Transcript SENYAWA FENOLIK ALAM OLEH BURHANUDDIN TAEBE

SENYAWA FENOLIK ALAM
OLEH
BURHANUDDIN TAEBE
PENDAHULUAN
►SENYAWA AROMATIK ALAM, TERSEBAR
PADA M.O DAN TUMBUHAN TINGGI
► UMUM BERUPA ZAT WARNA ALAM
►KARBON AROMATIK TERSUBTITUSI SATU
ATAU LEBIH GUGUS HIDROKSIL
► BIOGENETIK LEWAT JALUR
● JALUR SHIKIMAT
● JALUR ASETAT MEVALONAT
● JALUR GABUNGAN KEDUANYA
SENYAWA FENOLIK ALAM
FENILPROPANOID
POLIKETIDA
POLIKETIDA
• Asam asetat (Asetil CoA, Malonil CoA)
sumber atom C
● Metabolit sekunder pada fungi dan bakteri
Contoh :- asam orselinat, fungi dan linchen
- endokrosin, pigmen antrakuinon
lichenCebtralia endocrocea dan
fungus Claviceps purpurea
- griseofulvin, Penicillium griseofulvin
- kulvularin, Culvularis sp
CH3
COOH
O
COOH
4 X C2
O
O
HO
OH
ASAM ORSELINAT
O
HO
O
8 X C2
O
O
CH3
O
COOH
COOH
O
O
O
OH
O
OH
ENDOKROSIN
O
7 X C2
COOH
O
OCH3
O O
O
OCH3
O
O
O
O
H3CO
CH3
Cl
GRISEOFULVIN
O
O
O
OH
O
C
HO
O
O
O
8 X C2
O
O
O
OH
O
KULVULARIN
CH3
CH3
COOH
CH3
COOH
CO
CH2
C2
KONDENSASI
(+C2)
CH3
CO
CH2
COOH
CH3
C2
COOH
REDUKSI
CH3
CH2
CH2
COOH
KONDENSASI
(+C2)
CH3
(CH2)2
CO
CH2
COOH
CH2
COOH
CH3
(CH2)2
CO
CH2
COOH
C2
CH3
(CH2)4
CO
CH2
COOH
C2
REDUKSI
CH3
(CH2)2
CH2
KONDENSASI
(+C2)
CH3
(CH2)4
ASAM LEMAK
CO
CH2
COOH
POLIKETIDA
Biosintesis asam lemak dan poliketida
Cn
• Pada biosintesis asam lemak tiap penambahan unit C2 didahului dengan reduksi gugus karbonil menjadi gugus
metilen
• Pada biosintesis poliketida perpanjangan rantai tidak didahului dengan reduksi
• Senyawa asam poli b keto, sangat reaktif karena mengandung gugus metilen aktif (nukleofil potensial) dan gugus
karbonil (elektrofil potensial)
(a )
(a ) Kondensasi tipe KROTONAT
R - CO - CH2 - CO - CH2 - CO - CH2 - COOH
(b) Kondensasi tipe CLAISEN
R = CH3 - (CO - CH2) n
(b)
(a )
R
(b)
R
CO
COOH
O
n = 0, 1, 2 . . . . .
O
O
O
O
R
R
CO
COOH
HO
HO
OH
OH
OH
Asam 2,4-dihidroksi-6-metil benzoat
Asilfloroglusinol
(turunan resorsinol = asam-asam orselinat
R = CH3
Endokrosin
(polisiklik)
asetilfloroglusinol
Kurvularin
(monosiklik)
• Kondensasi tipe krotonat (aldol)
CH3
COOH
O
CH3
COOH
COOH
4 X C2
O
O
O
O
HO
OH
ASAM ORSELINAT
HO
O
8 X C2
O
O
CH3
O
OH
C
COOH
O
O
O
OH
O
OH
O
(O)
O
O
HO
CH3
HO
CH3
OH
C
OH
O
EMODIN
OH
OH
O
OH
ENDOKROSIN
O
• Kondensasi tipe Claisen
O
O
O
O
O
OH
C
H3C
C
H2
O
CH2
C
H3C
H3C
OH
C
C
H2
O
O
HO
O
OH
ASETIL FLOROGLUSINOL
O
H3C
C
O
H2
C
O
H2
C
C
O
H2
C
C
C
TETRA - ASETIL
0H
O
OH
O
H3C
O
HO
OH
O
H3C
O
 - PIRON
O
(c )
(c ) Reaksi LAKTONISASI
R - CO - CH2 - CO - CH2 - CO - CH2 - COOH
(d) Reaksi ETERIFIKASI
R = CH3 - (CO - CH2) n
(d)
(c )
(d)
n = 0, 1, 2 . . . . .
OH
R
O
O
O
R
  piron
O
CH2 - COOH
  piron
O
O
OOH
C
R
O
(a ) O
O
(b )
(b )
(c ) O
O
C
HOOH
CHOOH
O
(d )
O
R
OH
HO
O O
(d )
O
R
O
HO
OH
O
O
ISOKUMARIN
O
KHROMON
R
R
• Kondensasi tipe laktonisasi
O
H3C
O
H2
C
C
O
H2
C
C
O
H2
C
C
C
TETRA - ASETIL
0H
O
OH
O
O
HO
OH
H3C
O
H3C
O
O
 - PIRON
• Kondensasi tipe eterifikasi
O
H3C
C
O
H2
C
O
H2
C
C
C
O
H2
C
C
TETRA - ASETIL
0H
O
O
O
H3C
O
HO
OH
CH3
HO
O
 - PIRON
CH3
• a. Kondensasi tipe Kroton (aldol) :
kondensasi gugus karbonil dengan
gugus metilen
• b. Kondensasi tipe Claisen : kondensasi hidroksil dari gugus karboksilat dengan metilen
• c. Kondensasi tipe laktonisasi : gugus
hidroksil dari karboksilat membentuk
jembatan dengan gugus hidroksi
• d. Kondensasi tipe eterifikasi : jembatan antara gugus karbonil dengan
gugus karbonil
BIOGENETIK
• Reaksi a – d memberi pola kedudukan
gugus hidroksil (atau gugus karbonil)
berselang-seling
khas cincin
poliketida
• Pola di atas akan berubah oleh proses
oksidatif dan reduktif yang terjadi setelah / sebelum siklisasi
• Collie peneliti pertama biogenetik poliketida
produk alami senyawa
poliasetat (ketometilena) dan menghasilkan dehidroasetat dan dihidronaftalena dari pirolisis ester asetat
OH
COOEt
H2C
H2C
CO
O
C
COCH3
CH3
PANAS
COOEt
H3C
H3C
ASETO ASETAT
O
O
DEHIDRO ASETAT
OH -
CH3
CH3
COOH
OH
O
CH3
COOH
COCH3
COOH
HO
OH
O
O
H3C
OH
ASAM ORSELINAT
H3C
OH
O
O
CH3
-
O
COCH3
O
O
O
OH
MOLEKUL ASETAT
OH
1,3 - DIASETILASETON
REAKSI IN VITRO PERKIRAAN COLLIE
ATURAN BIOGENETIK ASETAT BIRCH
1. Adisi dari unit C2 (pembuatan rantai)
2. Oksidasi, reduksi dan alkilasi rantai
poliketida
3. Stabilasasi rantai dengan siklisasi intramolelkuler
4. Modifikasi sekunder gugus fungsional
atau kerangka mono / polisiklik dari
langkah 3
• Aturan biogenetik Birch tidak harus berurutan
• Langkah (2) dan (4) tidak selalu
berlangsung
• Langkah (2) dapat terjadi bersama langkah (1)
• Langkah (1), setelah terjadi langkah (3) dan (4) atau langkah (3)
berlangsung selama siklisasi
intramolekuler
MODIFIKASI RANTAI POLIKETIDA
•
•
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Beberapa senyawa penyerang zat pere-duksi : Sadenosil metionina, dimetil alil pirofosfat pada
rantai poliketida
Reaksi-reaksi Produk poliketida
Sblm pbtkan
produk poliketida
Reduksi
Biasa terjadi F
Jarang
Oksidasi
Jarang biasa
Terjadi F,P
Metilasi – C
Sangat sering F Tidak sering
Metilasi – O
Sangat sering F,P
Prenilasi – C Agak sering F,P Biasa terjadi F,P
Prenilasi – O
Biasa terjadi P
Glikosidasi – C
Jarang P
Glikosidasi – O
Biasa terjadi P
ADISI UNIT-UNIT C2
• Adisi unit-unit C2 poliketida berlangsung
secara kondensasi Claisen
• Gugus asil terikat tiol dari kompleks multi
enzim berikatan dengan malonil terikat
pada sulfur
• Bentuk aktif Unit C2 adalah Asetil KoA dan
Malonil KoA (dari karboksilasi asetil KoA)
SCoA
O=C- R
SH
SH
SH
SH
SH
(a)
O
SH
SH
SH
-
4 ( O2C-CH2-COSKoA
(b)
O
COO-
CH2
CH2
CH2
CO
CO
CO
S
S
S
OC- R
HC O
O
H2C
CO
H
S
S
(c)
COO-
COO-
COO-
CH2
CH2
CH2
CO
CO
CO
S
S
S
Kompleks multi enzim
C
O
O
H2
C
H2
C
C
C- R
O
O
H
S
CO
S
CO
O
C- R
S
S
X
H
C
C
CH2
NADP-H
+
X
H2C
C O
Kompleks multi enzim
(d)
H2
C
SH
SH
Kompleks multi enzim
Kompleks multi enzim
COO-
C- R
H
H
H
S
S
S
Kompleks multi enzim
H2C
C
H2
C
CH
C
C
C- R
O
O
O
O
H
H
H
H
S
S
S
S
CO
(e)
S
Kompleks multi enzim
(f)
S
X
H
O
C
H2C
C
H
CH
O
H
H2C
CO
C
CH
X
C
C
O
O
H
H
S
CH
C
C- R
O
O
O
OH
R
H
H
H
H
(g)
S
S
S
S
S
Kompleks multi enzim
S
O
OH
CO - S - Enz
OH O
HO
H2
C
CH
CO
CH2
H
S
H2
C
S
CO - S -CoA
+ CoASH
OH O
(i)
R
X
R
X
Model sistem enzim biosintesis poliketida
(H
C
NAD(P)+
NAD(P)H
a. REDUKSI
O )
C
H
+ H+
C
C
H
OH
OH
O
b. OKSIDASI
(O
C
H
C
C
H
OH
CH2 )
C
C
H
OH
C
O
X
X
- H+
C
H
C
H
C
OH
X
c. ALKILASI
(X
OH
(O)
CH2 )
C
C
C
C
OH
O
X = CH3 (dari METIONIN), (CH3)2C=CH-CH3 (PRENIL)
CH3
C C
OH
C
OH
R
+CH3
+
-H
H
C
C C
R
OH
OH
OCH3
+ H2O
CH3
+ R-COOH
C C CH
OH
CH3
OCH3
PRINSIP REAKSI MODIFIKASI RANTAI POLIKETIDA
BEBERAPA SENYAWA MODIFIKASI RANTAI
POLIKETOMETILENA
O
H
O
OH
OH
COOH
O
O
O
COOH
HO
O
OH
O
MELLEIN
O
O
HO
HO
O
O
OH
O
O
O
COOH
HO
COOH
O
O
H3CO
COOH
HO
O
OH
ASAM USTAT
COOH O
O
CH3
O
O
O O
O
*
O
O
O
H3CO
*
OH
EUGNETIN
O
*CH3
H
*
HO
O
*
O
*
*CH3
*CH3 O
O
*
*
O
HO
O
*
O
O
O
DEHIDROANGUSTION
O
HOOC
O
O
O
C5
O
O
O
O
O
OH
O
OH
PEUSENIN
OH
O
*CH3
COOH
O
H
*CH3
*
OH
OH
O
OH
O
O
*
X
X
HO
HO
HO
1 - 14C - 2,4 DIHIDROKSI
ASETOFENON
*
1 - 14C - 2,4 DIHIDROKSI
METILASETOFENON
KLAVATOL
BIOSINTESIS KLAVATOL
O
O-
R
R
POLIKETIDA
b
-O

COOH
COOH
O
PERAN GUGUS b KARBONIL (ENOL) PADA KONDENSASI 
GUGUS FUNGSIONAL KARBOKSILAT
• Pada biosintesis klavatol pada Aspergillus fumigatus dengan pelabelan
menginkorporasi (metil 14C) metionina kedalam gugus metil pada cincin
benzen
• Inkorporasi tidak terjadi pada (1-14C)
2,4 dihidroksiasetofenon atau (1-14C)
2,4 dihidroksimetilasetofenon
• Hal di atas membuktikan gugus metil
masuk pada rantai poliketometilena
dan tidak pada cincin aromatis
REAKSI RANTAI POLIKETOMETILENA
• Banyaknya struktur yang mungkin terjadi
tergantung panjang rantai dan gugus
fungsional
• Reaksi siklisasi dapat berlangsung atau
kombinasi siklisasi
• Satu jenis rantai poliketida tidak untuk
berbagai produk, tetapi ada kekhususan
dan tergantung dari matriks enzim
• Fakta, satu organisme tidak banyak
matriks enzim yang berhubungan satu
dengan lain
Beberapa Kerangka Poliketida
TETRAKETIDA
CH2OH
HO
CHO
ASAM SIKLOPOLAT
P.cyclopium
H3C
COOH
OCH
OH
O
2,6-DIHIDROASETOFENON
CH3
Daldinia concentrica
OH
PENTAKETIDA
HO
CH3
RETIKULOL
O
Streptomyces rubrireticulae
H3CO
OH
OOH
O
O
ASAM KURVULINAT
CH3
COOH
HO
Curvularia siddiqui
OH
O
5-HIDROKSI-2-METILKROMON
Daldinia concentrica
O
CH3
HEKSAKETIDA
H3CO
CH3
DIAPORTIN
O
OH
OH
Endothia parasitical
O
CH3
O
HEPTAKETIDA
H3CO
O
MONOSERIN
H3CO
OH
O
Helmenthosporium monoceras
OCH3
O
O
H3CO
O
GRISEOFULVIN
CH3
Cl
Penicilium griseofulvum
O
CH3
JAVANISIN
O
Fusarium javanicum
CH3
O
OH
OH
O
RUBROFUSARIN
Fsarium culmorum
H3CO
O
CH3
H3C
HO
OH
ALTERNATIOL
Alternaria tenuis
HO
O
O
O
OKTAKETIDA
HO
CH3
COOH
OH
O
ENDOKROSIN
OH
Cebtralia endocrocea
O
O
CH3
HO
KURVULARIN
Culvaria sps
OH
OH
O
O
OH
O
H3CO
O
OH
O
CH3
ERITROSTOMINON
Gnomonia erythrostoma
OH
NONAKETIDA
O
CH3
O
RADISIKOL
O
O
Nectria radicicola
HO
Cl
O
H3CO
CH3
OH
OH
O
OH
NALGIOVENSIN
Penicillium nalgiovensa
OH
O
OH
O
HO
O
CH3
O
AVERUFIN
Aspergillus versucolor
MODIFIKASI SEKUNDER POLIKETIDA
• Setelah siklisasi, poliketida dapat mengalami
modifikasi
• Transformasi umum adalah oksidatif dari gugus
metil menjadi karboksilat
• Gugus karboksil yang terbentuk dapat berubah
menjadi hidrogen (dekarboksilasi non-oksidatif)
atau hidroksil (dekarboksilasi oksidatif)
• Oksidasi pertama dipengaruhi oksigenase dan
bersifat ireversibel
• Pengubahan alkohol primer menjadi aldehida
kemudian asam karboksilat dikatalis dehidrogenase (pengaruh NAD (P) atau flavoprotein
Katabolisme dari gugus metil aromatis
Ar
CH3
(O)
Ar
CH2OH
NAD(P)H
Ar
CHO
NAD(P)H
(O)
Ar
H
Ar
COOH
- CO2
Ar
OH
Biosintesis asam gentisat serta transformasi
sekunder asam 6-metil salisilat
CH3
COOH
COOH (O)
HO
COOH
COOH
COOH
OH
C OH
+
H O
HO
OH
-CO2
O
HO
4-HIDROKSI-2-METIL
ASAM BENZOAT
ASAM GENTISAT
CH3
CH2OH
(O)
-CO2
CH2OH
HO
(OX)
OH
O
OH
CH3
O
COOH
OH
ASAM-6-METIL
SALISILAT
(OX)
CHO
CH2OH
COOH
COOH
HO
-CO2
OH
OH
(OX)
(O)
OH
HO
ASAM GENTISAT
• Biosintesis asam gentisat melalui 2
jalur; - derivatisasi glukosa lewat jalur
asam shikimat dari 4-hidroksi-2asam benzoat
- Jalur asam asetat (dibuktikan
Penicillium urticae) dari asam 6metil salisilat
• Biosintesis griseofulvin dengan 2 proses umum; introduksi atom halogen ke
dalam cincin aromatis dan penggabungan oksidatif dari cincin fenil
CH3
COOH
HO
CH3
CH3
- CO2
(O)
HO
OH
OH
HO
HO
ASAM ORSELINAT
(O)
CH3
(OX)
HO
O
OCH3
CH3
CH3
O
OH
HO
HO
HO
OH
OCH3
FUMIGATIN
TRANSFORMASI SEKUNDER ASAM ORSELINAT
HO
OH
OH
O
O
O
O
OH
OH
OH
O
OCH3
+2 C1
O
OH
O
COOH
H3C
O
HO
OH
OH
OH
H3CO
CH3
dari 1 CH3COSKoA
CH3
GRISEOFENON C
CH2 - COOH
COSKoA
+(Cl)
- (H)
O
OH
OCH3 O
OCH3
OCH3 O
OCH3 -2 (H)
OCH3
+ C1
OH
H3CO
Cl
OH
H3CO
GRISEOFENON B
O
H3CO
Cl
CH3
OCH3 O
O
OH
OH
CH3
Cl
CH3
OCH3 O
OCH3
GRISEOFENON A
OCH3 O
OCH3
OCH3
+2 (H)
O
O
H3CO
Cl
O
H3CO
CH3
Cl
O
H3CO
O
CH3
DEHIDROGRISEOFULVIN
BIOSINTESIS GRISEOFULVIN
Cl
O
CH3
GRISEOFULVIN
O
O
O
HO
COOH
OH
OH
METILASETOFENON
O
O
CH3
HO
HO
OH
O
CH3
OH
OH
HO
O
HO
OH
O
OH
CH3
OH
CH3
OH
CH3
H
- H2O
CH3
H3C
CH3
OH
O
O
OHHO
H3C
CH3
O
CH3
penggabungan
CH3
H3C
O
- (H)
H3C
CH3
O
CH3
O
HO
OH
CH3
H3C
OH
CH3
O
ASAM USNAT
BIOSINTESIS ASAM USNAT LEWAT PENGGABUNGAN OKSIDATIF
• Oksigenase penyebab pecah cincin
poliketida misalnya ; patulin pada Penicillium patulum, asam penisilat pada P.
puberulum, asam stipitat pada P.stipitatum
Inkorporat prazat dan perkiraan biosintetik
patulin, asam penisilat dan stipitat
OH
OH
(a)
CH3
CHO
CH2OH
CH3
CH3COOH
COOH
OH
ASAM 6-METIL
SALISILAT
OH
OH
OH
m - KRESOL
O
CHO
O
PATULIN
HOOC
Penicillium patulum
CH2OH
OH
O
OH
CH3
O
(b)
HO
CH3
O
CH3
O
O
C OH
CH3
O
CH3
C
O
OH
COOH
OH
ASAM ORSELINAT
OCH3
OH
OCH3
O
OCH3
OH
OCH3
ASAM PENISILAT
POLIKETIDA
1. SENYAWA KUINON
1.1 Benzokuinon
1.2 Naftokuinon
1.3 Antrakuinon dan Antron
1.4 Kuinon lain
2. BENZOFENON – XANTON
3. DEPSIDA – DEPSIDON
4. AFLATOKSIN
5. TETRASIKLIN
6. ANTIBIOTIKA MAKROLIDA
1. SENYAWA KUINON
• Sebagai produk akhir proses oksidasi
mono dan polisiklik dengan struktur akhir
1,4 kuinon
• Atom karbon bersumber dari asetat dan
mevalonat atau jalur shikimat asam
amino aromatik
• Interkonversi kuinon (Q) dengan air (H2O)
membantu membawa elektron
•
H 2Q
Q + 2e- + 2H+
• Bersifat nukleofil
• Terbentuk dalam jumlah besar dari m.o
tanah atau oksidasi turunan pirogalol
1.1 Benzokuinon
• Fumigatin dan hidroksimetil p-benzo-kuinin
(juga p-benzokuimon lain) telah banyak
diisolasi dari fungi
• Shanorelin, pigmen kuning Shanorella
spirotricha (Ascomycetes)
• Sitrinin metabolit jamur berkhasiat anti
biotik, juga dapat diisolasi dari tumbuh an
tinggi Crotolaria uripata
• Fuscin diisolasi Oidiodendron fuscum, atom
c5 dari asam mevalonat
• p-Benzokuinon dan turunannya terdapat
arthropoda, milliapoda dan insekta
(mungkin sebagai subtansi pertahanan)
BIOSINTESIS SHANORELIN
O
CH3COOH
*CH3
*CH3
*CH3 (Metionin)
CH3
O
OH
H*
3C
CH3
HO
COOH
COOH
H*
3C
OH
*CH3
CH2OH
HO
OH
*CH3
OH
H*
3C
*CH3
CH2OH
HO
OH
SHANORELIN
*CH
*CH3
*CH3
3
CH3
*CH
*CH3
3
CH3
HO
O
O
*
H C
O
H*3C
O
CH3
HO
*CH3
O
*
HOOC
O
OH
*CH
3
CH3
O
SITRININ
O
*
HOOC
O
HO
O
COOH
*CH3
*CH
3
CH3
O
*
HOOC
CH3
OH
O
O
O
O
O
OH
OH
CH3
OH
HO
OH
O
3
OH
O
COOH
3
*CH
HO
CH3
O
O
O
O
H3C
C5
H3C
CH3
H+
BIOSINTESIS BEBERAPA KUINOMETIDA
CH3
FUSCIN
1.2 Naftokuinon
- Jalur poliketida membentukan inti naftokuinon dan benzokuinon banyak terdapat dalam
m.o dan kurang pada tumbuhan tinggi (lewat
jalur lain)
- Binaftil dan 3,9-dihidroksiperilena-3,10-kuinon dalam Daldinia concentrica lewat jalur 1,8dihidronaftalena secara oksidatif
- Plumbagin dan metiljuglon berasal dari heksaketida dalam Drosera dan Plumbago
- Naftokuinon lain dalam fungi; heptaketidan
(mavanisin), oktaketida (eritrostaminon)
- Ekinokrom dan spinokrom terdapat dalam
organ seksual dan duri bintang laut (Paracentrotus lividus), berasal dari asam asetat
OH
OH
OCH3
OH
OCH3
O
HO
OH
OH
1,8 - DIHIDROKSI NAFTALENA
OH
1,8- DIMETOKSINAFTALENA
Dakdinia concentrica
OH
MOMPAIN
Helicobasidium mompa
OH
O
OH
O
OX
OH
OH
BINAFTIL
O
3,9- DIHIDROKSIPERILENA
3,10 KUINON
BEBERAPA TURUNAN NAFTALENA DAN NATOKUINON
DARI POLIKETIDA OLEH FUNGI
O
O
O
H
COOH
O
O
COOH
OH
OH
OH
O
O
O
O
PLUMBAGIN
OH
7-METILJUGLON
BIOSINTESIS BEBERAPA POLIKETIDA NAFTOKUINON DARI TUMBUHAN
O
O
O
O
COOH
O
OH
O
OH
O
O
OH
O
HO
OH
OH
HO
OH
O
EKINOKROM A
OH
HO
OH
O
SPINOKROM A
OH
OH
O
SPINOKROM B
PERKIRAAN BIOSINTESIS BEBERAPA PIGMEN DARI ORGANISME LAUT
1.3 Antrakuinon dan Antron
• Antrasen (utama tingkat oksidasi kuinon) terdapat dalam m.o, tumbuhan dan binatang rendah
• Kerangka trisiklik kehilangan gugus 3-karboksilat, menghasilkan turunan antrasena (15 atom C),
dikenal dan ditemukan banyak dalam fungi bersama antron dan antron dimer Penicillium islandicum
• Rutilantinon (glikosida antibiotik) merupakan
antrakuinon dari Strptomyces sp.
• Emodin banyak dalam fungi imperfektif dan tumbuhan tinggi sebagai glikosida (Rhamnus frangula)
• Emodin banyak dalam fungi imperfektif
dan tumbuhan tinggi sebagai glikosida
(Rhamnus frangula)
• Penelitian menunjukkan emodin berasal
dari satu atau lebih rantai poliketida,
islandisin
• Penelitian lain terhadap sitromisetin
menggunakan dietil (2-14C) malonat,
dengan jalur biosintetik adalah c atau a
O
O
O
O
COOH
O
O
O
OH
O
OH
HO
COOH
- CO2
O
HO
COOH
OH
OH
OH
O
EMODIN-9-ANTRON
O
OH
ENDOKROSIN
O
OX
HO
O
HO
OX
O
OH
O
COOH
OH
O
OH
HO
EMODIN
COOH
OH
O
OH
SKIRIN
BIOSINTESIS DARI ANTRON DAN ANTRAKUINON DARI POLIKETIDA
(a)
X (b)
COOH
dari
O
OH
O
OH
CH2
COSKoA
dari
CH3 - COSKoA
OH
ISLANDISIN
O
HO
X
HO
COOH
O
SITROMISETIN
SKEMA PERKIRAAN BIOSINTESIS ISLANDISIN DAN SITROMISETIN
O
COOH
O
O
O
O
COOH
O
O
O
O
O
O
O
O
O
HO
O
O
O
COOH
O
OH
O
O
TETRANGOMISIN
OH
O
OH
HO
HO
DENTIKULATOL
CH3
a
b
HO
PROTOHIPERISIN, tidak ada ikatan a dan b
CH3
PROTOHIPERISIN II, tidak ada ikatan a, ada
ikatan pada b
HIPERISIN, ada ikatan pada a dan b
O
KUINON POLISIKLIK
OH
1.4 ANTRAKUINON LAIN
- Sebagian besar merupakan pigmen
pada fungi dan bakteri, jarang pada
tumbuhan tinggi
- Tetragomisin dari Streptomyces rimosus, merupakan dekaketida
- Dentilkulatol, hipoerisin dari Hypericum perforatum, berasal dari
penggabungan oksidatif dengan prazat
antrasena kedudukan, 4-, 5- dan 10- Dimerisasi oksidatif naftalena, memben
tuk perilena-kuinon
2. BENZOFENON DAN XANTON
• Biosntesis benzofenon, ada 3 jalur yang ditemukan (dua jalur melalui poliketida) pada
m.o dan lichenes, misal: jalur jenis pertama
pembentukan jenis griseofenon (biosintesis
griseofulvin), sedang jalur alternatif pembentukan sulokrin pada Aspergillus terreus
• Ikatan 9 – 9a antrakuinon tipe emodin, terputus secara oksidatif (dibuktikan pembentukan
kuestin dari sulokrin)
• Jalur ketiga, misal pembentukan protokotoin,
umum pada tumbuhan tinggi, siklisasi tipe
asilfloroglusinol dari poli-ketometilena, dari
asam benzoat ditambah 3 unit C2(malonil
CoA)
• Biosintesis campuran ditandai dari
jumlah atom karbon kerangkanya (C13,
C14 dan C15 pada kedua jalur sebelum)
dari pola hidroksilasi kedua cincin
benzen; cincin triasetat (A) mempunyai
tiga atom oksigen berselang-seling (2,
4, 6). Cincin dari shikimat (B) berjajar
(3’, 4’, 5’)
• Jalur 4 benzofenon dan xanton ditemukan seluruh berasal dari shikimat dalam
tumbuhan lewat katabolisme 4-aril
kumarin
O
HO
CH3
OCH3
*
COOH
HO
HO
OCH3
O
KUESTIN
CH3
O
SULOKRIN
(O)
(O)
O
(O)
COOH
(O)
3'
4 (O)
6
A
(O)
O
H3CO
OH
5'
(O)
O
O
CH2
PROTOKOTOIN
O
OCH3
4'
B
2
(O)
O
(O)
O
JALUR BIOSINTESIS BEBERAPA BENZOFENON DALAM ALAM
O
OH
O
O
(a)
A
H
B
B
A
O
O
O
A
O
H
O
B
B
A
O
(b)
A
OH
O
O
OH
HO
O
O
B
- H2O
B
A
O
JALUR YANG MUNGKIN DILALUI PEMBENTUKAN XANTON
• Jalur a menerangkan pembentukan
kerangka C13 dari xanton tumbuhan,
misal: jakareubin dan mengiferin. Berasal dari biosintesis campiran, gugus
hidroksi meta pada cincin B mungkin
telah ada pada asam benzoat awal, atau
dibentuk dengan hidroksilasi prazat
benzofenon menjadi gugus hidroksi
para
• Jalur b xanton dengan tipe lichexanton,
dihasilkan m.o, kedua gugus hidroksi
berkedudukan orto pada cincin A dan B,
mungkin berasal dari poliketida
• 4. DEPSIDA – DEPSIDON
• Depsida merupakan persekutuan dua
atau lebih molekul asam di atau
trihidroksi benzoat, mempunyai ikatan
ester antara gugus karboksilat dari satu
unit dengan gugus fenol dari molekul
lain
• Khas metabolit lichen, asam di dan
trigalat dianggap sebagai depsida
• Sifat poliketida terlihat dari struktur
(asam monomer adalah asam orselinat
(contoh; asam lekaronat), homolognya
(asam divarikatat)
• Antranorin perlu dua atom C (bintang),
diperkirakan bergabung pada rantai
poliketometilen, bukan pada senyawa
antara asam orselinat atau asam lekaronat
• Hasil penelitian ini memberi informasi:
1. Sintesis unit monomer aromatik melalui siklisasi tipe asam orselinat, dimulai dari poliketida asli atau termodifikasi
2. Kondensasi unit dengan gugus hidro
ksi fenolik dengan gugus karboksilat
yang teraktivasi
CH3 - CH2 - CH2
O
CH3
O
O
O
OH
HO
OH
COOH HO
OH
COOH
OH
CH3
CH2 - CH2 - CH3
ASAM LEKANORAT
CH3
ASAM DIVARIKATAT
O
CH3
O
OH
HO
COOH
OH
OH
O
CH3
O
ASAM GIROFORAT
CH3
O
CH3
O
CH3
O
O
Cl
OCH3
HO
Cl
O
HO
O
O
OH
O
Cl
H3 C
ASAM VARIOLARAT
DEPSIDA DAN DEPSIDON
NIDULIN
CH3
CO - Enz
O
O
CO - Enz
O
O
O
O
*CH3
CH3
CH3
CO - SKoA
CO - SKoA
X
HO
HO
OH
OH
*CH3
X
X
CH3
O
CH3
O
O
O
OH
OH
X
HO
COOH
OH
HO
COOH
OH
CH3
CH3
ASAM LEKANORAT
ATRANORIN
BIOSINTESIS DEPSIDA
• Depsidon, terdapat dalam lichen, mempunyai jembatan eter antara dua cincin
aromatik yang berdampingan dalam
molekul depsida
• Depsida dan depsidon, punya hubungan struktur erat, terdapat bersama dalam satu organisme, bahkan diperkirakan punya hubungan biogenetik yang
dekat
• Depsidon mungkin berasal dari depsida, mengalami oksidasi fenol
• Depsidan dan depsidon dikenal berasal
dari lichen, kecuali nidulin dari Aspergillus nidulans
O
R
HO
O
2)
0(
O
R
O
O
O
COOH
H
HO
R1
O
COOH
H
O
R1
R = h - CH6 - CO - CH2 -
-5
R1 = n - C6H11
ASAM FISODAT
R
O
5
4'
2'
O
4
3
O
O
R1
0(2)-3'
1
1'
2
HO
R
3'
O
6
5'
O
6'
COOH
HO
R
COOH
H
O
O
+ H2O 3 - 5'
OH
H
H
R1
O HO
R
CH3 O
O
O
O
HO
COOH
O
OH
ASAM VARIOLARAT
+ H2O
O
OH
O
H3C
O
OH
COOH
ASAM PORFIRILAT
BIOSINTESIS DEPSIDON DAN METABOLIT YANG BERKAITAN
DENGAN CARA OKSIDASI FENOLIK DARI DEPSIDA
O
R
O
5
4
3
1-
R
HO
4'
2'
O
1
2
HO
3'
O
6
O
1'
5'
6'
COOH
R
5'
OH
O
O
O
O
O
O
COOH
- C6H11
COOH
H
R'
O
ASAM PIKROLIKENAT
HIDROLISIS
DEKARBOKSILASI
R'
R
H
HO
HO
C5H11
R
COOH
O
COOH
HO
O
OH
ASAM DIDIMAT
BIOSINTESIS DEPSIDON DAN METABOLIT YANG BERKAITAN
DENGAN CARA OKSIDASI FENOLIK DARI DEPSIDA
OH
4. AFLATOKSIN
• Golongan metabolit fungi, punya struktur, biogenetik dan sifat toksikologis
sama
• Sifat umum, ada dua cincin tetrahidrofuran, bergandengan pada ikatan 2,3,
bagian molekul lain misal ; xanton
(stregmatosistin), kumarin (aflatoksin
B, aflatoksin G)
• Dihasilkan fungi imperfektif (Aspergillus, A.versicolor, A.flavus)
• Sangat toksis bersifat karsinogenik,
pada tikus aktif pada dosis 1 mg sehari
• Buchi mempelajari biosintesis
O
O
HO
O
O
a
O
OH
O
O
OH
a = ikatan rangkap, VERSIKOLORIN A
b = ikatan tunggal, VERSIKOLORIN B
OH
O
OCH3
STERIGMATOSISTIN
CH3
O
O
COOH
C1
O
O
O
O
O
O
O
O
OCH3
AFLATOKSIN B1
OCH3
AFLATOKSIN G1
AFLATOKSIN DAN ASAL USUL ATOM KARBON DALAM AFLATOKSIN B1
O
(H)
O
O
CH3COOH
O
O
OH
O
O
O
O
O
O
O
O
OH
R
OH
R
O
O
OH
OH
O
O
OH
OH
O
OH
VERSIKOLORIN
O
O
R
O
O
C1
OH
O
O
R
OH
OH
O
OH
VERSIKOLORIN
R=H
- C (*)
STERIGMATOSISTIN
O
O
AFLATOKSIN B1
O
O
Baeyer Villiger
O
OH
PERKIRAAN BIOSINTESIS AFLATOKSIN
AFLATOKSIN G
O
5. TETRASIKLIN
• Golongan antibiotik dengan aktivitas
bakteriostatik luas dan dibiosintesis
oleh berbagai Streptomyces sp dengan
kerangka naftasena C18 yang sebagian
terhidrogenasi
• Biosintesis dimulai dari silklisasi nonaketida (dapat atau tidak didahului modifikasi)
• Senyawa intermediat pretetramida atau
6-metilpretetramida dengan malonamoil
KoA
R3
R1
8
9
R2
HO
6
7
N(CH3)2
4
5
3
OH
2
10
11
12
NH2
1
OH
O
OH
OH
O
O
R1
R2
R3
Senyawa
H
H
H
6-Dimetiltetrasiklin
H
CH3
H
Tetrasiklin
Cl
H
H
7-Kloro-6-dimetiltetrasiklin
H
CH3
OH
Cl
CH3
H
5-Hidroksitetrasiklin (Teramisin)
7-Klorotetrasiklin (Auromisin)
NH2CO - CH2 - CoSCA + HOCO - CH2 COSCo
H
O
METIONIN (CH )
3
O
O
O
O
TURUNAN 6 - DIMETIL
mis: 6-Dimetiltetrasiklin, 7-Kloro
6-dimetiltetrasiklin melalui jalur
seperti dibawah
melalui Pretetramid
COOH
O
NH2
O
O
O
CH3
H
CH3
6
O
OH
COOH
O
O
O
O
O
O
NH2
O
CONH2
OH
O
CH3
CH3
OH
OH
OH
6-METILPRETETRAMID
O
CH3
7
H
OH
OH
OX
CONH2
+H2O
OH
OH
OH
OH
OH
4-HIDROKSI-6-METILPRETETRAMID
CH3
5
N(CH3)2
H
OH
O
OH
OH
CONH2
O
TURUNAN 7 - KLORO
mis: 6-Dimetiltetrasiklin, 7-Kloro
tetrasiklin melalui jalur sama menuju tetrasiklin
OH
N(CH3)2
HO
OX
OH
OH
OH
CH3
H
OH
CONH2
O
TURUNAN 6 - HIDROKSI
mis: 5-Hidroksitetrasiklin, melalui
jalur sama menuju tetrasiklin
HO
OH
O
O
OH
red
N(CH3)2
CH3
H
H
OH
TETRASIKLIN
OH
O
OH
OH
CONH2
O
BIOSINTESIS TETRASIKLIN
CONH2
O
6. ANTIBIOTIKA MAKROLIDA
• Dihasilkan jenis Streptomyces sp., umumnya
mempunyai sifat bakteriostatika
• Makrolida berasal dari, sifat struktur molekul
terdapat lakton makrosiklik
• Rantai alifatis bersifat jenuh dan bercabang
tersusun 10 atom karbon, misal eritromisin
• Terdapat satu – tiga molekul gula, terikat
secara glikosidis pada subtituen lakton (misal
gula; deoksiheksosa dalam bentuk piranosa
dengan subtutuen metil, dimetil, atau metoksi
(eritromisn B dan C)
CH3
CH3
+
CH2 -COSKoA
CH - COOH
CO -SKoA
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3 - CH2 - CO - CH -CO - CH - CO - CH - CO - CH -CO -CH2 -CO - CH - COOH
H
CH3
CH3
CH3
H
O
CH3
H
CH3
OH 0H
H
H
CH3
CH3 - CH2 - CH - CH -CH - CH - CO - CH - CH - CH -CH -CH2 -CH - CH - C = O
OH OH
O
ERITRONOLIDA B
OH
O
BIOSINTESIS ANTIBIOTIKA MAROLIDA
O
CH3
H3C
O
CH3
OH
OH
N(CH3)2
OH
OH
OH
R1
H3C
H3C
CH3
OH
CH3
O
O
OH
R2
CH3
O
O
CH3
D-DESOSAMINA (1)
L-MIKAROSA (2)
OH
CH3
OCH3
R3
CH3
CH3
R1
R2
R3
L-KLADINOSA (3)
H
(1)
(3)
ERITROMISIN B
OH
(1)
(3)
ERITROMISIN A
OH
(1)
(2)
ERITROMISIN C
BEBERAPA ANTIBIOTIKA MAROLIDA
OH