Transcript Polipose Adenomatosa Familiar

Polipose
Adenomatosa
Familiar
Ana Paula Pfitscher Cavalheiro
André Luís Alves Fraga
Elisa Schneider
Fernanda Caraver
Fernanda de Araújo Weber
CLÍNICA
DESCRIÇÃO
DESCRIÇÃO
século XVIII – década de 80 (patogênese mol.)
tendência herdada para o desenvolvimento de inúmeros
pólipos colônicos, com predisposição para malignização

7 – 36 anos (16)

34 – 43 anos (39)
 93% tem CA aos 50a
PADRõES
PADRõES DE
DE HERANÇA
HERANÇA E
&
PREVALÊNCIA
PREVALÊNCIA
desordem autossômica dominante
penetrância  100% aos 40 anos, com expressividade
extremamente variável
até 1/3 dos afetados não possuem HF
130.000 casos/ano nos EUA – Prevalência ?
judeus Ashkenazim – 6% (até 28% se H.F.)
independe de sexo e raça
CARACTERÍSTICAS
CARACTERÍSTICAS
CLÍNICAS
CLÍNICAS
doença pré-maligna, onde 1 ou + pólipos progridem de
displasia para câncer nos portadores não tratados
fenótipos:
 FAP clássica
 FAP atenuada
 Síndrome de Gardner
 Síndrome de Turcot
SINTOMATOLOGIA
SINTOMATOLOGIA
sangue rutilante às evacuações;
diarréia / constipação, sem outras causas;
dor em cólica na região gástrica;
distensão abdominal;
perda de peso;
astenia;
malignidade;
manifestações extra-colônicas.
 Síndrome de Gardner
MANIFESTAÇÕES
MANIFESTAÇÕES EXTRAEXTRACOLÔNICAS
COLÔNICAS
pólipos gástricos
 baixo potencial de malignidade
 adenomatosos no antro (10% dos pacientes com
hamartomatosos nas gl. fúndicas (50%)
pólipos adenomatosos do intestino delgado
 50 – 90% dos pacientes com FAP
 2º e 3º porções do duodeno (papila maior)
 malignização em 14 a 21%
 obstrução do ducto pancreático - pancreatite
FAP)
ou
osteomas
 crescimentos ósseos – crânio e mandíbula
 geralmente não malignizam
anormalidades dentárias
 Atraso na dentição, ausência congênita de 1 ou
dentes supranumerários, cistos
dentários e odontomas
 17% vs 1-2%
mais dentes,
hipertrofia congênita do epitélio pigmentar da retina
(HCEPR)
 lesões benignas, discretas, planas e pigmentadas,
despigmentação circunjascente
 múltipla/bilateral vs única/unilateral
 Gardner
lesões cutâneas benignas
 cistos epidermóides e fibromas
 qualquer localização
com
tumores desmóides
 proliferações de miofibroblastos em matriz de colágeno em 10% dos
pacientes (risco 852 X > se FAP)
 relacionados ao APC mesmo se esporádicos
 causa importante de mortalidade
 intra-abdominais ou murais
 após cirurgias ou traumas
 benignos; não metastatizam, porém comprimem,
invadem, causando grande morbidade
 11% de toda a mortalidade dos pacientes com FAP
obstruem ou
massas adrenais
 7 – 13% dos pacientes
hepatoblastomas
 crianças de 0 a 7 anos
síndrome Marfan-like (?)
cânceres extra-colônicos
 CA duodenal
 CA gástrico – risco 10 X > se FAP; 50% dos
ocidentais
orientais vs 0,5% dos
 CA de tireóide – 2%, + mulheres, 28 anos (12 – 62)
FAP
FAP ATENUADA
ATENUADA
< 100 pólipos, sincrônicos ou metacrônicos
localização mais proximal no cólon
média de 50 – 55 anos no diagnóstico de CA
pode ter manifestações extra-colônicas, mas desmóides e
HCEPR são raros
HF freqüentemente é mista
SÍNDROME
SÍNDROME DE
DE GARDNER
GARDNER
discute-se se constitui-se em outra entidade
polipose adenomatosa colônica (e, às vezes, gástrica ou
do delgado), osteomas craniofaciais, tumores de tecidos
moles (cistos epidermóides, fibromas e tumores
desmóides) e HCPER
CA de tireóide – 100 X > que população
SÍNDROME
SÍNDROME DE
DE TURCOT
TURCOT
rara
tumor cerebral primário com múltiplos adenomas coloretais
normalmente tumores
meduloblastomas
malignos,
principalmente
AS
AS BASES
BASES
MOLECULARES
MOLECULARES
O
O GENE
GENE APC
APC
está no cromossoma 5q21-22
possui 15 exons
seus 8532 pb codificam uma proteína de
2844 aa
o exon 15 é o maior, correspondendo a ¾ da
região codificadora
A
A PROTEÍNA
PROTEÍNA APC
APC
ocorre em diversas formas, podendo ter entre ± 90 a 300
KDa.
forma homo e heteroligômeros
está presente em diversos tecidos humanos em células
epiteliais e mesenquimais.
A
A PROTEÍNA
PROTEÍNA APC
APC
encontra-se no citoplasma acumulada nas regiões marginais
ou subapicais.
em células como o fibroblasto, céls mamárias e colo-retais,
está também numa pequena região do núcleo, o nucléolo.
tem localização diferente em células da mesma linhagem.
FUNÇÃO
FUNÇÃO DA
DA PROTEÍNA
PROTEÍNA APC
APC
a sua principal função é como supressora tumoral
liga-se a uma proteína citoplasmática, a -catenina,
participando nas aderências celulares e na transcrição do
DNA
participa da mitose na junção do fuso mitótico e na
regulação da divisão do centrômero
A
A FUNÇÃO
FUNÇÃO
CITOPLASMÁTICA
CITOPLASMÁTICA DO
DO APC
APC
normalmente, na falta de um sinal
extracelular, a proteína APC se liga
à proteína citoplasmática catenina.
essa ligação proporciona a destruição
intracelular da -catenina.
A
A FUNÇÃO
FUNÇÃO
CITOPLASMÁTICA
CITOPLASMÁTICA DO
DO APC
APC
O bloqueio da destruição (via Wnt) deixa a
-catenina livre podendo ter 2 destinos:
Com a -catenina, liga-se à caderina, uma
prot transmembrana, e faz a aderência
intercelular.
Com o TCF, ela entra no núcleo e ativa os
genes que promovem a proliferação
celular ou inibição da apoptose.
O
O APC
APC E
EA
A -CATENINA
-CATENINA
Normalmente, a expressão da catenina é maior nas criptas e  à
medida que a cél amadurece.
Já a presença do APC é maior nas
vilosidades. Esse aumento impede
a proliferação celular e favorece a
diferenciação.
A
A FUNÇÃO
FUNÇÃO
CITOPLASMÁTICA
CITOPLASMÁTICA DO
DO APC
APC
Então...
A ativação da -catenina por falta da proteína APC (que está
mutada) resulta num aumento das células proliferativas e
numa diminuição da diferenciação.
A
A FUNÇÃO
FUNÇÃO NUCLEAR
NUCLEAR DO
DO
APC
APC
Além do defeito na proteína APC (que resulta em acúmulo de
-catenina), muitas células cancerosas do colo têm o
número errado de cromossomos.
O APC está envolvido na estabilidade do cromossomo e na
mitose.
A
A FUNÇÃO
FUNÇÃO NUCLEAR
NUCLEAR DO
DO
APC
APC
A proteína APC, na metáfase, interage com os microtúbulos e
com a prot. EB1, associando-se ao cinetócoro.
Células com APC mutante têm muitos microtúbulos que
falham em se conectar aos cinetócoros, resultando em
defeitos na segregação cromossômica.
A
A FUNÇÃO
FUNÇÃO NUCLEAR
NUCLEAR DO
DO
APC
APC
Então...
O APC tem uma dupla função na mitose: ligar
apropriadamente o fuso mitótico ao cinetócoro e regular a
divisão do centrômero quando ele interage com a proteína
tubulina.
Defeitos causam alterações numéricas (não-disjunções) e
estruturais (translocações).
A
A FUNÇÃO
FUNÇÃO NUCLEAR
NUCLEAR DO
DO
APC
APC
PATOGÊNESE
PATOGÊNESE
Pacientes com mutações no APC presentes desde o
nascimento não desenvolvem necessariamente câncer
colo-retal.
Há simplesmente um risco muito maior para essas pessoas do
que para a população em geral.
O ambiente influencia, como por ex., a alimentação (alta
ingesta de lipídios).
PATOGÊNESE
PATOGÊNESE
O APC seria um sentinela da proliferação do epitélio,
mantendo um número constante de células em renovação.
Se outras mutações potencialmente cancerígenas ocorrerem
antes de uma mutação no APC, elas não iniciam
eficientemente o processo neoplásico.
PATOGÊNESE
PATOGÊNESE
A propensão para a ocorrência de neoplasia não é devida
apenas ao acúmulo de mutações, sendo mais importante a
ordem em que elas ocorrem.
PREFERÊNCIA
PELOPELO
EPITÉLIO
PREFERÊNCIA
COLO-RETAL
EPITÉLIO
COLO-RETAL
Embora o APC seja amplamente expresso (ex.: pâncreas,
pulmão, rim, mamas), ele pode funcionar como sentinela
apenas no colo.
Em outras células, a sua função pode ser redundante ou
menos importante, onde diversos genes fazem o papel de
sentinela.
MODELOS DE FUNÇÃO DO
APC NO CCR
Hipótese de Knudson (dos dois eventos)
Outras hipóteses sugerem que não são necessárias duas
mutações no APC para iniciar o crescimento tumoral. São
elas:
Função Dominante Negativa
Haploinsuficiência
HIPÓTESE DE KNUDSON
Foi formulada em 1971 para explicar a formação do
retinoblastoma hereditário.
Seria a ocorrência de uma segunda mudança genética em
genes supressores tumorais de cromossomos que já
possuem um primeiro evento por hereditariedade
Isso causa perda de função do gene e conseqüente formação
de tumor.
HIPÓTESE DE KNUDSON
Entretanto,
é
relativamente
raro
encontrar
células
tumorais no CCR com
ambos alelos APC nulos.
FUNÇÃO DOMINANTE
NEGATIVA
O alelo mutante interferiria na ação do alelo normal.
Esse fenômeno ocorre em proteínas multiméricas, como o
APC.
Entretanto, esse modelo não explica a presença do segundo
evento.
FUNÇÃO DOMINANTE
DOMINANTE
NEGATIVA
EFEITO DE
HAPLOINSUFICIÊNCIA
O efeito de haploinsuficiência ocorre quando a quantidade
total do produto gênico é crucial na determinação do
fenótipo.
Os 50% produzidos pelos indivíduos heterozigotos não
seriam suficientes para o funcionamento normal.
É possível que a tumorigênese ocorra somente se os níveis de
APC desçam até certo limiar.
EFEITO DE
HAPLOINSUFICIÊNCIA
Normalmente, uma cópia do APC é suficiente para manter
níveis de proteínas acima do limite para que ocorra um
crescimento anormal celular.
Entretanto, em momentos específicos como num rápido
crescimento ou reparo celular, um único alelo normal não
seria capaz de produzir suficiente quantidade de proteínas
normais (apenas ¼ dos dímeros seriam completamente
normais).
MODELOS DE FUNÇÃO DO
APC NO CCR
Provavelmente, todas as possibilidades descritas por essas
hipóteses contribuem em parte para a formação do tumor,
não sendo nenhuma completamente falsa.
MUTAÇÕES
MUTAÇÕES
MUDANÇAS
MUDANÇAS GENÉTICAS
GENÉTICAS NA
NA
FAP
FAP E
E CCR
CCR
oncogene (KRAS)
genes supressores tumorais (APC, SMAD4, Tp53)
Fodde, 2002
GENE APC
desencadear a cascata de eventos que eventualmente levam
a transformação maligna no intestino grosso
inativação do gene APC é geralmente um dos eventos mais
precoces na tumorigênese colo-retal
heterozigose (perda na região 5q21)
Fodde, 2002; Chapelle, 1998; Smith, 2000
ATÉ 1996...
737 mutações no gene APC
 332 são germinativas (ocorrência de FAP)
 402 somáticas (transformação maligna
adenomas)
dos
Beroud, 1996; Sieber, 2000
TIPOS DE MUTAÇÕES
formação de uma proteína APC truncada (com perda de
função)
 mutação nonsense (30%)
 mutação frameshift (68%)
 maioria ocorre na primeira metade da
codificadora do gene
região
Chapelle, 1998
LOCAIS DAS MUTAÇÕES
Mutações germinativas  2 códons hotspots : 1061 e 1309
Mutações somáticas  2 códons hotspots: 1309 e 1462
Mutation Cluster Region (MCR) : entre 1284 e 1580 do gene
Sieber, 2000
CÓDON 1309
repetição AAAAG
evento mutacional: a deleção de 5 pb  stop códon logo
após a deleção
7 eventos mutacionais = seqüência mutada (não se sabe qual é
a origem da mutação,
e se
evento possa ser diferente
condiciona que cada
de um tumor para outro)
códons 1308, 1307 ou 1306
The APC database
CÓDON 1061
repetição AAAAC.
evento mutacional: deleção de 5 pb  stop códon logo após
a deleção.
4 diferentes eventos mutacionais = seqüência mutada.
The APC database
MUTAÇÕES
GERMINATIVAS
MUTAÇÕES
GERMINATIVAS
causadoras da FAP
fenótipos que diferem:
 penetrância,
 severidade dos pólipos
 expressão de características extra colônicas
> dos pctes com FAP  mutações germinativas na
extremidade 5´do gene APC
2 HOTSPOTS:
 códon 1309  17%
 códon 1061  11%
~ 95% são frameshift (67%) ou nonsense (28%)
Sieber, 2000
HOTSPOTS
1061
1309
MUTAÇÕES
SOMÁTICAS
existência em adenomas de pacientes tanto FAP / não FAP
 inativação do gene APC por duas
mutações esteja geralmente envolvida
desenvolvimento do adenoma
no
adenoma  carcinoma avançado é associado
c/ perda de heterozigose (LOH)
 inativação de múltiplos genes
supressores de tumor (mutação e LOH)

Importante !!!

mutação de ambos alelos do APC
 passo inicial na tumorigênese colo-retal no FAP
 APC pode ser classificado como um gene sentinela
Katou, 1998
MUTAÇÕES DA
 – CATENINA
E APC
mutações ambos APC ou -catenina tumorigênese
não há evidência de que mutações germinativas da catenina predispõem tumores colo-retais
 alguns cânceres de intestino apresentam
mutações no exon 3 da -catenina sem
no APC
terem mutações
sugerem que mutações na -catenina possam substituir
parcialmente as mutações no APC, mas mutações
adicionais são necessárias para que o adenoma com
mutação na -catenina progrida para carcinoma
Sieber, 2000
CORRELAÇÃO
GENÓTIPOFENÓTIPO
correlações sÍtio de mutação e fenótipo, não se explica toda a
variação observada
grande variação clínica observada entre os portadores de
alguma mutação do APC, mesmo entre membros da
mesma família
interação entre genética e fatores ambientais
Chapelle, 1998; Fodde, 2001
CORRELAÇÕES BEM
ESTABELECIDAS
FAP atenuada:
 relacionada com mutação na porção 5´
códon 158), exon 9
(5´para o
 extremidade distal 3´do gene APC
Solomon, 2002
FAP clássica:

mutação + freqüente: códon 1309
 associada c/ elevado nº adenomas
colônicos em idade
precoce (média de
idade de 20 anos)
 mutações entre os códons 168-1580 (excluindo o 1309)
 apresentam sintomas numa média de idade de 30 anos

mutação 5´do códon 168 e 3´do códon 1580

se apresentam com uma idade média de
52 anos
Freidl, 2001
Características extra-colônicas:

osteomas e cistos epidermóides 
significativamente
+ freqüentes mutações nos códons 1395-1493

hepatoblastoma e câncer cerebral  observado apenas
nos pctes c/ mutação entre os códons 457-1309
Wallis, 1999

HCPER  associada c/ mutação entre
463-1387
os

ausência de HCPER  associada c/
entre os códons 1444-1578
mutações

câncer de tireóide  mais relacionado c/
mutações na porção 5´do códon 1220
códons
Olschwang, 1993; Caspari, 1995; Cetta, 2000

tumores desmóides  mais freqüentes em
códons 463-1580. Foram achados em:
 20% dos pacientes c/ mutação na porção 5´do códon
 49% dos c/ mutação na porção 3´do códon 1444
 61% dos c/ mutação entre os códons 1445-1580
mutações
1444
Friedl, 2001
DIAGNÓS
TICO
DIAGNÓSTICO
Diagnóstico Precoce


detecção, prevenção e tratamento
câncer
tranqüilização de um paciente sem
antecipados do
pólipos
DIAGNÓSTICO CLÍNICO
anamnese:
maioria é assintomática, pode haver perda
de
sangue oculto
 Diarréia, dor abdominal, hematoquezia, história familiar
de polipose ou câncer de cólon.

exame físico:
abdome, pele e mucosas
 exame de fundo de olho: HCPER
precoce

diagnóstico
DIAGNÓSTICO CLÍNICO
sigmoidoscopia flexível:
primeiro teste usado para determinar a parte distal do
cólon
 permite determinar a presença de pólipos ou câncer
 permite realização de biópsia para exame microscópico

DIAGNÓSTICO CLÍNICO
colonoscopia:


permite a visualização de um segmento maior do cólon
permite a realização de biópsia para exame
microscópico
enema baritado:


solução de bário é inserida no cólon como
enema,
permitindo o delineamento e a visualização dos pólipos à
radiografia
não deve ser realizado em gestantes
devido ao risco de
radiação ao feto
DIAGNÓSTICO CLÍNICO
FAP CLÁSSICA
- Mais de 100 pólipos
adenomatosos
CARACTERÍSTICAS colorretais
OU
- Menos de 100
pólipos e um parente
com FAP
FAP ATENUADA
- Muitos pólipos
adonomatosos colônicos
OU
- Hist. Familiar de câncer
de cólon em pessoas com
menos de 60 anos com
múltiplos pólipos
DIAGNÓSTICO CLÍNICO
Outras características podem ser sugestivas de FAP clássica
ou FAP atenuada:

pólipos gástricos, pólipos adenomatosos duodenais,
osteomas, anormalidades
dentais, HCEPR
DIAGNÓSTICO MOLECULAR
indicações:
diagnóstico precoce de membros de
risco
 confirmação de diagnóstico de FAP em
achados equivocados
 indivíduos com menos de 100 pólipos
um diagnóstico duvidoso de FAP

famílias de alto
pacientes
com
adenomatosos e
DIAGNÓSTICO MOLECULAR
dificuldades:

extensão do gene
mutações dispersas

famílias que possuem mutações próprias
os testes são realizados no DNA extraído de células brancas de uma
amostra de sangue
os principais métodos são o Seqüenciamento do Gene, o Teste da
Proteína Truncada e a Análise de Ligação
DIAGNÓSTICO MOLECULAR
seqüenciamento do gene

técnica usada para detectar alteração da seqüência do gene
APC

é o método mais preciso

sensibilidade de 95%
DIAGNÓSTICO MOLECULAR
teste da proteína truncada:
sintetizada in vitro
detecta a proteína APC prematuramente
truncada
(é
altamente específico para a detecção de códons de parada)
é o melhor teste para FAP
sensibilidade de 80%
custo de U$ 750 ou U$ 500
limitação: não detecta mutações que não sejam
de
terminação de tradução
 também chamado de teste da proteína





DIAGNÓSTICO MOLECULAR
análise de ligação:

indivíduos de uma família que herdaram uma
cópia
mutante do gene herdam polimorfismos particulares de
microsatélites ligados àquele alelo

esse método detecta qual variante um
indivíduo carrega
determinado
DIAGNÓSTICO MOLECULAR
análise de ligação:

indicações:
 múltiplos membros afetados de gerações diferentes

limitações:
 família pequena
 número requisitado de membros afetados não está
disponível
 marcadores polimórficos não informativos
 mutação espontânea
DIAGNÓSTICO MOLECULAR
estratégia de diagnóstico:
seqüenciamento do gene ou PTT: só
podem
ser
oferecidos a membros de família em risco se forem
detectadas uma mutação no APC ou uma proteína APC
truncada
 análise de ligação: É considerada quando nenhuma
alteração no gene APC for
identificada em um
membro afetado com o uso dos outros métodos

DIAGNÓSTICO MOLECULAR
conseqüências positivas:

Indivíduos que não possuem a mutação:
não necessitam participar do rastreamento

Indivíduos que possuem a mutação:
devem seguir com o rastreamento e serem indicados
para cirurgia profilática:
 Planejam melhor o futuro
 Aceitam melhor as recomendações médicas
DIAGNÓSTICO MOLECULAR
conseqüências negativas:
falha em reduzir a incerteza, devido aos resultados
ambíguos
 dano psicológico causado pela notícia do resultado positivo
 discriminação

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
é feito por testes genéticos moleculares, achados
histopatológicos e características fenotípicas
desordens hereditárias:

Câncer de cólon hereditário não-polipóide:
maioria dos casos se apresenta com
um
solitário que evolui para neoplasia
na
adenoma
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL





Síndrome de Peutz-Jeghers: polipose
gastrointestinal +
pigmentação mucocutânea
Síndrome do tumor hamartoma PTEN
Polipose juvenil: 10 ou + pólipos
Síndrome polipóide hereditária mista: pólipos
com
histologia mista
Neurofibromatose tipo 1: neurofribromas
polipóides
ou ganglioneuromas intestinais
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
desordens adquiridas:






Síndrome de Cronkite-Canadá
Hiperplasia nodular linfóide
Polipose linfomatosa
Polipose inflamatória
Tumores colo-retais esporádicos
Polipose hiperplásica (ou metaplásica)
RASTREAM
ENTO
RASTREAMENTO
Inicialmente, deve-se determinar qual mutação está
presente no probando afetado por FAP:

mutação não detectada = teste não
é possível oferecer teste preditivo
assintomáticos em
risco
informativo: não
aos
parentes
RASTREAMENTO

mutação detectada: os parentes podem ser testados:
 Teste negativo: exclusão de FAP, o
indivíduo possui
risco semelhante ao da população para desenvolvimento da
desordem e pode ser dispensado do seguimento
 Teste positivo: confirma o diagnóstico de FAP,
os
pacientes devem fazer avaliação endoscópica anualmente
RASTREAMENTO
O rastreamento de pacientes portadores de mutação
possibilita um melhor planejamento em relação à época e
ao tipo de cirurgia a ser realizada
A colonoscopia isoladamente não é um método seguro o
suficiente para prevenir a malignidade colo-retal, e
apresenta algumas complicações
O rastreamento deve ser acompanhado por um
aconselhamento detalhado
RASTREAMENTO
tempo de rastreamento:
para pacientes com mutação conhecida é oferecido
rastreamento aos parentes de 1º grau a partir dos 11 anos
de idade
 crianças sintomáticas ou pertencentes a famílias
com
displasia severa ou
carcinomas na adolescência
realizam rastreamento mais precocemente

RASTREAMENTO
avanços futuros
 o sucesso dos estudos em quimioprofilaxia
poderá
levar a uma mudança nos critérios
que definem a
melhor idade para o
rastreamento de FAP
 drogas antiinflamatórias não-esteróides (AINES) podem
ter um efeito protetor contra o câncer de cólon, porém
apresentam efeitos colaterais gastrintestinais com a
administração prolongada
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL
objetivo principal

obter informações sobre o estado de
saúde do feto em
gestação, quando há um risco elevado de nascer uma
criança anormal
importante
diagnóstico pré-natal revela um resultado normal
 pais aguardam o nascimento da criança com
tranqüilidade

mais
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL
Em fetos com 50% de risco de FAP, o exame pré-natal é feito
por:
 Teste molecular do gene APC se um
parente
clinicamente diagnosticado tiver
identificada uma alteração
causadora de
doença no gene APC
 Análise de Ligação se a família é
informativa para
marcadores de ligação
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL
As técnicas utilizadas para coleta de material para
diagnóstico pré-natal de FAP são:
 Amniocentese
 Amostragem de vilosidades coriônicas
 Ultrassonografia
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL
Ultrassonografia

técnica altamente sensível

não invasiva

orienta a colheita de material
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL
Amniocentese
técnica invasiva de coleta do líquido
amniótico
por
punção transabdominal orientada por ultrassonografia
 realizada em torno da 16ª semana (16ª à 18ª)
diagnostica, entre outras condições,
defeitos
moleculares (detectáveis pela análise de DNA)
 problemas: apresenta riscos de 0,5 a 1% de
perda
fetal, podendo causar infecções e outras
complicações
obstétricas raras

DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL
Amostragem de vilosidades coriônicas



técnica invasiva alternativa, na qual se coleta pequena
quantidade de tecido coriônico com auxílio de
ultrassonografia
pode ser feita entre a 9ª e 12ª semanas de
gestação
diagnostica, entre outras condições,
defeitos
moleculares (detectáveis pela análise do DNA)
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL
Vantagens:
mais precoce que a amniocentese

resultados citogenéticos podem estar disponíveis
imediatamente ou em até 2 dias após a coleta

DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL
Problemas:
 diagnósticos duvidosos e errados
 contaminação pelas células maternas
 risco de 2 a 3% de aborto

pode causar anormalidade dos membros do embrião se
efetuada antes da 9ª semana gestacional
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL
IMPORTANTE!!!

Mesmo que se detecte a mutação no feto, não
prever:
 a idade de início da doença
 o grau de intensidade da doença
se
pode
ACONSELHA
MENTO
GENÉTICO
ACONSELHAMENTO
ACONSELHAMENTO
GENÉTICO
CONCEITO:
“Conjunto de procedimentos que se destina a informar
e orientar indivíduos que apresentam problemas
relacionados com a ocorrência ou o risco de ocorrência
de uma doença genética na família”
ACONSELHAMENTO
ACONSELHAMENTO
GENÉTICO
principais objetivos:

em relação ao paciente e aos seus pais:
 diminuir a angústia e o sofrimento causados pela doença
 fornecer diagnóstico médico e suas implicações em termos de
prognóstico e tratamento
 fornecer dados sobre a etiologia genética e o risco de recorrência
para descendentes do paciente, seus pais e outros parentes
 ajudá-los a tomar decisões racionais sobre sua reprodução, bem
como reduzir a ansiedade e sentimento de culpa
ACONSELHAMENTO
ACONSELHAMENTO
GENÉTICO
consultor genético

profissional treinado para, em conjunto com médicos
especialistas na doença, explicar:
 as condições hereditárias, tais como natureza, herança e
implicações da desordem genética
 vantagens e desvantagens do teste genético:
- esses profissionais utilizarão a história familiar e os exames
genéticos disponíveis para avaliar a condição e
o
risco
genéticos para os membros da família
ACONSELHAMENTO
ACONSELHAMENTO
GENÉTICO
risco para os membros da família:

pais de um probando:
 Aproximadamente 75% dos indivíduos com FAP têm um dos pais
afetado
 Caso a doença do probando seja conhecida:
- Avaliar seus genitores com teste molecular
do gene APC
ACONSELHAMENTO
ACONSELHAMENTO
GENÉTICO

Irmãos de um probando:
O risco depende da condição genética dos pais:
 Um dos pais é afetado
risco de 50%
 Nenhum dos pais é afetado risco populacional para a doença

Descendentes de um probando
Todos os filhos de um indivíduo com FAP têm 50% de chance de herdar
a mutação
ACONSELHAMENTO
ACONSELHAMENTO
GENÉTICO

Outros membros da família de um
probando:
 O risco depende da condição dos pais do probando:
Se um dos pais encontra-se afetado, os
integrantes de sua família estão sob
risco
ACONSELHAMENTO
ACONSELHAMENTO
GENÉTICO
Questões relacionadas ao aconselhamento genético:
 Exame de crianças e adultos
risco
assintomáticos de
 Teste de genética molecular
Deve ser considerado em jovens membros da família sob risco,
para direcionar a conduta médica
Detecta a existência de uma mutação no gene APC ou a ocorrência
de uma proteína APC truncada
ACONSELHAMENTO
ACONSELHAMENTO
GENÉTICO
O teste genético pode ser utilizado:
 Antes do exame de um componente
sabidamente afetado:
familiar
 Falha em identificar a mutação causadora da doença não
elimina a possibilidade de sua existência

Indivíduos devem seguir as recomendações
indicadas para supervisão dos membros da família em risco
ACONSELHAMENTO
ACONSELHAMENTO
GENÉTICO

Quando parentes clinicamente diagnosticados
foram
submetidos a esse
procedimento, com resultado
positivo:
 Pode ser usado com segurança para
esclarecer a condição genética dos membros
família em risco
da
ACONSELHAMENTO
ACONSELHAMENTO
GENÉTICO
Rastreamento do cólon e teste genético
 Indivíduos com risco para FAP clássica
 Rastreamento do cólon começa antes dos 10 anos teste
genético molecular geralmente oferecido para crianças com mais de 8 anos
 Indivíduos com risco para FAP atenuada
 Rastreamento do cólon começa aos 18 anos exame
genético deveria ser oferecido por volta da mesma idade
ACONSELHAMENTO
ACONSELHAMENTO
GENÉTICO
Banco de DNA

Armazenamento de DNA extraído das
sangue, para um possível uso futuro
células brancas do

Hipótese que deve ser considerada, pois os
conhecimentos sobre a doença provavelmente melhorem
no futuro
ACONSELHAMENTO
ACONSELHAMENTO
GENÉTICO
Outras questões importantes a considerar:

Os riscos, benefícios e limitações do teste
genético
molecular do gene APC devem ser
entendidos pelos:
 Médicos
 Indivíduos que considerarem se submeter

Recomenda-se o encaminhamento a um
genético
ao exame
consultor
ACONSELHAMENTO
ACONSELHAMENTO
GENÉTICO
 Estabelecimento de um plano em relação à maneira com que
os resultados serão dados aos pais e seus filhos
 É de grande importância a correta interpretação dos testes
moleculares:
 A fim de evitar procedimentos
desnecessários numa
criança que não herdou o gene alterado
 Um estudo demonstrou que em quase 1/3 dos
pacientes avaliados para FAP, os médicos interpretaram
erroneamente o resultado
TRATAMENTO
clínico
 AINE’S (1983): SULINDAC / CELECOXIB
 papel ainda indefinido
cirúrgico
 polipectomia (“tto profilático”)
pólipos pedunculados – eletrocauterização
pólipos sésseis peq (de 1 a 8 mm) –
biopsiados e destruídos
 CA colo-retal – objetivos do tto:
remoção completa da lesão com bordas
segurança suficientes para garantir que não haja
de
expansão tumoral
remoção da drenagem linfática
mesentérica regional (há uma expansão
linfática previsível da doença, e alguns
pacientes têm acometimento regional sem
simultâneas)
metástases
minimização das conseqüências
psicológicas e funcionais da cirurgia
Atualmente, vem sendo adotada a retirada total do intestino grosso com
anastomose de uma bolsa ileal ao canal anal.
terapia gênica
 reposição de genes supressores de
tumor:
células que sobrevivem adquirem
“resistência”
maior crescimento tumoral
 redução do vol e gravidade, embora sem
cura
 gene APC = candidato ideal (potente supressor tumoral)
 infusão retal por cateter (injeção intraepitelial) –
expressão efêmera (turnover)