Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra Bioquímica I

Rute Pereira Sabrina Magueta Sandrine Dias Sara Gomes Sara Petronilho Sara Margarida Fernandes Sara Melissa Silva

Metabolismo dos Lípidos e Doenças dos Lisossomas

Seminário Orientado 20

Objectivos

 Lípidos estruturais constituintes de membranas biológicas;  Lípidos derivados de membrana utilizados como moléculas sinalizadoras;  Vias metabólicas de catabolismos destes lípidos: papel de enzimas lisossomais;  Disfunções e patologias associadas a disfunções destas enzimas.

Lípidos



Definição: Moléculas orgânicas insolúveis na água e solúveis em solventes apolares;

 Elementos estruturais e funcionais das membranas biológicas;  Permitem a formação de substâncias biologicamente activas de características lipídicas;  Reserva nutritiva.

Os Lípidos na Membrana Biológica

   Os lípidos membranares são moléculas anfipáticas, formando espontaneamente bicamadas em meio aquoso;   Estrutura em folha; Formadas fundamentalmente por lípidos e proteínas (podendo ambos estar associados a glícidos); São estruturas assimétricas; São estruturas fluidas.

Lípidos constituintes das membranas biológicas

 Fosfolípidos  Glicerofosfolípidos  Esfingolípidos  Glicolípidos  Colesterol

Lípidos constituintes das membranas biológicas

Colesterol

Lípidos como Moléculas Sinalizadoras

    Esteróides; Eicosanóides; Esfingolipidos; Alguns metabolitos de fosfolípidos.

   Hormonas Mediadores Mensageiros Secundários

 São os principais constituintes das bainhas de mielina dos neurónios;  Sintetizados no Complexo de Golgi;  Degradados nos lisossomas; 

Constituição:

ÁCIDO GORDO P RADICAL

OU

ÁCIDO GORDO

Açucares

Funções Relevantes

 Reconhecimento e sinalização da superfície celular;  Protecção ambientais da membrana prejudiciais, celular contra formando factores complexos mecanicamente estáveis e quimicamente resistentes;  Determinam o grupo sanguíneo;  “Isoladores” do impulso nervoso.

Grupos Substituintes

Os esfingolipidos podem dividir-se em 2 classes: 

Esfingomielinas



Glicoesfingolípidos

• • •

Cerebrósidos Globósidos Gangliósidos

Ceramida

• Unidade estrutural e fundamental comum a todos os esfingolípidos; • É formada como intermediário-chave na biossíntese de esfingolípidos complexos; • Influencia a apoptose, crescimento, adesão e diferenciação celulares; • Base esfingóide (esfingosina) ligada a um ácido gordo (C-2) e a um grupo hidroxilo (1-H em C-3).

Cabeça Polar na Ceramida

Substituição do terminal hidroxilo;

Esfingomielina

(ligada a fosfocolina) Consequente formação de esfingolípidos complexos

Cerebrósido e Globósido

(ligada a glicose ou galactose)

Gangliósido

(ligada a resíduos de ácido siálico)

Colesterol

• Esterol, encontrado nas membranas celulares de todos os tecidos do corpo humano, de fórmula química C 27 H 46 O; • É transportado no plasma sanguíneo de todos os animais; • É excretado do fígado na bílis e é reabsorvido no intestino delgado; • A estrutura química do colesterol é arranjada em quatro anéis A, B, C e D, assemelhando-se às estruturas químicas das hormonas que origina: progesterona, testosterona e cortisol.

Funções

Construção e manutenção das membranas celulares; Regulação da fluidez da membrana Reduz a permeabilidade da membrana plasmática aos iões de hidrogénio e sódio; Recentemente, o colesterol também tem sido relacionado a processos de sinalização celular.

Principal precursor para a síntese de vitamina D, várias hormonas esteróides e sais biliares ; Importante para o metabolismo das vitaminas lipossolúveis (vitaminas A, D, E e K);

Via de Catabolismo dos

Gangliósido G M1 β-galactosidae

Esfingolípidos

Gangliósido G M2 hexosaminidase A Gangliósido G M3 neuraminidase Globotriaosilceramida α-galactosidase Glucosilceramida β-glucosidase esfingomielinase Ceramida β-galactosidase Esfingomielina Galactosilceramida Esfingosina + Ácido Gordo arisulfatase A Sulfogalactosilceramida

Doenças associadas a enzimas Lisossomais

Doença Deficiência enzimática Metabolito acumulado Doença de Tay-Sachs

Hexosaminidase A Doença de Fabry

Leucodistrofia metacromática

α-Galactosidase Arisulfatase A Doença de Krabbe’s

Doença de Gaucher

β-galactosidase β-glucosidase

Doença de Niemann-Pick

Esfingomielinase Doença de Farber Ceramidase Gangliósido G M2 Globotriaosilceramida Sulfogalactosilceramida Galactosilceramida Glucosilceramida Esfingomielina Ceramida

Principais sintomas

Atraso mental, fraqueza muscular Erupção da pele, falência do rim Atraso mental e distúrbios psicológicos Atraso mental, perda de mielina Hepato e esplenomegalia Hepato e esplenomegalia Dermatites, atraso mental, deformação nas articulações

Doença de Tay-Sachs

Consequência de uma mutação recessiva no cromossoma 15 Alteração nos lisossomas provocada pela Ausência de uma enzima: hexosaminidase A provoca Aumento da concentração de um lípido GM2 gangliósido afecta particularmente Células nervosas do cérebro

Sintomas

As crianças desenvolvem-se normalmente nos primeiros meses de vida, contudo… Antes do 1º Ano: • Distensão das células nervosas, levando a uma deterioração das capacidades físicas e mentais Por volta dos 2 Anos de idade: • Paralisia muscular • Estados de demência • Convulsões • Incapacidade de engolir • Sobressaltos perante ruídos, culminando em surdez total • Cegueira e mancha vermelha na retina.

Por volta dos 3 Anos de idade: Morte da Criança

Diagnóstico

.

 Durante o desenvolvimento fetal  Depois de a criança nascer  Análise do líquido amniótico obtido por

amniocentese

, para se testar a actividade da

hexosaminidase A



-N-acetil

  

Testes Neurológicos Testes Físicos Testes Bioquímicos

à urina, soro e leucócitos, que demonstrarão a redução ou a ineficiência da enzima

Terapêutica

Qualquer tratamento aplicado tem um carácter paliativo.

 Anticonvulsivantes  Técnicas para manter as vias respiratórias abertas  Tubos para alimentação  Nutrição e alimentação apropriadas  Transplante de medula óssea, que permite a introdução de células normais no organismo, produzindo-se enzimas funcionais

Investigação

 Estão em curso testes para um medicamento que reduza a concentração de substrato da enzima hex-A;  Também tem sido alvo de investigação processos de repor a enzima em falta no organismo, mas apresentam sérios obstáculos;  Terapia génica e células estaminais são também potenciais formas de tratamento.

Células Germinais Terapias Génicas Estratégias Promissoras

Leucodistrofia metacromática

Deficiência ou ausência de Arilsulfatase A Converte sulfatídeo a cerebrósido Acumulação de sulfatídio Principais células afectadas:

tecidos do córtex cerebral e da medula espinhal arisulfatase A

Sintomas

Sintomas:

• • • • • • • Instabilidade na marcha Hipotonia ou fraqueza Perda progressiva da força muscular Perda da linguagem Cegueira Surdez Convulsões

Diagnóstico

Exames de diagnóstico:

• • • • • Ressonância Magnética Electroneuromiografia Punção Medular Dosagem da Arilsulfatase A Exame de urina O diagnóstico pré-natal faz-se através da análise de células do líquido amniótico ou células das vilosidades coriónicas.

Tratamento

• Não há cura: tratamento faz-se através do controlo dos sintomas e preservação máxima da qualidade de vida dos doentes.

da  Actualmente há investigação no sentido de encontrar soluções para combater mais eficazmente a doença: • Terapia génica – manipulação de genes para sintetizar a arisulfatase A em falta; • Terapia por substituição enzimática A enzima em falha (Arilsulfatase-A) é substituída por uma enzima criada em laboratório, injectada posteriormente no paciente portador de MLD; •

Terapia por redução do substrato

produzida pelo organismo ; – redução do substrato: reduzir a quantidade de sulfatídeos •

Terapia por reposição de células

- Transplante de medula óssea ou de células estaminais - Transplante de sangue do cordão umbilical

Doença de Gaucher

Doença hereditária autossómica recessiva Deficiência da enzima glucocerebrosidase Acumulação de glucocerebrosideos nos lisossomas dos macrófagos Apresenta várias formas, consoante o grau de deficiência enzimática.

Tipos

Doença de Gaucher

Tipo 1 – Forma não neuropática ou crónica do adulto

(mais comum).

Tipo 2 – Forma neuropática aguda ou infantil:

Fatal até 3 primeiros anos de vida.

Tipo 3 – Forma neuropática subaguda ou juvenil:

Crianças que sobrevivam até à adolescência podem viver muitos anos.

Sintomas

•

Tipo 1:

complicações de fígado, baço e ossos; Hepatoesplenomegalia.

•

Tipo 2:

Hepatoesplenomegalia; anormalidades cerebrais e é usualmente fatal durante os 3 primeiros anos de vida; •

Tipo 3:

ataxia, degeneração mental e ataques mioclónicos (convulsões) , demência, espasmicidade.

Diagnóstico

• Exame físico • Testes genéticos • Punção medular • Biópsia do baço • Exame sanguíneo • Raio-X ao esqueleto • Ressonância magnética

Tratamento

• • • • • Terapia de reposição enzimática Terapia de redução do substrato Controlo de sintomas Transplante de medula (casos mais severos) Apoio psicológico

Doença de Niemann-Pick

Doença hereditária recessiva Deficiência da enzima Esfingomielinase Apresenta várias formas, consoante o grau de deficiência enzimática.

Tipos da Doença

Tipos A e B

Deficiência ou ausência de esfingomielinase Acumulação de esfingomielina nas células Ausência de síntese de mielina

Sintomas

Tipo A

– aumento importante de baço e fígado (hepatoesplenomegalia) – atraso do desenvolvimento psicomotor.

– Geralmente não sobrevivem após a infância

Tipo B

– Infecções pulmonares frequentes – hepatoesplenomegalia – Vulgarmente atingem a idade adulta

Tipo C

Erro no transporte de colesterol exógeno Acumulação intracelular de colesterol não esterificado

Sintomas

• • Afecta principalmente baço, fígado, medula óssea e sistema nervoso; Normalmente atingem a idade adulta .

Diagnóstico

• Pré-Natal: amniocentese ou amostras de vilosidades coriónicas • Após nascimento: - biopsia da medula óssea - fígado (extracção de tecido e respectiva análise microscópica) para testar o colesterol que é processado nas células

Tratamento

Não há cura  o doente tende a morrer por infecção ou disfunção progressiva do sistema nervoso central Actualmente há investigação no sentido de encontrar soluções para combater mais eficazmente a doença: - Terapia Génica

Bibliografia

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