROI. Los Angeles, February 25-28, 2007.
Estudio en voluntarios sanos con una dosis única de 100 mg de
lamotrigina tras dosis múltiples de ATV ó ATV/r.
Lamotrigina sola
Lamotrigina + ATV 400 mg/24h
Interacción sin importancia
Lamotrigina + ATV/r 300 mg/100 mg/24h
↓32% AUC lamotrigina
ATVQ UGT 1A1y aumenta Bilirrubina; ATV/r  UGT 1A4 y reduce lamotrigina
↑Carbamacepina - LPV/r
Paciente VIH+ de 50 años
Tramiento con carbamacepina
…. Riesgo de reducción
de las concentraciones de ARV
inicio LPV/r
… somnolencia, confusion, debilidad y eritema cutáneo. ↑46% Cp CBZ.
stop LPV/r; inicio NFV.
Tres días después del cambio …. mismos síntomas. ↑53% Cp CBZ.
En ambos episodios la dosis de carbamazepina se redujo un 33% y los síntomas
desaparecieron.
↓ dosis CBZ 25 - 50% cuando se inicia tratamiento con un IP
Monitorizar niveles de antiepiléptico 3-5 días después ….
…. y de IP
Bates DE, et al. Ann Pharmacother. 2006 Jun;40(6):1190-5.
Kaul S. et al. 13th CROI, 2006: poster 575a
CBZ
EFV
CBZ + EFV
EFV + CBZ
CBZ: ↓27% AUC, ↓ 35% Cmin
EFV: ↓36% AUC, ↓ 47% Cmin
• Datos insuficientes para recomendar ajuste de dosis
• Utilizar otros antiepilépticos
Kaul S. et al. 13th CROI,
2006: poster 575a
Fenitoína  Lopinavir/r ¿?
New antiretrovirals (III)
No era lo que esperábamos (LPV/r induce 2C9)
(Lim ML. Abst#T-52. CROI 2003)
• Probable imp. clínica
• Evitar/ monitorizar
• Considerar ↑LPV/r
• Recordar PK no lineal
de fenitoína (PHT)
n=24
volunt.
Sanos 70kg
LPV: AUC 33%
Cmin 46%
RTV: AUC 28%
Cmin 47%
PHT: AUC/Cmin 30%
Interacciones de los antirretrovirales
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Principales fármacos contraindicados/alternativas
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Metadona
Antidepresivos
Antipsicóticos
Recomendaciones
Interacciones con metadona (I)
Antirretroviral
Efecto sobre metadona
Nevirapina
Posible sd. abstinencia 4-10d.
Efavirenz
Posible sd. abstinencia 4-10d.
Etravirina (TMC125)
Habitualmente no requiere ajuste de dosis
Interacciones con metadona MT (II)
TARV
Efecto sobre metadona
Sd abstinencia
Ritonavir
36% AUC MT (voluntarios sanos). Aumentar MT.
Lopinavir/r
53% AUC MT (voluntarios sanos). Puede requerir
aumento de dosis en algunos pacientes.
Tipranavir/r
53% AUC MT (voluntarios sanos). Puede requerir ↑ dosis.
Atazanavir/r
Habitualmente no requiere ajuste de dosis.
Fosamprenavir/r Habitualmente no requiere ajuste dosis.
Saquinavir/r
(1000/100 mg/12h ó 1600/100 mg/24h): Habitualmente no
requiere ajuste dosis.
Darunavir/r
Habitualmente no requiere ajuste dosis.
Efavirenz reduce el AUC de Buprenorfina, pero no induce
abstinencia en individuos con dependencia a opiáceos
• Approx 50% decrerase in Buprenorphine exposure
• No clinical opioid withdrawal
Buprenorfina puede ser más apropiada que metadona en pacientes con dependencia a
opiáceos tratados con EFV
McCance-Katz EF., et al. CROI 2005, poster 653
Pharmacokinetic Interactions between
Buprenorphine/Naloxone and Tipranavir/Ritonavir in HIVNegative Subjects Chronically Receiving
Buprenorphine/Naloxone
• Estudio abierto no aleatorizado
pacientes VIH –
y estabilizados (mín 3 semanas)
con buprenorfina+ naloxona
+TPV/r x7 días
Bruce R, et al. ICAAC 2008, abstr A-967a
Buprenorfina
AUC
 Cmin
↓14% Cmax
(↓ 80% norbuprenorfina)
Naloxona
↓44% AUC
Ausencia sd. abstinencia
Tipranavir (vs control hist):
↓ 26% AUC
↓ 39% Cmin
…posible ↓ eficacia TARV?
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Principales fármacos contraindicados/alternativas
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Drogas de abuso
Estabilizadores de humor
Metadona
Antidepresivos
Antipsicóticos
Recomendaciones
Tractament de la depressió
Metabolisme
Efecte
inductor
inhibidor enzimàtic
o
Risc s´interacció amb els antirretrovirals
ISRS
Fluoxetina
Majoritari: 2C8/9, 2D6.
Minoritaris:
1A2,
2B6,
2C19, 2E1, 3A4.
Te
un
metabolit
(norfluoxetina) amb activitat
similar a fluoxetina.
Inhibidor potent de 2D6.
Inhibidor moderat de 1A2,
2C19.
Inhibidor dèbil de 2B6,
2C8/9, 3A4.
Ritonavir podría incrementar-ne els efectes per reducció de
la seva eliminació, pero no es precisa ajust previ de dosi.
Fluoxetina podría incrementar les concentracions de NVP,
NFV, IDV i RTV.
Paroxetina
Majoritari: 2D6
Inhibidor potent de 2D6
Inhibidor moderat de 2B6
Inhibidor dèbil de 1A2,
2C8/9, 2C19 i 3A4.
Ritonavir podría incremetar-ne els nivells; però
fosamprenavir/ritonavir va reduir les concentracions de
paroxetina aprox un 50%.
Paroxetina podría incrementar les concentracions de NVP,
NFV, IDV i RTV.
Citalopram
Majoritaris: 2C19 i 3A4.
Minoritaris: 2D6.
Inhibidor dèbil de 1A2,
2B6, 2C19 i 2D6.
Qualsevol dels IP podría incremetar-ne els nivells, mentre
que efavirenz i nevirapina podrien reduir-los.
Escitalopram
Majoritaris: 2C19 i 3A4.
Minoritari: 2D6.
Te dos metabolits actius: Sdesmetil- i S-didesmetil-.
Inhibidor dèbil de 2D6
Qualsevol dels IP podría incremetar-ne els nivells, mentre
que efavirenz i nevirapina podrien reduir-los.
Sertralina
Extens metabolisme de
primer pas.
Majoritaris: 2B6, 2C8/9,
2C19, 3A4.
Minoritari: 2D6.
Inhibidor moderat de 2B6,
2C19, 2D6 i 3A4.
Inhibidor dèbil de 1A2 i
2C8/9.
Qualsevol dels IP podría incremetar-ne els nivells, mentre
que efavirenz i nevirapina podrien reduir-los.
Sertralina podría aumentar les concentraciones dels IP i
també les de EFV i NVP.
Fluvoxamina
Majoritaris: 1A2, 2D6.
Inhibidor potent de 1A2 i
2C19. Inhibidor dèbil de
2B6, 2C8/9, 2D6, 3A4.
Ritonavir pot incremetar-ne els nivells.
Fluvoxamina podría incementar les concentracions de NFV.
Tractament de la depressió
Metabolisme
Efecte inductor o
inhibidor
enzimàtic
Risc d´interacció amb els antirretrovirals
ISRN
Mirtazapina
Majoritaris: 1A2, 2D6,
3A4.
Minoritari: 2C8/9.
Inhibidor dèbil de
1A2 i 3A4.
Qualsevol dels IP podría incremetar-ne els nivells, mentre que
efavirenz i nevirapina podrien reduir-los.
Venlafaxina
Majoritaris: 2D6 i 3A4.
Minoritaris: 2C8/9 i
2C19.
Te un metabolit actiu
(0-demetil-)
Inhibidor dèbil de
2B6, 2D6 i 3A4.
Qualsevol dels IP podría incremetar-ne els nivells, mentre que
efavirenz i nevirapina podrien reduir-los.
Duloxetina
Majoritari:
CYP 1A2
Inhibidor
CYP2D6
És probable una interacció amb ritonavir, encara que és difícil de
predir-ne les conseqüències, doncs el ritonavir actúa com a
inductor del CYP1A2 i inhibidor del CYP2D6.
Duloxetina podría incrementar les concentracions de RTV (i
també de NFV, IDV i NVP, encara que és probable que la
interacció amb aquests sigui més petita).
Altres
Trazodona
Majoritari: 3A4.
Minoritari: 2D6.
Inhibidor moderat
de 2D6.
Inhibidor dèbil de
3A4.
Qualsevol dels IP podría incremetar-ne els nivells, mentre que
efavirenz i nevirapina podrien reduir-los.
Trazodona podría incrementar les concentracions de NVP, NFV,
IDV i RTV.
Bupropion
Majoritari: 2B6
Minoritaris: 1A2, 2A6,
2C8/9, 2D6, 2E1, 3A4.
Te 3 metabolits actius.
Inhibidor dèbil de
2D6.
Nelfinavir podria augmentar-ne nivells, mentre que nevirapina,
efavirenz I ritonavir podríen reduir-los. Es recomana evitar
l´associació amb NFV.
TPV/r: ↓50% AUC bupropió (Lavrut T [abst P4.3/03]. EACS 07)
EFV: ↓55% AUC bupropió (Robertson S [abst 761]. CROI 08)
CYP2D6,
moderat
82
673
54
304
 55% AUC bupropion: puede tener consecuencias clínicas en su
uso como deshabituación del tabaco o como antidepresivo.
CROI
2008
Antidepresivos ISRS ¿Que sucede en la clínica?
Estudio CHARTER (EEUU)
• Estudio observacional
• Pacientes tratados con ISRS (n=161)
• 76% recibían TARV (no especificado)
aleatoriamente
222 niveles ISRS
- Basal
- 6 m seguimiento
Dosis diaria media Concentraciones
observadas en relación
con las esperadas *
Citalopram
(n=61)
40 mg
similares
Escitalopram
(n=49)
20 mg
similares
Fluoxetina
(n=36)
40 mg
similares
Paroxetina
(n=29)
25 mg
↓80%
Sertralina
(n=29)
75 mg
↓80%
*Modelo Bayesiano
Best BM, et al. Low Exposure to Paroxetine and Sertraline, but Not to Citalopram, Escitalopram, and Fluoxetine in HIV-infected
Patients [abstract 574]. 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Los Angeles, February 25-28, 2007.
Antidepresivos IRSS
Pharmacokinetic interaction between darunavir (TMC114), a new protease inhibitor,
and the selective serotonin reuptake inhibitors, paroxetine and sertraline
Estudio de fase I, abierto, aleatorizado y de diseño
cruzado en voluntarios sanos (n=36).
2 paneles que recibieron 3 tipos de tratamiento:
1º panel recibió
A) TMC114/r 400/100mg/12h
B) Paroxetina 20mg/día (B)
C) Paroxetina 20mg/día + TMC114/r 400/100mg/12h
2º panel
A) TMC114/r 400/100mg/12h
D) Sertraline 50mg/día
E) Sertralina 50mg/día + TMC114/r 400/100mg/12h
• Darunavir sin cambios.
• ↓ 50% AUC sertralina (50 mg/día)
• ↓ 40% AUC paroxetina (20 mg/día)
Monitorización de la clínica y aumento de dosis del
antidepresivo en caso necesario.
Sekar V, et al. [abstract P295]. 8th Int Congress Drug Ther HIV Infect. Glasgow, UK, 12-16 November, 2006.
Tractament de la depressió
Metabolisme
Efecte
inductor
o
inhibidor enzimàtic
Risc s´interacció amb els antirretrovirals
Important efecte de
primer pas.
Majoritaris: 2C19, 2D6.
Minoritaris: 1A2, 2B6,
3A4.
Te un metabolit actiu
(desipramina).
Inhibidor moderat de
2D6
Inhibidor dèbil de 1A2,
2C19, 2E1.
Ritonavir podría incrementar-en nivells (realitzar
monitoratge nivells i ECG).
Aquests antidepressius podrien incrementar les
concentracions de NVP, NFV, IDV i RTV.
Nortriptilina
Important efecte de
primer pas.
Majoritari: 2D6.
Minoritaris: 1A2, 2C19,
3A4.
Inhibidor dèbil de 2D6 i
2E1.
Clomipramina
Important efecte de
primer pas.
Majoritaris: 1A2, 2C19 i
2D6.
Minoritari: 3A4.
Te un metabolit actiu
(desmetilclomipramina).
Inhibidor
2D6.
Triciclics
Imipramina
moderat
de
Precaució: reduir dosis inicial
antidepressiu 50% i monitoritzar
Interacciones con productos naturales
• Hierba de San Juan
(Hypericum):
Utilizado como antidepresivo
– 57% AUC de indinavir
Piscitelli. Lancet 2000;355:547-8.
– 35% aclaramiento plasmático de
nevirapina (AUC) De Maat. AIDS
2001;15:420-1.
Interacciones de los antirretrovirales
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Recursos de Internet
Conceptos de farmacocinética
Principales fármacos contraindicados/alternativas
Etanol
Drogas de abuso
Estabilizadores de humor
Metadona
Antidepresivos
Antipsicóticos
Recomendaciones
Tractament de les psicosi
Metabolisme
Efecte inductor/
inhibidor enzimàtic
Risc d´interacció amb els antirretrovirals
Haloperidol
Majoritaris 2D6, 3A4
Minoritari 1A2
Inhibidor moderat de
2D6 i 3A4
Qualsevol dels IP podría incrementar-ne les
concentracions. EFV i NVP podrien reduir-les
Haloperidol podria ↑Cp IP , NVP, EFV.
Perfenacina
Majoritari 2D6
Minoritaris 1A2, 2C8/9,
2C19, 3A4.
Inhibidor dèbil de 2D6
RTV podría incrementar-ne les concentracions.
Trifluoperacina
Majoritari
1A2
Flufenacina
Majoritari
2D6
Inhibidor dèbil de
2D6, 1A2, 2C8/9,
2E1.
RTV podría incrementar-ne les concentracions.
Clorpromacina
Majoritari 2D6
Minoritaris
1A2 i 3A4
Te metabolits actius
Inhibidor potent de
2D6
Inhibidor dèbil de 2E1
RTV podría incrementar-ne les concentracions.
Clorpromacina podria incrementar les
concentracions de NVP, NFV,IDV i RTV.
Clozapina
Majoritari 1A2
Minoritaris 3A4, 2D6,
2A6, 2C8/9, 2C19
Inhibidor moderat de
2D6
Inhibidor dèbil de
1A2, 2C8/9, 2C19,
2E1, 3A4
PI poden augmentar els nivells i augmentar risc
de convulsio i hipotensio ortostatica. No es
recomana l´associació amb RTV.
Antipsicotics tipics
RTV podría reduir-ne les concentracions.
Tractament de les psicosi
Metabolisme
Efecte inductor/
inhibidor enzimàtic
Risc d´interacció amb els antirretrovirals
Olanzapina
Glucuronidació
Minoritaris 1A2 i
2D6
Inhibidor dèbil de
1A2, 2C8/9, 2C19,
2D6 i 3A4.
Ritonavir pot disminuir els nivells
(↓53% AUC olanzapina amb RTV 500 mg/12h en
voluntaris sans)
Quetiapina
Majoritari 3A4
Minoritari 2D6
Ziprasidona
Aldèhid oxidassa
Minoritaris 3A4 i
1A2
Inhibidor dèbil de
2D6 i 3A4.
Ritonavir pot augmentar nivells i consequentment
efectes secundaris
Risperidona
Majoritari 2D6 a
un metab. actiu.
Minoritari 3A4.
Inhibidor dèbil de
2D6 i 3A4.
Kelly DV. Extrapyramidal symptoms with
ritonavir/indinavir plus risperidone. Ann Pharmacother
2002;36:827-830.
Jover F. Reversible coma caused by risperidone-ritonavir
interaction. Clin Neuropharmacol 2002;25:251-253.
Lee SI. Neuroleptic malignant syndrome associated with
the use of risperidone, ritonavir and indinavir: a case
report. Psychosomatics 2000;41:453-4.
Aripiprazol
Majoritari 3A4 i
2D6
Metabòlit actiu
Antipsicotics
tipics
Qualsevol dels IP podría incrementar-ne les
concentracions.
Qualsevol dels IP podría incrementar-ne les
concentracions.
EFV i NVP podrien reduir-les
Tractament de la disfunció erèctil
Tto
Administració
Inconvenients
Sildenafil#
Oral
Risc interacció amb IP
Perfil efectes secundaris
(metabolisme CYP 3A4-2C9)
augmentant nivells de
sildenafil i conseqüentment ef.
secundaris
Apomorfina
Sublingual
Interacció agonistes
dopaminèrgics
Ef. Secundaris: nausees,
vertig.
Rapidesa d’accio
No interaccio IP, no metabolisme
via P450
Alprostadil
Injectable
Transuretral
Via administracio
Contraindicacio relativa en
pacients amb discràsies
sanguínees
Rapidesa d’acció
Aplicació i limitacions en
erecció: lenta, no prolongada)
No potencial interacció amb
fàrmacs
Dispositius
vacuum
avantatges
# EN COMBINACIO AMB IP, es recomana no sobrepassar una dosi inicial de 25 mg c/48h de sildenafil; 10
mg c/72h de tadalafil o 2,5 mg c/72h per vardenafil.
Interacciones de los antirretrovirales
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Recursos de Internet
Conceptos de farmacocinética
Principales fármacos contraindicados/alternativas
Etanol
Drogas de abuso
Estabilizadores de humor
Metadona
Antidepresivos
Antipsicóticos
Recomendaciones
Recomendaciones
CYP3A4
CYP2D6
Inhibidores:
- IP ….
• Benzodiacepinas
Monitorización clínica.
Evitar midazolam, triazolam
• Neurolépticos
Reducir dosis.
Evitar pimozida, clozapina
Margen terapéutico amplio.
Monitorización clínica
• ISRS
Inductores:
- NVP, EFV ….
↓ eficacia
• Antidepr. tricíclicos Margen terapéutico estrecho.
Reducir dosis 50% y monitorizar
En general, iniciar dosis bajas y aumentar dosis progresivamente