Transcript Chimioterapia antimicrobiană

Chimioterapia antimicrobiană
Bacterii gram pozitive aerobe
•
•
•
•
•
•
COCI
grămezi – Staphylococcus
În lanţuri
- streptococi
Diplo şi lanţuri - S. pneumoniae
Enterococcus sp.
•
•
•
•
•
BACILI
Bacillus sp.
Corynebacterium sp.
Listeria monocytogenes
Nocardia sp.
Bacterii gram negative aerobe
•
•
•
•
•
COCI
Moraxella catarrhalis
Neisseria gonorrhoeae
Neisseria meningitidis
Haemophilus influenzae
• BACILI
• Fam Enterobacteriaceae
– Escherichia coli, Enterobacter
sp.
– Citrobacter, Klebsiella sp.
– Proteus sp., Serratia
– Salmonella, Shigella, Yersinia
• Acinetobacter,
• Helicobacter
• Pseudomonas aeruginosa*
Germeni anaerobi
•
•
•
•
•
•
“Deasupra diafragmului
Peptococcus sp.
Peptostreptococcus sp.
Prevotella
Veillonella
Actinomyces
• Sub diafragm
Clostridium perfringens,
tetani, Cl. difficile
Bacteroides fragilis,
disastonis, ovatus,
thetaiotamicron
Fusobacterium
Alte bacterii

Bacterii atipice
»
»
»
»

Legionella pneumophila
Mycoplasma pneumoniae sau hominis
Chlamydia pneumoniae, psittaci sau trachomatis
Rickettsia
Spirochete
» Treponema pallidum (syphilis)
» Borrelia burgdorferi (Lyme)
Bacteriile dupa sediul infecţiei
Cavitate bucala
Peptococcus
Peptosptreptococcus
Actinomyces
Abdomen
E.coli, Proteus
Klebsiella
Enterococcus
Bacteroides sp.
Tract respirator inferior
Infecţii comunitare
S.pneumoniae
H.influenzae
K.pneumoniae
Legionella pneumophyla
Mycoplasma, Chlamydia
Piele şi ţesut
subcutanat
S. aureus
Str.pyogenes
S.epidermidis
Pasteurella
Tract urinar
E.coli, Proteus
Klebsiella
Enterococcus
S.saprophyticus
Sistem osteoarticular
S.aureus
S.epidermidis
Streptococi
N.gonorrhoeae
Bacili gram negativi
Tract respirator superior
S.pneumoniae
H.influenze
Moraxella catharrhalis
Str.pyogenes
Tract respirator inferior
Infecţii nosocomiale
K.pneumoniae
Pseudomonas aeruginosa
Enterobacter sp.
Serratia
S.aureus
Meningite
Streptococcus pneumoniae
Neisseria meningitidis
Haemophilus influenzae
Streptococ de grup B
Escherichia coli
Listeria
Chimioterapice antiinfecţioase
• Definiţie: un grup de medicamente, cu toxicitate
selectivă, capabile să distrugă şi să stânjenească
multiplicarea unor anumite organisme patogene,
implicate etiologic în variate infecţii.
• ascomicete(Penicillium)
• actinomycete (Streptomyces, b.gr.+)
• genul Bacillus
Chimioterapice antimicrobiene
•
•
•
•
•
Antibacteriene
Antivirale
Antifungice
Antiprotozoare
Antihelmintice
3 principii de bază ale
chimioterapiei antiinfecţioase
1
2
3
Toxicitatea selectivă – exploatarea diferenţelor
de structură şi metabolism a agenţilor
patogeni şi a celulei gazdă (a omorâ
microorganismul şi nu gazda umană!)
Atingerea unei concentraţii inhibitorii la
sediul infecţiei
Penetrarea şi ataşarea de ţintă, evitând
inactivarea şi eliminarea
Spectrul de activitate
• Spectrul natural - cuprinde toate speciile
bacteriene sensibile la un chimioterapic în
momentul introducerii sale în terapie
• Pentru medicul bacteriolog, cunoaşterea rezistenţei
naturale la antibiotice are valoare practicã
deosebitã deoarece pe baza acestei rezistenţe se
preparã mediile selective cu antibiotice, foarte
utile izolãrii în culturã purã a unor specii
micobiene din produse intens contaminate.
• Spectrul actual - cuprinde tulpinile microbiene
sensibile la un anumit antibiotic, la un moment
dat, într-o zonã limitatã şi depinde în mare mãsurã
de antibioticele utilizate în zona respectivã.
• este mai restrâns decât cel natural, deoarece în
timpul scurs de la introducerea chimioterapicului
în practicã are loc apariţia tulpinilor rezistente .
Lista neagră
• Se elaborează prin monitorizarea strictă a sensibilităţii la
chimioterapice antiinfecţiose a tuturor tulpinilor izolate intr-un
spital într-un număr stabilit de ani (4-6). Antibioticele la care
tulpinile arată un grad mare de rezistenţă se scot din uz pentru
o perioadă lungă de timp, în care tulpinile îşi recâştigă
sensibilitatea
Clasificarea chimioterapicelor
antibacteriene:
1. După origine
• Antibiotice - produşi naturali ai fungilor,
actinomycetelor şi al bacteriilor ce
omoară sau inhibă creşterea microbilor,
ex. peniciline, cephalosporine,
tetracycline, etc
• Compuşi sintetici, ex. trimethoprim,
Clasificarea chimioterapicelor
antibacteriene:
2. acţiunea bactericidă sau bacteriostatică
• Bactericidă - omoară microorganismele
• Bacteriostatică – opreşte multiplicarea
bacteriilor – apărarea antiinfecţioasă este mai
eficientă cu o populaţie statică (este mai puţin
eficientă la gazde immunocompromise)
Unii agenţi, (ex.chloramphenicolul), pot fi bactericizi
pentru unele specii (ex. H. influenzae), dar numai
bacteriostatici pentru altele (ex. E. coli)
Clasificarea chimioterapicelor
antibacteriene:
3. După structura chimică
Clasificarea chimioterapicelor
antibacteriene:
4. După ţinta activităţii (selectivitatea)
• Sinteza peretelui celular (PC lipseşte la
celulele eucariote)
• Sinteza proteică (ribozomi)
• Sinteza acizilor nucleici
• Interferarea funcţiilor membranei
citoplasmatice
STRUCTURA CELULEI
BACTERIENE
Unitatea morfofuncţionalã a bacteriilor
este celula procariotã , un complex
autoorganizat de molecule organice care
schimbã energie cu mediul înconjurã tor şi
este capabil sã -şi regleze în mod autonom
funcţiile vitale.
Structura celulei bacteriene
Structura peretelui celular la
bacteriile gram pozitive
Structura peretelui celular la
bacteriile gram negative
1. Sinteza peretelui celular
1.
2.
3.
4.
Cycloserina
Glycopeptidele (vancomycina, teicoplanina)
Bacitracina
Beta-lactaminele (penicilline, cephalosporine,
carbapeneme, monobactami)
Cycloserina, isoniazida, etionamida
• Sunt chimioterapice utilizate în tratamentul TBC.
• Cicloserina inhibă enzime care catalizează sinteza PC
• Isoniazida şi etionamida interferează cu multiplicarea
micobacteriilor la mai multe nivele.
• Etionamida (Nizotin) are efect tuberculostatic
- indicatii in tuberculoza rezistenta in formele acute si
grave
• reactii adverse: reactii alerice, hipoglicemie, cresterea
transaminazelor serice, hepato si neurotoxice
Peptidoglicanul (murein) – ţinta
inhibitorilor sintezei peretelui celular
NAG
N-acetilglucosamină
Citoplasmă
sinteza
precursorilor
Peretelui celular
UDP
NAG
NAM
acid N-acetilmuramic
UDP
NAM
L- alanină
D- a.glutamic
Cycloserina
inhibită reacţiile implicate
în incorporarea D-ala-D-ala
în catena laterală peptidică a NAM
L- lisină
D- ala
D- ala
Bacitracina
• Antibiotic cu structură polipeptidică , care
datorită toxicităţii ridicate se utilizează doar
în aplicaţii locale în infecţii cutanate.
• Este activă doar pe BGP prin multiple
mecanisme
– împiedică sinteza PC
– inhibiţia enzimatică
– alterarea MC
Inihibitori ai sintezei peretelui celular
Membrana
citoplasmatică NAG
Sinteza de noi
subunităţi a
peretelui celular
ataşate de un
carrier lipidic
Glycopeptidele
Se leagă de resturile terminale
de D-ala-D-ala:
previn incorporarea
subunităţilor în procesul de
elongare a peptidoglicanului
NAM
P
L- lisină
P
lipid C55
Bacitracina
Previne
defosforilarea
carrierului
fosfolipidic,
ce previne
regenerarea
carrierului necesar
continuării sintezei
Activitatea glicopeptidelor (agenţi activi pe
peretele celular) asupra microorganismelor
oblişnuite
Glicopeptide
Vancomicină
Teicoplanină
Stafilo
coci
+
+
Gram (+)
Strepto
coci
+
+
Entero
coci
+
+
Gram (-)
Pseudo
E.coli
monas
R
R
R
R
• Molecule mari polare, se administrează în general iv.
• Sunt active pe MRSA (Staphylococcus aureus meticilino R)
• Pe cale orală vancomocina este utilizată în tratmentul
infecţiilor produse de C. difficile (bacil G (+) ana)
Antibiotice beta-lactamice
•
•
•
•
•
Peniciline
Cephalosporine
Carbapeneme
Monobactami
Cephamycine
• Toate acţionează prin legarea de
proteine denumite penicillin-binding
proteins (PBP)
• PBP sunt enzime implicate in sinteza
compuşilor de perete ce solidarizează
transversal lanţurile de peptidoglican
• Bacteriile au PBP diferite
• Spectrul de activitate depinde de
faptul dacă antibioticul se leagă de
PBPs conţinute în microorganismul
implicat
Peniciline naturale:
GP: Benzyl, Penicilina G potasică, sodică, Procain (Efitard), Benzantin
peniciline(Moldamin, Retarpen) şiVO (Ospen)
• GRAM POZITIVI
– S.aureus (peni-S)!!!
– Streptococcus pneumoniae!!!
– Streptococcus pyogenes
– Streptococi viridans
– Enterococi
– Bacili Gram pozitivi
(Bacillus)
•ALTII
-Treponema pallidum
-Borrelia burgdorferi
• GRAM NEGATIVI
– Neisseria meningitidis
– Neisseria gonorrhoeae!!!
• GERMENI ANAEROBI
(deasupra diafragmului)
– Clostridium
– Bacteroides
– Actinomyces
Peniciline rezistente la penicilinază
Nafcilina, oxacilinaP,O, meticilina, cloxacilinaO,
dicloxacilinaO
• Coci Gram-positivi
S. aureus (MSSA)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
streptococci viridans
***Nafcilina-în infecţii SNC!!(de elecţie în meningite cu MSSA)şi la cei cu
funcţie renală afectată
***Penicilinele orale indicate în infecţii uşoare de ţesuturi moi/alternativ
cefalosporinele I.
Aminopeniciline
ampicilinăIV,IM,O: Ampicilină, Pamecil, Standacillin, Ampidar,
amoxicilinăO: Amoxicilina, Dispamox, Duomox, Moxilen,
• Gram-positivi





S.aureus
Streptococcus agalactiae
Streptococci viridans
Enterococcus sp.
Listeria monocytogenes
Gram-negativi !!!
Proteus mirabilis
Salmonella, Shigella
E. coli
L- H. influenzae
***Ampicilina: pneumonii comunitare, inf. enterococice, deseori în asociere cu
aminoglicozidele
***Amoxicilina: otita medie, sinizite,exacerbări ale bronşitelor cronice, ITU
Peniciline cu spectru larg:
Carboxypeniciline:carbenicillinăIV,O,
ticarcillină
•
Gram-negative
– Proteus mirabilis
– Salmonella, Shigella
– E. coli
– L- H. influenzae
– Enterobacter sp.
– Pseudomonas aeruginosa (AB de elecţie)
• +/-Anaerobi (ca AB de a 2-a intenţie în infecţii abdominale)
Peniciline cu spectru larg:
Ureidopeniciline: piperacillină, mezlocillină
Gram-positive
strep. viridans
Enterococcus
Gram-negative
Proteus mirabilis
Salmonella, Shigella
E. coli
L- H. influenzae
Enterobacter sp.
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
Klebsiella sp.
Anaerobi
***Piperacilina– preferată în locul ticarcilinei (activitate anti-Pseudomonas).
Inhibitori ai sintezei peretelui celular
Perete celular Ataşarea de noi subunităţi pentru elongarea
peptidoglicanului
NAG
NAM
NAG
NAM
L- lisina
D- ala
Beta-lactaminele
Leagă şi inhibă enzimele care catalizează această legătură
Antibiotice beta-lactamice
•
•
•
•
•
Peniciline
Cephalosporine
Carbapeneme
Monobactami
Cephamycine
• Toate acţionează prin legarea de
proteine denumite penicillin-binding
proteins (PBP)
• PBP sunt enzime implicate in sinteza
compuşilor de perete ce solidarizează
transversal lanţurile de peptidoglican
• Bacteriile au PBP diferite
• Spectrul de activitate depinde de faptul
dacă antibioticul se leagă de PBPs
conţinute în microorganismul implicat
Inelul beta-lactamic
R
CO
NH
S
N
O
R
COOH
R
S
N
O
S
N
COOH
O
R
COOH
Penicilinele, ex, penicilina, cloxacilina,
flucloxacilina, ampicilina, amoxicilina,
carbenicilina, ticarcilina, azlocilina,
mezlocilina, piperacilina
Cephalosporine, ex, cephalexin,
cefaclor, cefadrxil, cefuroxim,
cefamandole, cefotaxim, ceftazidim,
cetriaxonă
Inelul beta-lactamic
R
Monobactami ex. aztreonam
N
O
OSO
3
R
R
C
OCH3
S
R
N
O
N
COOH
O
R
COOH
Carbapeneme ex. imipenem
Cephamicine ex. cefoxitin
Spectrul de activitate al ß-lactaminelor
Gram (+)
Strepto
coci
+
+
+
+
Entero
coci
R
R
+
+
+
+
R
R
+
+
+
+
R
R
R
R
Urină
+
+
+
R
R
R
+
+
+
+
+
+
Stafilo
Penicilins
coci
Benzylpenicilina
+
Flucloxacilina
+
Amoxicilina
+
Piperacilina
+
Cephalosporine
Cephalexin
Cefuroxim
Ceftriaxon
Ceftazidim
Carbapeneme
Imipenem
Gram (-)
Pseudo
E.coli
monas
R
R
R
R
+
R
+
+
Inhibitori ai beta-lactamazelor
• Cresc activitatea antibacteriană a penicilinelor, doar atunci când
rezistenţa bacteriană este rezultat al producerii de beta-lactamaze.
• Sunt activi pe tupini secretoare de beta-lactamaze:
– S.aureus
– Streptococcus spp.(Unasyn)
– H.influenzae
– Bacteroides spp.
– E.coli, alte enterobacterii
– Pseudomonas aeruginosa (Timentin, Tazocin)
***Excepţii: tulpini de Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Morganella,
Pseudomonas secretoare de beta-lactamaze.
Inhibitori ai beta-lactamazelor
• Acidul clavulanic :
- utilizat cu amoxicilinăO,P (Augmentin, Amoksiklav)
- utilizat cu ticarcilinăIV (Timentin)
• Sulbactam:
- utilizat cu ampicilinăP,O(Unasyn)
• Tazobactam
- utilizat cu piperacilinăP(Tazocin, Zosyn)
***Indicaţii: sinuzite, otite medii, ITU, inf. pulmonare,
inf.polimicrobiene
Cefalosporine
Generaţia I
Generaţia II
Generaţia III
Generaţia IV
Parenterale
Cephalotin(Keflin)
Cefamandol(Mandol)
Cefotaxime (Claforan)
Cefepime(Maxipime)
Cefazolin (Ancef, Kefzol)
Cefoxitin (Mefoxin)
Cefoperazona (cefobid)
Ceftobiprol
Cepharidin (Cefadyl)
Cefuroxime (Zinacef)
Ceftizoxime (Cefizox)
Cephradine (Velosef)
Cefotetan (Cefotan)
Ceftriaxona (Rocephin)
Ceftazidime (Fortax)
Orale
Cephalexin (Keflex)
Cefuroxime (Ceftin)
Cefixime (Suprax)
Cephradine ((Velosef)
Cefprozil (Cefzil)
Cefpodoxime (Vantin)
Cefadroxil (Duricef)
Cefaclor (Ceclor)
Ceftibuten (Cedax)
Loracarbef (Lorabid)
Cefdinir (Omnicef)
Generaţia
Cefalosporine
Spectrul de acţiune
1
Cefalotin
spectru larg, asemãnãtor aminopenicilinelor,
activ mai ales pe coci gram pozitivi (S. aureus, );
2
Cefamando
l
Cefuroxim
active asupra unor bacili gr.neg. din familia
Enterobacteriaceae, genul Haemophilus, anaerobi
mai puţin active faţa de cocii gram pozitivi
3
spectru foarte larg cu activitate foarte bunã
asupra baciilor gram negativi, inlusiv
Cefotaxim
Ceftriaxona Pseudomonas aeruginosa; puţin active aupra
cocilor gram pozitivi
4
Cefepim
Spectru foarte larg, antibiotic de rezervă, active pe
bgn Pseudomonas şi pe cocii gram pozitivi
(S.aureus)
CEFTOBIPROLUL
• o nouă cefalosporină cu spectru larg, cu activitate puternică
bactericidă împotriva:
– MRSA, SCN
– Str.pneumoniae Penicilino-Rezistent
– Pseudomonas aeruginosa.
• se leagă puternic de PBP al majorităţii germenilor gram + /- şi
rezistă la multiple β-lactamaze;
• Calea de administrare: iv (ar putea fi disponibil şi sub formă
orală)
• Mai multe trialuri clinice - utilitatea în infecţii tegumentare şi de
tesuturi moi, precum şi în cazul pneumoniilor nosocomiale
• Există şi alte cefalosporine noi care, fie nu sunt într-o fază atât de avansată din punct de
vedere al testării, fie nu par atât de eficiente ca Ceftobiprolul.
Carbapeneme: Imipenem P[Tienam, Primaxim]
Meropenem IV[Meronem, Merrem]
•Administrare parenterală, indicaţii inclusiv în inf. oculare, pancreatite, IN severe,
pacienţi granulocitopenici
• Cel mai larg spectru de acţiune indicat in infecţii mixte produse de CGP,
BGN, BGN non-fermentaivi:
•Streptococcus spp.,inclusiv Str. Pneumoniae –intermediar rezistent la
penicilină
•S.aureus (MSSA)
•Neisseria spp.
•H.influenzae
•Enterobacterii
•Pseudomonas aeruginosa, S.maltophilia, Acinetobacter spp.
• Legionella pneumophilia
DORIPENEMUL
• face parte din clasa Carbapenemelor - spectru foarte larg de acţiune
împotriva multor bacterii aerobe şi anaerobe, Gram +/ • cu multiple indicaţii potenţiale
– pneumonii nosocomiale şi postventilaţie asistată,
– infecţii complicate de tract urinar, pielonefrite,
– infecţii extinse intraabdominale.
• Comparându-se eficienţa Doripenem-ului versus Imipenem pe
tulpinile de Enterobacteriaceae multirezistente, se observă că
ambele preparate sunt inactive pe tulpinile de Proteus mirabilis
producătoare de carbapenemază, în schimb
• Doripenemul este eficient împotriva tulpinilor producătoare de
BLSE sau a altor germeni rezistenţi.
Monobactami
-Aztreonam(Azactam)
• BGN aerobi:
– Enterobacterii: E.coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, S. marcescens,
Enterobacter, Citrobacter, Providencia, Morganella, Salmonella, Shigella
– Pseudomonas aeruginosa (cca 12% din tulpini-rezistente)
– H. influenzae, (producător sau nu de beta-lactamază),
– Neisseria spp.
– M. catarrhalis
• Slabă acţiune asupra CGP şi anaerobi
*** Indicaţii: ITU, inf.intraabdominale, bacteriemii, pneumonii,
inf.ale ţesuturilor moi, osoase, articulare cu BGN
Utilizarea beta-lactaminelor
Principalele indicaţii clinice
Peniciline
Benzylpenicilina
Fluclox/Cloxacilina
Amp/Amoxicilina
Azlo/Piperacilina
Faringitie, Pneumonii, Men, Endocardite
I.cut., I.sc., artic., osoase [G (-)]
ITU, Febre enterice, I.os.,Men., ITRs
P. aeruginosa & alţi bacili G (-)
Cephalosporine
Cephalexin
Cefuroxim
Ceftriaxonă
Ceftazidim
Cefotaxim
ITU
ITU, ITRi
Meningite, Articulaţii, Oase
P. aeruginosa & alţi bacili G (-)
Men, ITRs, ITU, peritonită
Carbapeneme
Imipenem
P. aeruginosa & şi alţi bacili G (-)
Route
IV IM
IV IM O
IV IM O
IV
O
IV IM
IV IM
IV IM
IV IM
IV
Toxicitatea beta-lactaminelor
 în general netoxice, dar în doze ce depăşesc zeci de milioane de
unităţi: r. gastrointestinale, febră, diaree, vasculită, depresie medulară,
candidoză, colită pseudomembranoasă (cefalosporinele),
neurotoxicitate
Alergizante, mai ales penicilinele.
Alergia la penicilina G = presupusă alergie la toate penicilinele
derivate (cefalosporine, aztreonam, imipenem) şi impune
întreruperea imediată a administrării acestuia şi înlocuirea cu alt
AB alternativ
0.7% - 10% din alergiile la antibiotice
La 1-10% din pacienţi
Şoc anafilactic 0.004% - 0.04%
Moarte: 0.001% (1/100000)
Efecte secundare ale beta-lactaminelor
Rash cutanat
Rezistenţa bacteriilor la betalactamine
• secreţia de beta-lactamaze:
– Penicilinaza: fenotip Peni-R, PAZA
– Cefalosporinaze: fenotip CAZA
– BLSE - codificate plasmidic, dar şi cromozomial
• Modificarea ţintei:
– PBP (proteinelor de legare a P) MRSA, Pneumococ
rezistent la Penicilină
Creşterea rezistenţei la beta-lactamine
• Infecţii nosocomiale:
– SCN-infecţii de cateter(60-90% rezistente la meticilină)
– MRSA (5-40%din totalul infecţiilor nosocomiale din spital)
– MDR Pseudomonas aeruginosa şi Acinetobacter spp.în secţii de
ATI
– Klebsiella pneumoniae -BLSE, selectate în urma tratamentului cu
cefalosporine cu spectru larg, sensibile la imipenem
– BGN rezistenţi la carbapeneme
• Infecţii comunitare:
– Str. pneumoniae rezistent la penicilină
– H.influenzae şi Branhamella catharalis - rezistente la Ampicilină
– MRSA comunitar
2. Inhibitori ai sintezelor proteice
• Subunităţile ribosomiale implicate în
translaţia mRNA sunt mai mici la
bacterii (30S & 50S) decât la celulele
eucariote (40S & 60S)
• Majoritatea antibioticelor active pe
ribosomi sunt bacteriostatice, dar
aminoglycosidele sunt bactericide
Inhibitorii sintezelor proteice
1.
2.
3.
4.
5.
Aminoglycoside
Macrolide
Tetracycline
Chloramphenicol
Acidul fusidic
Aminoglicozide
• Descoperite in 1940
• Produse de actinomycete (semisinteză)
• 2 zaharuri aminate legate de un inelaminociclitol
printr-o legătură glicozidică
Proprietăţi generale
• Spectru larg, active mai ales pe bacili gram
negativi
• Mijloace majore de tratament al septicemiilor
• Lipoinsolubile deci nu se absorb pe cale digestivă
• Oto şi nefrotoxice – obligatorie monitorizarea
nivelurilor serice
• Flora anaerobă este în general rezistentă la
aminoglicozide deoarece oxigenul este necesar
absorbţiei de antibiotic
Spectrul de acţiune
 Gram-Positivi Aerobi
S. aureus şi staph coagulazo-negativi
streptococci viridans
Enterococcus sp.
 Gram-Negativi Aerobi (nu streptomycina)
E. coli,
K. pneumoniae,
Proteus sp
Altii(, Citrobacter, Enterobacter sp.,Morganella, Providencia, Serratia,
Salmonella, Shigella
Spectrul de acţiune
 Nonfermentativi:
Acinetobacter,
Pseudomonas aeruginosa (amik>tobra>gent)
 Mycobacteriaceae
– tuberculoză - streptomycină
– atipic - streptomycina sau amikacina
Mecanisme de rezistenţă
• Scăderea permeabilităţii pt aminoglicozide
• Sinteze ce modifică aminoglicozidele (plasmide)
• Alterarea ţintei de legare a aminoglicozidelor
Aminoglicozidele
• Gentamicina
• Tobramycin
• Amikacin
Primul aminoglicozid cu spectru larg
Acelaşi spectru ca gentamicina
Derivat semisintetic al kanamycinei,
active faţă de bacilii gram negativi
rezistenţi la gentamicină
• Neomycin
Toxic- utilizat extern
• Streptomycin
Primul aminoglicozid – utilizat la
tratamentul TBC
Aminoglicozide - spectru de acţiune
Gram (+)
Gram (-)
Stafilo Strepto Entero
Pseudo
coci
coci
coci E.coli Klebsiella monas
Gentamicina
+
+
+
+
+
+
Amikacina
+
+
+
+
+
+
Streptomicina
+
+
+
+
+
+
Gram (+)
Gentamicina
Amikacina
Streptomcina
M. tb
R
+
+
Enterobacter Proteus
+
+
+
+
+
+
Bacteroides
R
R
R
Spectinomicina
 Mecanism de acţiune – interferează interacţiunea
dintre ARNm cu unitatea 30S a ribozomilor
 Spectru de acţiune – îngust - Neisseria gonorrhoeae
rezistentă la penicilină
 Rezistenţă – rară la Neisseria gonorrhoeae
Inhibitori ai sintezelor proteice
1.
2.
3.
4.
5.
Aminoglycozid
Macrolide
Tetracycline
Chloramphenicol
Acid fusidic
Macrolide
• Eritromicină
• Azitromicină !!!
• Claritromicina
CH3
O
OH
CH3
O
H3 C
HO
Structuri ciclice mari:
14- (Eritromicină &
Claritromicina),
15- (Azitromicină)
16-atomi de C
HO
H3 C
H5 C 2
N(CH3)
OH
O
CH3
CH3
O
CH3 O
O
OCH3
O
OH
CH3
Macrolide - Proprietăţi generale
• Se adsorb pe cale digestivă , se administrează oral, dar
absorbţia şi timpul de înjumătăţire variază de la un macrolid
la altul şi au o bună penetrare ic
• se elimină mai ales pe cale biliară
• active pe: CGP aerobi, anaerobi, spirochete
• Inactive asupra Mycobacteriilor, protozoarelor (T. gondii, E.
histolytica, P. falciparum), Campylobacter, Helicobacter,
Borrelia, Neisseria & alţi patogeni genitali
• Eritromicina înlocuieşte penicinilina la persoane alergice,
• Azitromicina - tetraciclina în tratamentul infecţiilor
chlamydiene la gravide şi copii
• Produc ef.sec. gastrointestinale-mai ales eritromicina
In vitro CMI50 (mg/L) a macrolidelor:
patogeni respiratori
Coci G (+)
Strep. pneumoniae
Strep. pyogenes
Eritromicina
0.03
0.03
Azitromicina
0.06
0.12
Claritromicina
0.01
0.01
Coccobacilli G (-)
H. influenzae
M. catarrhalis
4.0
0.12
0.25
0.03
4.0
0.06
Bacili G(-)ve
L.pneumophila
1.0
0.5
0.12
Fără perete cel.
M. pneumoniae
0.01
0.01
0.01
Chlamydia
C. pneumoniae
0.06
0.06
0.25
Antibiotice cu aţiune
bacteriostatică şi
bactericidă:
– Clindamycina
– Lincomycina
Fig. 10 Structura chimică a Lincosamidelor
Streptogramina A
are un inel nonpeptidic
polinesaturat, iar
•
Streptogramina B
are structură Fig. 14 Structura chimică a Streptograminei A
peptidică ciclică.
• Streptogramina A:
Pristinamycină
Virginamycina
• Streptogramina B:
Quinupristin/
dalfopristin
Fig. 15 Structura chimică a
Streptograminei B
Inhibitori ai sintezelor proteice
1.
2.
3.
4.
5.
Aminoglicozide
Macrolide
Tetracicline
Chloramphenicol
Acid fusidic
Chimioterapice active asupra
ribozomilor
Tetracicline
R1
R2
R3
R4
OH
OH O
OH
OH O
CONH2
Naturale
clortetraciclina,
oxitetraciclina, tetraciclina
Inhibă sinteza proteică
împiedicând legarea
amino-acil RNA de
transfer de situsul
corespunzător de pe
ribozom
Semi-sintetice ex.
doxiciclina, minociclina
Chimioterapice active asupra ribozomilor
Tetracicline
Proprietăţi generale
• Spectru larg: active faţă de bacteriile comune Gram (+) & (-),
chlamydii, rickettsii, coxiella, spirochete, unele mycobacterii,
E histolytica, & plasmodii. Pătrunde intracelular.
• Absorbţia pe cale digestivă este influenţată de alimente (mai
ales lactate)
• Toxicitate:
– frecvent intoleranţă gastrointestinală
– perturbă flora normală a intestinului
– perturbă metabolismul osos efecte secundare asupra dentaţiei
(chelator de Ca), CI la gravide şi copii
Efecte secundare
Tulburări gastrointestinale
Diaree,
Greţuri şi vărsături
crampe
Dentaţie
Colorarea maronie a dinţilor
Suprainfecţie
C. difficile
S.aureus
Candida
http://www.vvm.com/~bond/tetracycline.jpg
Hepatotoxicitate
Nefrotoxicitate
Nu se administrează la copii şi gravide
Inhibitori ai sintezelor proteice
1.
2.
3.
4.
5.
Aminoglycoside
Macrolide
Tetracicline
Cloramfenicol
Acid fusidic
Cloramfenicol – proprietăţi generale
O2N
H
NHCOCHCl2
C
C
OH
H
CH2OH
 nucleu nitrobenzen - blochează peptidiltransferaza,
deci formarea legăturilor peptidice
 bacteriostatic faţă de G(+), o serie de Gram (-) (nu P.
aeruginosa), leptospire, T. pallidum, chlamydii,
mycoplasme, rickettsii, & unii anaerobi, (mai puţin B.
fragilis ) – cu penetrare intracelulară
 Se evită datorită efectelor toxice asupra măduvei
hematogene
Cloramfenicol
Proprietăţi generale
 Efecte secundare:
Imunodepresor
Toxicitate medulară
Legată de doză
prin mecanism alergic care duce la anemie aplasticã
ireversibilã (1/24.000).
 Rezistenţa dobândită:
codificatã de plasmide şi constã în sinteza unei
acetiltransferaze intracelulare
Inhibitorii sintezei proteice
1.
2.
3.
4.
5.
Aminoglicozide
Macrolide
Tetracicline
Cloramfenicol
Acid fusidic
Chimioterapice active pe ribozomi
acidul fusidic- proprietăţi generale
COOH
H
HO
H
HO
H
OAc
• Activ faţă de majoritatea
bacteriilor Gram (+) şi cocilor
Gram (-), MRSA
• Oarecare activitate asupra G.
lamblia, P. falciparum
• Oarecare activitate asupra
Mycobacteriilor
• Utilizat mai ales in infecţii
stafilococice (osteomielită) în
aplicaţii locale
• Se absoarbe bine pe cale orală
3. Inhibitorii sintezei acizilor nucleici
• Inhibiţia sintezei precursorilor
Sulfonamide
Trimetoprim
• Inhibitori ai replicării DNA
Quinolone
• Inhibitori ai RNA polimerazei
Rifampicin
3. Sinteza acizilor nucleici
sinteza acidului folic
• Trimetoprim - inhibă sinteza acidului
folic necesar sintezei bazelor purinice şi
pirimidinice prin inhibiţie enzimatică
• Sulfonamidele – la fel
Sinteza acidul tetrahidrofolic -1
Analogia de structura dintre PABA şi sulphonamides duce la
inhibiţia dihidropteroate sintazei prin mecanism competitiv
NH2
NH2
SO2NH
COOH
structura
sulfamidelor
acidul
para-amino
benzoic
acidul para amino benzoic
(PABA) + pteridina
dihidropteroat
sintetaza
X
NH2
acid dihidropteroic
Dapsona
SO2NH
NH2
Sinteza de acid tetrahidrofolic -2
acid
dihidropteroic
dihidrofolat
sintetază
acid
dihidrofolic
L-glutamină
Sinteza de acid tetrahidrofolic -3
Analogia structurală dintre Trimetoprim şi acidul folic &
inhibiţia dihidrofolat reductazei prin structuri asemănătoare
NH2
acid
dihidrofolic
N
OCH3
N
H2N
OCH3
dihidrofolat
reductaza
Trimetoprim
O
OH
X
acid tetrahidrofolic
(THFA)
OCH3
CH2NH
N
H2N
N
N
Acid Folic
C
glu
Sinteza acidului tetrahidrofolic, a pirimidinelor
şi purinelor - 4
acid tetrahidrofolic
Pirimidine
Purine
Sulfonamide – proprietăţi generale
• Cotrimoxazolul (biseptolul) rezultă din combinarea
sulfametoxazolului cu trimetoprimul; au acţiune
sinergică, care depăşeşte suma acţiunii celor 2
substanţe.
• Spectru larg (BGP, BGN), utilizate mai ales în infecţii
urinare, infecţii cu Nocardia, & Toxoplasma gondii,
Lepra (dapsona)
• Utilizarea restrânsă datorată rezistenţei
• Multiple interacţiuni cu alte medicamente datorată
legării de proteinele plasmatice
3. Sinteza acizilor nucleici:
Inhibitori ai sintezei ADN
• Quinolonele sunt o familie mare de agenţi sintetici ce
afectează DNA giraza necesară suprahelicării DNA
bacterian (important şi în restaurarea ADN) şi fără de
care bacteria nu este capabilă să-şi împacheteze AND
• Negramul:prima, utilizare restrânsă datorită
toxicităţii
• Ciprofloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin
(fluoroquinolone) au activitate superioară şi spectru
larg (Stafilococi, BGN, inclusiv pe Pseudomonas sp.)
• Indicaţii clinice: ITU, sistemice, febra tifoidă
Antimicrobiene ce afectează ADN şi
ARN bacterian
• Rifamicine (ex rifampicină) inhibitori specifici
ai ARN-polimerazei ADN dependente –
blochează mARN; active pe CGP, MRSA, bK
• Metronidazol (un nitroimidazol) in stare
redusă poate reacţiona cu ADN pe care îl
oxidează producând rupturi ale catenelor
4. Agenţi care lezează MC
•
•
•
•
Polimixinele: polimixina B şi colistinul
au structură polipeptidică şi acţiune bacteriostatică
active pe BGN (inclusiv Pseudomonas)
se administrează local în otite externe, infecţii oculare,
cutanate
• nu se adsorb pe cale digestivă
• nu se mai administrează pe cale sistemică datorită
nefrotoxicităţii.
Rezistenţa la chimioterapice
antiinfecţioase
• Naturală:caracter de specie, determinat genetic
• Dobândită: în cadrul unor specii natural sensibile
unele tulpini dezvoltă sau achiziţionează rezistenţă
. Mecanismele rezistenţei dobândite:
A. genetice :
1 Mutaţia
2 Infecţia cu un plasmid
Diseminarea genelor de rezistenţă
1. Rezistenţă mediată cromozomial: selecţia mutantei
antibiotic
2 Rezistenţă meditată de plasmide: diseminarea plasmidului de rezistenţă
donor
receptor
conjugare
Plasmidele - molecule de DNA
Ce se replică independent de
cromozom. Acelaşi plasmid
poate codifica rezistenţa faţă
de mai multe familii
Diseminarea genelor de rezistenţă
3. Rezistenţa mediată de transpozoni
‘transpozonii’ - ‘genele săltăreţe’
Elemente extracromozomiale
(segmente circulare de ADN dublu
catenar care asigură transferul unor
secvenţe scurte de material genetic
Genele de rezistenţă de pe transpozoni se
pot muta între plasmide şi cromozomi
şi de la un plasmid la celălalt
B. Mecanismele biochimice ale
rezistenţei
• Alterarea ţintei – a unei enzime sau a altui situs sau
scăderea afinităţii pentru substanţa antibacteriană
• Absorbţie scăzută - prin creşterea inpermeabilităţii
peretelui celular (pierderea unor proteine bacteriene –
porine), sau prin mărirea activă a efluxului de antibiotic
• Inactivarea antibioticului în exteriorul celulei bacteriene
- prin producerea unor enzime care modifică sau distrug
agentul antibacterian (de ex. beta lactamazele, enzime de
modificarea a aminoglicozidelor)
‘Niveluri’ de rezistenţă
antibacteriană
• Parţială ( nivel scăzut sau intermediar) poate fi evitat prin creşterea dozei de
antibiotice sau prin combinarea cu un alt
antibiotic
• Completă
C. Cum este favorizată diseminarea
rezistenţei la antibiotice?
• Utilizarea unui antibiotic la care tulpinile sunt rezistente –
se vor selecta tulpinile rezistente
• Administrarea antibioticelor fără reţetă
• Tratament greşit, indicaţii greşite
• Cauza rezistenţei este utilizarea incorectă antibioticelor şi
utilizarea lor ca promotori de creştere a animalelor
Controlul diseminării rezistenţei
• Supravegherea terapiei cu antibiotice
• Asociată cu supravegherea fenotipurilor
de rezistenţă circulante într-o anumită
zonă
Enterobacterii secretoare de BLSE-test de
sinergie
Antibioticoterapia raţională
Pacient
Clinician
Microorganism
Antibiotic
Microbiolog
Terapia corectă necesită un diagnostic
1. Anamneză
2. Istoricul bolii
3. Este tratamentul esenţial în această fază?
4. Dacă da, atunci care este agentul etiologic
posibil?
5. Care este cel mai bun chimioterapic, luând în
consideraţie toţi factorii de care dispunem?
Factori care influenţează decizia
terapeutică
Factori importanţi de risc
•
•
•
•
•
•
Imunosupresia – patologică sau iatrogenă
Hipotensiunea (TA diastolică <60)
Hipoxia, resp. >30/min, cianoză
Fibrilaţia atrială
Nivel de conştienţă
Convulsii, semne de focar neurologic
Rolul laboratorului în diagnostic şi
tratament
• Recoltarea produsului biologic cât mai devreme,
înaintea instituirii antibioticoterapiei !!!!!!
• Transport şi prelucrare rapidă a produsului
SE COMUNICĂ orice
• Microscopie şi teste rapide de identificare
informaţie pentru a
corecta tratamentul
• Izolare şi identificare
• Antibiogramă
• Efectuarea testelor sinergie (facultativ)
• Nivelul seric de antibiotice
Factori care influenţează alegerea
chimioterapicului: interacţiunea
dintre chimioterapice
Cale IV :
Asocieri interzise
Rinichi:
Poate afecta
adsorbtia pasivă &
activă şi secretia
Intestin:
Alt chimiterapic sau un aliment poate influenţa absorbţia
Interacţiune dintre
AB
Ficat:
Excreţie modificată prin inducerea
unor enzime hepatice
Plasmă:
Competitie pt. situsuri
de legare de proteine
serice de transport
La receptori:
Competiţie pentru
situsul de legare
Factorii de influeţă a alegerii antibioticelor:
Exemple de toxicitate medicamentoasă
Sistem
Stare
Medicament
Ficat
Măduvă
Colestază
Hepatită
Anemie aplastică
Flucloxacilina administrată prelungit
Antituberculoase
Cloramfenicol, cotrimoxazol
Sânge
SNC
Urechi
Rinichi
Cardiovascular
Dentaţie
Hemoliză (G6PD)
Convulsii
Surditate/ataxie
Insuficienţă renală
Anafilaxie
Hipoplazie
Sulfonamide, primaquine
Amantadine
Aminoglicozide
Aminoglicozide
Peniciline, cephalosporine
Tetracicline
Factorii ce influenţează riscul de toxicittate
medicamentoasă:
exemple de efecte legate de vârstă
Factor
Vârstă
Nou-născuţi
Copii
Vârstnici
Medicament
Efect
Sulfonamide
Cloramfenicol
Tetracicline
Peniciline
Icter nuclear
Alterarea funcţiilor mitocondriale
Hipoplazia smalţului
Se reduce absorţia
Izoniazidă
Aminoglicozide
Risc crescut de hepatită
Oto- şi nefrotoxicitate
Factorii ce influenţează riscul de toxicittate
medicamentoasă :
exemple de efecte în timpul sarcinii
Trimestru
Medicament
Efect
Primul
Etionamida
Cloramfenicol
Poate avea efecte teratogene
Funcţia mitocondrială –
Al doilea
-
-
Al treilea
Cloramfenicol
Co-trimoxazol
Hemoliză, methemoglobinemie
Oricare
Quinolone
Tetracicline
Artropatii la animale
Efecte asupra scheletului, dentaţiei,
hepatotoxicitate maternă
Factorii ce influenţează riscul de toxicittate
medicamentoasă :
exemple de efecte în cursul alăptării
Medicament
Efect
Cloramfenicol
Tetracicline
Poate suprima măduva osoasă
Efecte posibile asupra dentaţiei, dar tetraciclinele pot fi chelate de calciul din laptele
matern
Risc mic de icter nuclear şi hemoliză
la copii cu deficienţă de G6PD
Sulfonamide
Factori ce influenţează alegerea
antimicrobienelor: disfuncţia renală
Sistem
Medicament
Complicaţii
SNC
Amantadină
Convulsii, ataxie
Rinichi/urechi
Aminoglicozide
Nefro- & ototoxicitate
Rinichi
Co-trimoxazol
Tetracicline
Nefrită interstiţială
Deteriorări ale funcţiei renale
Antibiotic Susceptibility Testing
Disk Diffusion Test
Determination of MIC
Str
Tet
8
4
2
1
Tetracycline (g/ml)
MIC = 2 g/ml
Ery
0
Chl
Amp
Zone Diameter Standards for Disk Diffusion Tests
Zone diameter (mm)
Antimicrobial agent
(amt. per disk)
and organism
Approx. MIC
(μg/ml) for:
R
I
S
R
S
Enerobacteriacae
<11
12-13
>14
>32
<8
Haemophilus spp.
<19
>20
>4
<2
Enterococci
<16
>17
>16
Tetracycline (30 μg)
<14
>19
>16
Ampicillin (10 μg)
15-18
<4
Tabel : Noi antibiotice
Indicaţii clinice
Antibiotic
Clasa
Spectru
Linezolid
Oxazolidinone
CGP inclusiv
MRSA şi PRSP
Daptomycin
Lipopeptid Cyclic
CGP inclusiv
MRSA
SSI complicate
1x zi
Quinupristindalfopristin
Streptogramină
CGP inclusiv
MRSA
SSI complicate
Indicată în
bacteriemii produse
de VRE (E.faecium)
Tigecycline
Glycylcyclină
CGP inclusiv
MRSA
IAI şi SSI
Poate fi utilă
împotriva MDR ca
Acinetobacter şi
secretori de BLSE
Ceftobiprole*
Cephalosporină
CGP inclusiv
MRSA, PRSP şi
BGN
Pneumonii, SSI
complicate
Rezistent la
numeroase beta
lactamaze
Dalbavancin*
Lipoglycopeptid
CGP inclusiv
MRSA
SSI complicate,
bacteriemii de
cateter
Timp de
înjumătăţire
prelungit, permite
administrare
săptămânală
Telavancin*
Lipoglycopeptid
CGP inclusiv
MRSA
SSI complicate?
HAP , SSI,
inclusive DFI
Comentarii
Oral sau parenteral
Bactericid cu
mechanism dual de
Legendă: PRSP: pneumonie cu Str. Pneumoniae rezistent la penicilină, DFI: infecţii diabetice ale piciorului, IAI:infecţii
intraabdominale,
acţiune,
1 x pe zi