Transcript Wat doet hiv in het lichaam en Patrick Lacor

Wat doet hiv in het lichaam en
wat doet de behandeling ?
donderdag 23 november 2006
•
Patrick Lacor
hiv veroorzaakt...
• hiv-infectie
– hiv dringt in het
lichaam binnen
– hiv zoekt
gastheercellen op
– hiv vermenigvuldigt
zich (replicatie)
• hiv-ziekte
– het afweersysteem van
het lichaam reageert
tegen hiv
– het afweersysteem
verzwakt (deficiënt)
– opportunisten slaan toe
hiv-ziekte is een kwestie van balans
verzwakking van
het afweersysteem
stimulatie van
het afweersysteem
verzwakking van het afweersysteem
immuundeficiëntie
• hiv infecteert T4-lymfocyten
– waardoor destructie van T4-lymfocyten
– waardoor mettertijd afname van het aantal meetbare T4lymfocyten in het bloed *
• T4-lymfocyten vervullen een centrale, coördinerende
rol in de werking van het afweersysteem
*vooraleer hun aantal afneemt, is hun werking reeds verstoord !
stimulatie van het afweersysteem
immuunstimulatie
• het afweersysteem reageert “op klassieke
wijze” tegen hiv
– er worden doelgerichte antilichamen
aangemaakt
– geïnfecteerde gastheercellen worden aangevallen
en geëlimineerd door “een speciale eenheid” van
T8-lymfocyten, de cytotoxische T8-cellen
• er worden allerlei cytokines aangemaakt
CD38
CD8
NK cel
IL-6
HIV
CTL actief
IL-12
TNF-a
IFN-g
Class I
AP C
TCR
Class II
CD8
CD4
TCR
CTL virgin
YY YY
YY YY
T H-cel virg in
B7
CD28
B-cel actie f
CD40L
B-cel virgin
IL-2
CD40
T H-cel actief
Welke natuurlijke middelen gebruiken
we dus tegen hiv?
• doelgerichte (specifieke) antilichamen
– zij vernietigen/elimineren hiv niet
– zij maken het hiv moeilijker om nieuwe cellen te infecteren
(neutraliserende werking)
• gespecialiseerde “killer cells”= cytotoxische T8-cellen
– zij doden cellen geïnfecteerd met hiv
– zij produceren cytokines (RANTES, MIP, CAF) die de
vermenigvuldiging (replicatie) van hiv belemmeren
de natuurlijke afweerreactie wordt
georchestreerd door T4-cellen en in goede
banen geleid door cytokines
IL-12
IL-2
T8
T4
APC
IL-2= interleukine-2, IL-12= interleukine-12, APC= antigenpresenterende cel
hiv
goed werkende T4-cellen
goed werkende T8-cellen
goede afremming van de hiv-replicatie
geen opportunistische ziekte
hiv-ziekte is een kwestie van balans
let op!
hiv
verzwakking van
het afweersysteem
stimulatie van
het afweersysteem
T4-cellen
T8-cellen
IL-2
IL-12
vroege fase
T4-cellen
IL-2
IL-12
T8-cellen
late fase
Clinical, virological and immunological course of infection
CD4 cell count
RNA in plasma
Virus in blood
Symptoms
Death
Infection
<1000 copies/ml
>1000 cells/mm3
Time 0
Seroconversion
VIRUS IN PLASMA approx. 1 million copies/ml
CD4 CELL COUNT
Clinically
asymptomatic
phase
<200 cells/mm3
12 Years
Symptomatic AIDS
phase
HAART
• highly active antiretroviral treatment
• een cocktail van verschillende geneesmiddelen
• zij blokkeren de replicatie van hiv
STRUCTUUR VAN HET HIV-PARTIKEL
gp120
reverse transcriptase
RNA
p24
DE LEVENSCYCLUS VAN HIV
EN WAAR DE FARMACA AANGRIJPEN
herstelt anti-hiv-therapie de balans?
hiv
HAART
verzwakking van
het afweersysteem
stimulatie van
het afweersysteem
T4-cellen
T8-cellen
IL-2
IL-12
T4-cellen
IL-2
IL-12
T8-cellen
HAART remt de replicatie van hiv
•
•
•
•
er is minder hiv
het afweersysteem werkt efficiënter
dus er is minder immuundeficiëntie
en: er is minder immuunstimulatie
herstelt anti-hiv-therapie de balans?
HAART
verzwakking van
het afweersysteem
stimulatie van
het afweersysteem
T4-cellen
T8-cellen
IL-2
IL-12
T4-cellen
IL-2
IL-12
T8-cellen
HAART is een tweesnijdend zwaard !
• HAART blokkeert de replicatie van hiv
• maar:
–
–
–
–
minder “hiv-aanbod” aan de T4-cellen
dus minder “ waakzaamheid” der T4-cellen
dus minder mobilisatie van T8 “killer cells”
dus minder afweer tegen hiv !
• en bovendien is HAART is complex en toxisch
herstelt anti-hiv-therapie de balans?
HAART
verzwakking van
het afweersysteem
stimulatie van
het afweersysteem
T4-cellen
T8-cellen
IL-2
IL-12
T4-cellen
IL-2
IL-12
T8-cellen
HAART cum grano salis?
•
•
•
•
•
hit hard and hit early!
but HAART is not enough!
HAART forever?
of HAART ondersteunen...
...met “immune based therapy” ?
immune based therapy
•
•
•
•
essentiële cytokines toedienen
“aanbod aan hiv” verhogen om het afweersysteem te stimuleren
essentiële cellen beschermen
essentiële cellen toedienen
– T4- of T8-cellen
– gentherapie
• te sterke immuunstimulatie afzwakken (?)
–
–
–
–
–
corticosteroïden
thalidomide
hydroxyurea
cyclosporine
mycofenolaat mofetil
essentiële cytokines toedienen(1)
• interleukine-2
– Kovacs et al. NEJM 1996; 335:1350-1356
• gerandomiseerde studie: HAART +/- IL-2 IV
• n=60, T4-celaantal >200/mm³
– Levy et al. AIDS 2003; 17:343-351
• gerandomiseerde studie: HAART +/- IL-2 SC
• n=68, T4-celaantal >200/mm³
het aantal T4-cellen neemt toe; maar geen “clinical
benefit” aantoonbaar
essentiële cytokines toedienen(2)
– ESPRIT (=Evaluation of Subcutaneous Proleukin in a
Randomized International Study)
• >4000 patiënten, 254 sites
• eindpunten= morbiditeit en mortaliteit
– SILCAAT (=Study of Interleukin-2 in people with Low
CD4 counts on Active Anti-HIV Therapy)
• bij meer gevorderde ziekte
• recentelijk gestopt
essentiële cytokines toedienen(3)
• interleukine-12
– een product van geactiveerde antigeenpresenterende
cellen
– stimuleert de functie van hiv-specifieke T8-cellen
in vitro
quid in vivo?
essentiële cellen beschermen
• fusie-inhibitoren
– T-20 of pentafuside=
FuzeonR
• receptorblokkers
– CXCR4
• AMD3100
– CCR5
• UK-427,857; SCH-D
essentiële cellen toedienen
• T8-cellen
– bij een patiënt met chronische hiv-infectie
– buiten het lichaam gestimuleerd met IL-2
– re-infusie + IL-2-toediening
Koenig et al. Nat Med 1995; 1:330-336
geen effect op viral load: gebrek aan hulp van T4-cellen?
• T4-cellen
– bij 8 patiënten onder stabiele HAART
– buiten het lichaam gestimuleerd met anti-CD3 en anti-CD28
Levine et al. Nat Med 2002; 8:47-53
toename in T4-celaantal en minder CCR5-expressie
het “hiv-aanbod” verhogen(1)
• HAART tijdelijk stopzetten
= structured treatment interruption (STI)
– anecdotische gevallen van spontane en “langdurige”
controle van hiv-replicatie bij patiënten die HAART
kregen tijdens de acute fase van de hiv-infectie
quid “clinical benefit” op lange termijn?
– geen gelijkaardig effect bij patiënten die HAART
kregen in de chronische fase van de hiv-infectie
het “hiv-aanbod” verhogen(2)
• externe toevoer van hiv-eiwitten =
vaccin
–
–
–
–
alléén eiwittenvnl antilichaamrespons (bv Remune)
hiv-eiwitten in “vectoren”/dendritische cellen
méér T8-celrespons?
geïnactiveerd hiv
levend virus mét hiv-eiwitten méér
Een scenario voor de toekomst?
geen behandeling
farmaca
immunotherapie