Transcript Syndrome d’activation macrophagique Caroline Créput Réanimation Médicale

Syndrome d’activation
macrophagique
Caroline Créput
Réanimation Médicale
Hôpital Saint-Louis
23 Février 2005
Définition et Historique
1952 Farquhar & Claireaux, familial hemophagocytic reticulosis
1979 Risdall, Macrophage activation associated to viral infection (19 cas)
Syndrome d’Activation Macrophagique ou hémophagocytose
Activation anormale du macrophage non-néoplasique
•Altération de l’état général
•Fièvre
•Hépatosplénomégalie, adénopathies
•Pancytopénie
Activité Hémophagocytique prédominante (cytologie et ou histologie)
Hemophagocytose
et histiocytes
Tissus
Osteoclaste
Sang
Dendritic
cell
Moelle
Langerhans
cell
Monocyte
Cellule Common progenitor
Souche Granulo-Macrophagic
Histiocyte
Hemophagocytosis
Macrophages
Fonctions macrophagiques
Pradalier et al, Pathol Biol, 2004
Ingestion et lyse des
micro-organismes
Ingestion et destruction
des cellules viellies
Contrôle de la prolifération
tumorale
Présentation
de l ’antigène
Sécretion de IL-1, IL-6, TNF, IFN
G-CSF, Fact V, VII, IX, X
Transferrine
Physiopathologie
des SAM acquis
Hémophagocytose
Cytokines
Lymphocytes T activés
Macrophages activés
HLA-DR+, CD25+, FAS+
CD8, INF-g
IL-1, TNF-a
Rptr Ct, CD30
Hypothèses Physiopathologiques des
SAM
Infections virales
des lymphocytes
EBV++
Lymphome T
NK
Déficit
immunitaire
avec Activation du
lymphocyte
Drogues
Maladie Autoimmune
Infection des
macrophages
bactéries parasites
Cytokines
predisposition génétique
absence de contrôle
feed back
Monocyte &
Histiocyte
Prolifération
SAM et Cytokines
Cytokines lymphocytes T (Th1)
IL-2: activation du lymphocyte T
INF-g: activation macrophage, up-regulation Fas
M-CSF: activation macrophage
GM-CSF: Balance Th1>Th2
Fas-L: Cytopénie, lyse hépatocytes
Cytokines Macrophage
TNF-a: activation du lymphocyte T
IL-1: activation du lymphocyte T
IL-12: Balance Th1>Th2
IL10 mais insuffisant pour Th2
IL18: Corrélation avec activité de la maladie
induction de sécrétion de IL12
Balance Th1/Th2 dans le SAM
Osugi et al, Blood, 1997
IL-12
Th1
IL-10
IL-1
IFN-g
Th0
IL-4
Th2
Epidémiologie
•
•
•
•
•
•
Rare
Sous estimé +++
1% à 4% dans les myélogrammes (depend de l’indication)
Sex Ratio 1,2
pas d’âge de prédilection; étiologie change avec l’âge
au sein de toutes les spécialités
Manifestations cliniques
Activation Macrophage vs contexte étiologique
•Fièvre 100% : oscillation, frissons
TNF-a, IL-1, IL-6
•Hépatomégalie 50% : infiltration ou secondaire à l’étiologie
•Splénomegalie 45%: infiltration ou liée à l’étiologie
•Adénopathies superficielles 35% : infiltration ou secondaire à l’étiologie
•Cutanées 20%: Rash, ulcères, nodules hypodermiques,
Infiltration tumorale
•Neurologiques centrales ou périphériques infiltrations,
 IL-1, IL-6
•Cardiaques infiltrations, anémie
 TNF-a, IL-2, IL-6 (NO-synthase)
•Infiltrats pulmonaires spécifiques
•Oedèmes et Ascite cytokines, insuffisance hépato-cellulaire
Manifestations biologiques
•Cytopénies
 TNF-a, IL-1, IFN-g, Fas
Pancytopénie 70% Bicytopénie (plaquettes / GR)
Anémie par érythrophagocytose ( haptoglobine basse, LDH)
•Hypertriglycéridémie 20%
 TNF-a, IL-1
•Hyperferritinémie 80% très élevées (>10N)
 IFN-g
•LDH 70% quelques fois très élevées
•Coagulopathie (70%) TP & TT, hypofibrinémie  IL-1
•Elévation des transaminases 80%  TNF-a, IL-1, IL-6
•Insuffisance rénale 40%  IL-6 ??
•Hypo ou hypergammaglobulinémie
•Hyponatrémie  TNF-a, IL-1, SIADH
SAM et
Thrombopénie en réanimation
ROLE DU SAM en réanimation dans l’étiologie de la
thrombopénie
(Stéphan Clin Infec Dis; 1997; 25; 1159)
20 patients < 100.000 plaquettes + sepsis ou choc septique
Myélogrammme lors des 24 1eres h de thrombopénie
12 SAM : 2,3 à 8,1 % macrophages + hémophagocytose
80% infection bactérienne, 12% tumoral
Mortalité de 60%
SAM et DMV
SAM peut faire partie d’un SDM
•SAM apparaît avant et disparaît après DMV
•Même Trigger : infection virale ou bactérienne
•Même cytokines impliquées
Gauvin et al, Crit care Med; 2000; 28; 3341
deux cas pédiatriques
Reiner et al, Medicine, 1998; 67;369
Adulte 4SAM sur 23 DMV
Chen et al, Am J Clin Pathol, 1991; 96; 171
10/10 SAM fulminant de enfant
Histologie
Images d’hémophagocytose
dans tous les tissus
Myélogramme macrophages CD68+ avec phagocytose des élements sang
représentant au moins 2% des cellules nuclées médullaires,
diagnostique étiologique (lymphomes, etc)
Histologie
Images d’hémophagocytose
dans tous les tissus
Myélogramme macrophages normaux CD68+ phagocytose des élements sang et
Moelle représentent au moins 2% des cellules nuclées médullaires, étiologique
(lymphomes, etc)
• Biopsie hépatique infiltrat sinusoïdal par des macrophages et hémophagocytose
• BOM: étiologie
• biopsie cutanée
• biopsie ganglionnaire
• Splénectomie
• Autres organes (autopsie, chirurgie)
• PL
Manifestations hépatiques du SALH
De Kerguenec et al, Am J Gastroenterol, 2001
30 patients avec SALH et
atteinte hépatique
8 patients avec BOM non contributive
Manifestations hépatiques du SAHL
De Kerguenec et al, Am J Gastroenterol, 2001
Critères Diagnostiques
Critères of "histiocytosis Society"
•Critères Cliniques
Fièvre > 7 j
Splénomégalie >3cm
•Critères biologiques
Cytopénie 2 ou 3 lignées
Hypertriglyceridémie et/ou
hypofibrinémie
•Critères histologiques
Images d’ hémophagocytose
Histoire familiale d’hémophagocytose
Tsuda 1997
Fièvre > 7j
Cytopénie cause indéterminée
Macrophages >3%
Images d’ hémophagocytose
Imashuku 1997
Fièvre > 7j
Cytopénie
Hyperferritinemie
Elevation LDH
Images
d’hémophagocytoses
Etiologies (1) Classification
Infections
Deficits
immunitaires
Maladies
Auto-immunes
Multifactoriel +++++
Neoplasies
Drogues
Hydantoïnes
Phenobarbital
Tetracyclines
Karras et al, Rev Med Int, 2002
Virale
18%
29%
19%
20%
Autre
Lymphome
Autre hémopathie
Cancer
Mal Syst
Sans etio
Héréditaire
Etiologies (2) Infections
Karras et al, Rev Med Int, 2002
Prévalence a partir des 8 plus grandes séries (306 cas)
Risdall 1979, Reiner 1988, Albert 1992, Wong 1992, Tiab 1996,
Sailler 1997, Tsuda 1997, Kaito, 1997
Virus
 28.4%
EBV++, CMV (2/3) ++
VZV, HSV, HHV6,
HIV, myxovirus,
parvovirus, adenovirus, enterovirus
hepatites, rubeole
Bacteries
 15.4%
intracellulaire++, mycobacterie,
salmonella Brucella, rickettsia,
pyogenes borellia
Parasites
champignons  5.2%
Leishmania, Plasmodium,
Babesia, Toxoplasma
Candida, histoplasma
cryptococus, aspergillosis
Etiologie (3) Neoplasies
Karras et al, Rev Med Int, 2002
SAM associés+++
•Lymphome T > NK>B  19.9%
Agressifs: AILD, Anaplasique CD30+, angiocentrique,
NK, gd hépatosplenique.
EBV+
•Autres hémopathies  8.2%
lymphome de hodgkin (EBV+)
Leucémies
Myélodysplasies
•Tumeurs Solides
 1.6%
Etiologie (4) Maladies Auto-immunes
Dhote et al, Arthritis &Rheumatism, 2003
26 cas avec maladie de système et SAM réactionnel
•Lupus
•Still
•Polyarthrite rhumatoide
•polyangeite microscopique
•Sarcoïdose
•Sclérodermie
•connectivites mixtes
•Sjögren
•Kawasaki








14/26
4/26
2/26
2/26
1/26
1/26
1/26
1/26
(53.8%)
(15.3%)
(7.6%)
(7.6%)
(3.8 %)
(3.8 %)
(3.8 %)
(3.8 %)
Etiologie (5) Maladies Auto-immunes
Dhote et al, Arthritis &Rheumatism, 2003
Sex Ration H/F 1/3
Still + SLE : mal de syst = starter+++
Autres mal de syst : infection virale = starter+++
Facteurs pronostics (mortalité 38%) OR
Pas adénopathie
Corticothérapie
thrombopénie
16
16
29
Etiologie (5) Deficit immunitaire
•Acquis
Traitement immunosuppresseur
Transplantation
Splénectomie
•Congenitaux
Sd Lymphohistiocytoses Familiale (FHL)
Syndrome lymphoprolifératif lié à l’X (XLP)
Syndrome de Griscelli
Chediak-higashi
infection virale= starter+++
SAM et transplantation rénale
Karras et al, Transplantation, 2004
Etude rétrospective, 8 centres
4230 patients 20 patients
17 SAM PREVALENCE 0.4%
Délais 10j-15 ans 10/17 2 1ers mois
Mortalité 47 %
Sur 9 survivants : 4 pertes de greffon
Etio : Infectieux 14/17
Tumorales : 2/17 PTLD
Etiologie (5) Deficit immunitaire
•Acquis
Traitement immunosuppresseur
Transplantation
Splénectomie
•Congenitaux
Sd Lymphohistiocytoses Familiale (FHL)
Syndrome lymphoprolifératif lié à l’X (XLP)
Syndrome de Griscelli
Chediak-higashi
infection virale= starter+++
Maladies héréditaires avec
hémophagocytose
Lymphohistiocytose Familiale
Manifestations cliniques
• Déficit immunitaire
• Enfance
• Autosomal récessif
• Hémophagocytose
• Manifestations neurologiques
centrales et périphériques
Biologie
•Deficit NK , anomalies cytotoxicité
•Proliferation polyclonale de CD8+
Mutation du gène perforine
FHL1 & 2 ; Chr 9q, 10q
Traitement
• Symptomatique
• ATG +cyclosporine
• BMT+++
Maladies héréditaires avec
hémophagocytose
Lymphohistiocytose Familiale
Augmentation de la boucle /Absence de contrôle feed back
(granules cytotoxiques ; perforine)
Activation des lymphocytes T
Hémophagocytose
Cytokines
Granules
Perforine
Cible (B-EBV)
Maladies héréditaires avec
hémophagocytose
Lymphohistiocytose Familiale
Yoshida and al Br J Haematol 2003
Poumon
Foie
Rein
Lignée
T-HVS
Cerveau
Ganglions
Maladies héréditaires avec
hémophagocytose
Griscelli Syndrome
Clinique
• Autosomal recessif
• trouble de pigmentation cheveux et
peau
• atteinte neuro précoces
Mutation du gène MYO-VA
& RAB27A Chr 15q
Biologie
Deficit en transport intracellulaire
vesiculaire
Maladies héréditaires avec
hémophagocytose
Griscelli Syndrome
Anomalie du transport des granules cytotoxiques
Activation des lymphocytes T
Cytokines
Granules
Perforine
Cible (B-EBV)
Hémophagocytose
Maladies héréditaires avec
hémophagocytose
Syndrome de Chediak-Higashi
Clinique
• Autosomal recessif
Mutation du gène
• Hypo pigmentation
CHS1 Chr 15q
• Infections bactériennes récidivantes
• Atteinte neuro
• Saignements
• Phase accélération enfance après exposition à
EBV
Biologie
Reduction du nombre de vésicules
intracellulaires
Maladies héréditaires avec
hémophagocytose
Syndrome de Chediak-Higashi
Diminution du nombre des lysosymes sécrétants
Activation des lymphocytes T
Cytokines
Granules
Perforine
Cible (B-EBV)
Hémophagocytose
SAM congénitaux
Anomalies neurologiques
Fitzgerald et al Pediatr Radiol, 2003
SAM congénitaux
Anomalies neurologiques
Fitzgerald et al Pediatr Radiol, 2003
Facteurs pronostiques
Kaito et al Eur J haematol, 1997
•Age > 30 ans
•Absence d’adénopathies, splénomegalie
•Etiologie
•Hb < 10gr/dl, Plaq < 100.000/mm3,
•Hyperferritinemie >500µg/l
•PDF >10ng/ml & b2 microglobulinemie >3ng/ml
•bilirubine élevée, PAL élevées
•IFN-g >30UI/l, sIL2-R (>10000 UI/l) ( survie 5 ans 36% vs 78%)
•TNF alpha corrélé à la survie
•TTT immunosuppresseur préalable
Dhote et al, Arthritis &Rheumatism, 2003
Mortalité
Dhote et al, Arthritis &Rheumatism, 2003
Nbr de cas
Décès
Risdall 1979
Reiner 1988
Albert 1992
Wong 1992
Sailler 1997
Tsuda 1997
Kaito, 1997
19
23
47
40
99
23
34
5
7
28
18
49
5
20
(26%)
(30%)
(62%)
(45%)
(49%)
(22%)
(59%)
Total
285
132 (46%)
Traitement (1)
Symptomatique
•Troubles électrolytiques
•Troubles Neurologiques : ventilation si besoin
•Traitement de l’insuffisance cardiaque (drogues vaso-active , IEC)
•Correction coagulopathie (transfusions plaquettes, plasma, fibrinogène)
•Correction de l’anémie
•G-CSF pas de GM-CSF
• ATB si neutropénie
• Traitement antiviral (GCV ou foscavir)
• Traitement antifongique
• Splénectomie
Traitement (2)
Hémophagocytose
Cytokines
Plasmaphérèse
Anti-TNF
Anti-IL-1
Lymphocytes Activés
Blocage activation lymphocyte
Corticosteroides
Cyclosporine, ATG
Chimiothérapie (lymphome)
IL-4, IL-10 (pro-TH2)
Antivirale
Macrophages
Activés
Blocage activation
macrophages
ETOPOSIDE, corticosteroides
Immunoglobulines
Anti-TNF
Traitement AB ou antifongique
Traitement (3)
Specifique & Etiologique
•Etiologie virale Ig IV larroche et al Arch Ped, 2002
CTC > 1mg/kg Bertozzi et al, transplantation 2002
Etoposide 50mg/m2
Vidarabine, ACV, GCV,
Foscavir Luppi et al,transplantation 2002
EBV (anti CD20 ?)
•Etiologie Autoimmune IV Ig larroche et al Ann Med Int 2000
Corticostéroides bolus
CsA + G-CSF Tsuda et al, Br J Haematol 1996
•Lymphome Chimiothérapie (CHOP+ ETOPOSIDE) ± IgIV
PCR EBV+ (antiCD20?)
BMT
Les IgIV dans le SAM
Larroche et al, Ann Med Int 2000
1.6g/kg/j/cure sur 3 j; 1 ou 2 cures
Efficacité séparée en « très probable » et « probable »
Efficacité globale
Mode d ’action des Ig IV
Gill et al, Br J Haematol, 1994
• Apport Ac neutralisants
• Rôle immunomodulateur
• Blocage des récepteurs Fc
• Activité des lymphocytes T
• Activité helper
• T suppresseurs
• Hypercytokinémie
Stratégie Générale
•Diagnostic positif
•Evaluer la gravité & l’urgence
•Rechercher l’étiologie avant de commencer le traitement
Infection++ & lymphome (EBV++)
Bilan viral, serologies, viremie
EBV (PCR, serologie)
Clonalité T & caryotype, biopsie et myélo
Biopsies foie et ganglion +/- splénectomie
•Traitement anti infectieux Bacterien (neutropenie), germe
intracellulaire
• Traitement SAM (stéroïdes, VP16, cyclosporine A, Ig IV)
• Traitement étiologique (chimiothérapie, stéroïde, antiviral)
Conclusions
• Maladie rare
• Souvent mortelle (50%)
• Multiples étiologies
• Maladies génétiques permettant de
comprendre la physiopathogénie
• Problèmes thérapeutiques
SAM
Cytopénie + Splénomégalie
+ fièvre

Y PENSER