Transcript PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE E. JACCOULET

PRINCIPES DE CHIMIE
PERTINENTS A LA
PHARMACOLOGIE
E. JACCOULET
Pharmacien
• Plan:
–
–
–
–
–
Liaisons chimiques
Eau et solutions aqueuses
Acidité et basicité des solutions ioniques
Hydrophilie et lipophilie
Caractères physico-chimiques des médicaments
Introduction
• Intérêts:
– Le corps humain
• Objectifs:
– Comprendre les interactions entre les
xénobiotiques et le corps humain
– Comprendre les effets secondaires et les contre
indications des médicaments
– Anticiper sur les risques médicamenteux
Introduction
• Qu’est ce que le médicament?
– Molécule chimique active = principe actif
– Excipients = diluant
• Comment agit il?
– Interactions avec le milieu biologique
• Quelle est la composition du milieu biologique?
– Molécules biochimiques:
•
•
•
•
Ions
Protéines
Sucres
Lipides
– Environnement biologique
•
•
•
•
Fluides (suc, sang, urine,…)
pH
Tissus (sanguin, Osseux, musculaire, nerveux…)
Cellules (cellules nerveuses, cellules musc. ….)
Liaisons Chimiques (1)
• Interaction entre 2 atomes
• Forces d’attraction (noyau d’un atome et électrons
de l’autre)
– Si les 2 atomes sont loin  Va tendre à rapprocher les 2
atomes
• Forces de répulsion (noyau des 2 atomes)
– Si les 2 atomes sont trop proches Va tendre à éloigner
les 2 atomes
• Il existe une distance où les 2 effets se compensent
et s’annulent  position d’équilibre
Liaisons Chimiques (2)
• Il existe une énergie de liaison:
• Pour écarter ou rapprocher les 2 atomes  nécessité
de fournir de l’énergie (travail nécessaire pour
former ou rompre une liaison)
• Énergie de liaison s’exprime en kJ.mol-1
• Rupture de liaisons peuvent être provoquées par la
chaleur (thermolyse) ou par rayonnement
(photolyse)
• Ex: H-H: 436 kJ.mol-1, O-O: 143 kJ.mol-1
Liaisons Chimiques (3)
Variation de l’énergie potentielle du système formée par
2 atomes d’hydrogènes en fonction de la distance de leur
noyau. (d’après P. Arnaud. Cours de chimie physique.
Ed Dunod)
• Les phénomènes
d’attraction et de
répulsions qui existent
entre les deux atomes
créent une position
favorable où l’énergie
potentielle est minimale.
Si deux atomes
parviennent à cette
distance  formation
d’une molécule
Liaisons Chimiques (4)
• Liaisons covalentes: Modèle de Lewis
• Liaison par électrons partagés entre deux atomes. * étant
un électron célibataire. 200 à 400 kJ.mol-1
A*
*B
• Liaisons faibles:
A ** B
A-B
• Liaisons de faible énergie régies par des forces entre les
molécules
» Forces de Van der Waals (attraction électrostatique) < 10
kJ.mol-1
» Liaisons hydrogènes (O-H et N-H) entre 10 et 30 kJ.mol-1
Liaisons Chimiques (5)
• Acide acetylsalicylique:
– Constituée de simple et
doubles liaisons covalentes
• ADN:
– Liaisons covalentes +
liaisons hydrogènes.
Eau et solutions aqueuses (1)
• Eau:
– Composé inorganique le plus abondant du
système vivant (60 à 80% du volume des
cellules vivantes)
– Solvant: capable de dissocier les ions, capable
de transporter diverses molécules (nutriments,
gaz respiratoires, déchets métaboliques)
– Hydrolyse : décomposition des aliments en
nutriments.
Eau et solutions aqueuses (2)
• La molécule d’eau : H2O
• Les charges + portées par les atomes H
peuvent entraîner la formation de liaisons
faible dites liaisons hydrogènes avec des
molécules voisines.
Eau et solutions aqueuses (3)
• Solutions aqueuses:
– Def: phase liquide contenant une espèce
majoritaire appelèe solvant (eau) et des espèces
minortaires appelées solutés
– Les réactions chimiques sont souvent réalisées
dans l’eau
– Les milieux biologiques naturels sont des
milieux aqueux
Eau et solutions aqueuses (4)
• Caractéristique essentielle d’une solution:
Concentration en corps dissous
• Elle peut s’exprimer en :
»  : Masse de soluté par unité de volume de solution : kg.m-3
ou g/l
» C : Mole de soluté par unité de masse : mol/l ou mol.l-1
» m : moles de soluté par unité de masse : mol.kg-1
• Concentration  quantité de matière (densité  population d’un
pays)
– Concentration : rapport entre qtité de matière et qtité de solvant.
– Ex: 1 mole paracétamol dans 1 litre et dans 5 litres!!!
Eau et solutions aqueuses (5)
• Cm = n/v avec n = m/M
v: volume (litre)
M: masse molaire (g.mol-1)
m: masse (g)
n: nombre de moles (mol)
• Dans le sang:
» Le solvant est le sang
» La concentration est la concentration plasmatique Cp
• Dosage:
» Détermination de la quantité d’un constituant présente dans une
quantité donnée d’une solution (ou d’un mélange)
» Contrôles analytiques
» Contrôles toxicologiques
» Diagnostic
Acides et Bases (1)
• Ce sont des électrolytes
– Capable de s’ioniser
– Capable de se dissocier dans l’eau
• Def: (Bronsted et Lowry)
– Acide = espèce, ion ou molécule, susceptible de
libérer (ou céder) un ion H+.
– Base = espèce, ion ou molécule, susceptible de
recevoir un ion H+
Acides et Bases (2)
• Acides:
– Libération de protons H+
– La concentration de protons détermine la force
de l’acide
– Ex: HCL  H+ + ClCH3COOH
CH3COO - + H +
Acides et Bases (3)
• Force des acides :
• Un acide peut céder plus ou moins facilement un proton
 il est plus ou moins fort.
• On définit une constante d’acidité Ka qui mesure la
force de l’acide en présence de la base (H2O ici)
Ka = [B-]x[H3O+] / [BH]
• pKa = - log Ka (Ka : cste d’acidité)  si pKa est petit
alors l’acide est fort.
Acides et Bases (4)
• Il existe des acides fort et des acides faibles
– Acides fort: HCl, H2SO4, HNO3
• Dissociation presque totale dans l’eau avec libération de H+
• pKa petit
• pH = -log [H3O+] = - log C (C étant la conc. Molaire)
– Acides faibles: Acide acétique, acide acetylsalicilique
• Dissociation partielle dans l’eau
• pKa grand (pKa= 4,75 a. acétique)
• pH = ½ (pKa – log C0) pH des solutions d’acides faibles
Acides et Bases (5)
• Bases:
– Libération d’ion hydroxyle (OH-)
– OH- est la base qui accepte les protons
– Les ions hydroxyles se lieront aux protons H+
libres de la solution  formation de H2O
Diminution
de H+
– Il existe des bases fortes et des bases faibles
Acides et Bases (6)
• Force des Bases :
• Une base peut accepter plus ou moins facilement un
proton
 il est plus ou moins fort.
• On utilise une constante de basicité Kb
• Il existe une relation: pKa +pKb = 14
Acides et Bases (7)
• Il existe des bases fortes et des bases faibles:
– Bases fortes: NaOH, soude,
• Dissociation presque totale dans l’eau
• pKb petit
• pH = 14 +log C0  pH des solutions de bases fortes
– Bases faibles: lidocaïne,
• Dissociation partielle dans l’eau
• pKb grand
• pH = 7 + ½ (pKa + log C0)  pH des solutions de bases
faibles
Acides et Bases (8)
• Lorsque l’on met en solution à la fois la forme
acide et la forme basique d’un couple? Ex:
CH3COOH / CH3COO-Na+
 pH = pKa + log [Base] / [Acide]
Soit
 pH = pKa + log [CH3COO-]/[CH3COOH]
Nous permet de connaître la forme d’un couple en
fonction du pH du milieu.
Acides et Bases (9)
• Exemple :
– Dans l’estomac, quelle est la forme
prédominante de l’acide acétylsalicylique?
Estomac  pH =1 donc très acide!!!
Acide acetylsalicylique  acide faible!!
pKa pas connu mais…. Probablement élevé
Donc : pH-pKa = Log [B-]/[BH]
pKa –pH = Log [BH]/[B]
Et donc [BH] >>>[B-]
Hydrophilie et Lipophilie (1)
• Composé hydrophile:
• Qui aime l’eau  grande affinité pour les solutions
aqueuses
» Capacité à réaliser des liaisons chimiques faibles avec
le solvant aqueux. (constituant polaires : OH, CO)
» Dissolution dans le milieu aqueux  solubles dans le
milieu aqueux
» Ex: ions (et composés ionisés), acide acétique,
paracétamol, etc…
Hydrophilie et Lipophilie (2)
• Composés Hydrophiles:
– Dissolution : Que se passe t-il?
» Un composé est solide (forme cristal ou
amorphe) car  des liaisons entre les atomes,
molécules ou ions du solide (forces de van
der Waals)  forces de cohésions
» Introduction d’un composé à l’état solide
dans l’eau
» Les molécules du solvant vont rompre les
forces de cohésions et s’interposer
Hydrophilie et Lipophilie (3)
Le sel de table: NaCl est un solide
ionique.
La cohésion du cristal est assurée
par des forces électrostatiques.
Les molécules d’eau doivent
vaincre ces forces pour s’immiscer
dans le cristal.
Chaque molécule d’eau entoure un
ion  solvatation des molécules
du cristal et dissolution du sel.
Hydrophilie et Lipophilie (4)
• Composé Lipophile:
• Qui aime les lipides  grande affinité pour les
solutions huileuses
» Capacité à réaliser des liaisons chimiques faibles avec
le solvant huileux. (constituant apolaires : CH)
» Dissolution dans le milieu huileux  solubles dans le
milieu huileux
» Ex: Hydrocarbures, acides gras, molécules non
ionisées…
Hydrophilie et Lipophilie (5)
• Le principe de dissolution est identique:
» Les molécules du solvant vont rompre les liaisons
intramoléculaires d’une substance (soluté) et créer des
liaisons intermoléculaire avec le soluté.
• Les composés à longue chaîne carboné seront
lipophiles (acide palmitique, acide oléique)
• La membrane d’une cellule:
» Bicouche lipidique
» Milieu de dissolution
Hydrophilie et Lipophilie (6)
• Mais…. Tout n’est pas si bien tranché
– Certaines molécules sont à la fois hydrophiles et
lipophiles  molécules amphiphiles.
–  2 pôles au sein de la même molécule:
• Pôle polaire: capable de réaliser des liaison avec l’eau
(hydrophile)
• Pôle apolaire: capable de réaliser des liaisons avec « l’huile »
(hydrophobe)
– Ex: esters d’acide gras (stéroïdes), tensioactifs
(polysorbates),
Hydrophilie et Lipophilie (7)
• Schéma simplifié
Hydrophilie et Lipophilie (8)
•
Dans un milieu aqueux, les molécules amphiphiles se
réorganisent et forment des micelles
Dans l’eau
• Les têtes polaires (hydrophiles) sont orientées vers le
milieu extérieur
Hydrophilie et Lipophilie (9)
• Les tensioactifs permettent la dispersion de
constituants non miscibles
Dispersion de la phase huileuse dans
l’eau
Hydrophilie et Lipophilie (10)
• La membrane cellulaire:
Phospholipide
Membrane plasmique
Caractères physico-chimiques
des médicaments (1)
• Médicament:
• Substance active chimique ou biologique = principe
actif
• Excipients: diluants, tensioactifs, colorants, …
• Voie d’administration générale  Per os
• Milieu général d’action: milieu aqueux
Caractères physico-chimiques
des médicaments (2)
• Mode d’actions du médicament
• Interactions chimiques avec sa cible
» Récepteurs
» Enzymes
Structures
protéiques
• Liaisons de faibles énergies (en général)
• Nécessité de passage transmembranaire
• Nécessité de transport vers la cible.
Caractères physico-chimiques
des médicaments (3)
Interaction par liaisons
faibles d’un principe actif
avec un récepteur: ici
l’erlotinib (anticancéreux)
avec un récepteur
impliqué dans l’activation
des voies de transduction
Structure moléculaire du domaine
kinasique en présence de
l’inhibiteur Erlotinib.
Caractères physico-chimiques
des médicaments (4)
• Contiennent beaucoup d’hdrogènes
» Liaisons H possible
» Phénomène de chélations possible avec des ions
Peut ralentir
l’absorption
Caractères physico-chimiques
des médicaments (5)
–
Diffusion passive:
Certaines molécules
peuvent passer à travers des
canaux ioniques
Ou à travers la membrane
plasmique
Caractères physico-chimiques
des médicaments (6)
• Les principes actifs sont :
– Bases faibles ou acides faibles
» Sont peu nocifs chimiquement pour l’organisme.
» Sous forme ionisé ou sous forme non ionisé dans le
milieu biologique
» Lieu d’absorption différent ( estomac (pH acide ou
intestin pH basique)
» Seront transportés (acides faibles) par l’albumine dans
le sang (forme de réserve)
Caractères physico-chimiques
des médicaments (7)
• Sont hydrosolubles:
• Lieu de distribution immédiat: sang!!!
• Cas où le principe actif est incompatible 
utilisations de surfactifs
Caractères physico-chimiques
des médicaments (8)
– Le plus souvent hydrophiles mais…
• Certains sont constitués d’une partie liposoluble plus
ou moins importante
» Passage facilité dans le cerveau
» Passage transmembranaire rapide
» Distribution du médicament dans les compartiments
extracellulaires (tissus osseux, tissus graisseux)
Caractères physico-chimiques
des médicaments (9)
• Sont des molécules de synthèse chimique
– Constitués d’atomes reliés par des liaisons
covalentes (simple, double, triple)
– Sont capable de réagir chimiquement avec
l’environnement
» Formation de nouvelles liaisons
» Dégradation par exposition aux acides, chaleur,
lumière, oxydants….
Conclusion
• Le milieu biologique humain est un milieu
aqueux
• Les principes actifs sont des molécules chimiques
capables d’interaction avec les constituants du
milieu biologique
• Les interactions dépendent du caractère
intrinsèque du principe actif et de l’environnement
entourant ce principe actif
• La capacité d’un principe actif à interagir avec sa
cible définit sa propriété thérapeutique