Transcript Применение стимулятора ангиогенеза Корвиана у больных с хронической ишемией нижних конечностей

Применение стимулятора ангиогенеза
Корвиана у больных с хронической
ишемией нижних конечностей
Талицкий К.А., Булкина О.С., Арефьева Т.И., Воробьева О.Н.,
Балахонова Т.В., Самко А.Н., Левицкий И.В., Филатов Д.Н.,
Стукалова О.В., Парфенова Е.В., Карпов Ю.А.
РКНПК Росмедтехнологий, Москва
Ишемия нижних конечностей
симптомная ишемия нижних
конечностей имеется у 5-8% взрослого
населения в возрасте старше 50 лет
не менее 1,2 млн больных в РФ
400.000 госпитализаций по поводу
ишемии нижних конечностей ежегодно
(США)
основная причина нетравматических
ампутаций
при наличии диабета риск потери
конечности выше в 4 раза
критическая ишемия конечности
развивается у 500-1000 чел. на 1 млн
населения в год, риск потери
конечности составляет 25-35% в год
Актуальность поиска новых
терапевтических технологий
соотношение направленных на сосудистую операцию и
прооперированных больных составляет 17:1
(статистика ДЗ Москвы, 2008)
в г. Москве на 35 сосудистых операций выполняется 1000 ампутаций
(статистика ДЗ Москвы, 2008)
не менее 40.000 ампутаций в РФ по поводу ХИНК ежегодно
(статистика МЗ и СР РФ, 2008)
Терапевтический ангиогенез
стимуляция
формирования
-
сосудов
путем введения в ишемизированные
ткани ангиогенных факторов или их
генов.
Рост и
стабилизация
нового сосуда
Миграция и
Формирование Взаимодействие
пролиферация
просвета
с перицитами и
эндотелиальных капилляра
стабилизация
клеток
структуры
сосуда
Дестабилизация
структуры
сосуда в ответ
на ангиогенный
стимул
Регрессия
сосуда и апоптоз
эндотелиоцитов
в отсутствие
VEGF
BamH I
Hind III
Bsa I BsrG I Bgl IIBamH I Xba I Sac I
Dra III
Pvu II
Nco I
hVEGF165
Ase I
Корвиан 0,5 мг/1 мл
Ase I
BGH
poly(A)
Bsa I
Sac I
Nco I
SnaB I
PP1
3877 п.н.
PCMV
Ase I
Spe I
Mlu I
Nru I
Sal I
Ampr
Bgl II
Sal I
Xmn I
Sca I
Pvu I
Fsp I
Ase I Bsa I
pUC
ori
Предклиническая оценка эффективности
Корвиана
на моделях ишемии конечностей и
миокарда у животных
Увеличение кровотока в конечности
70
%
Уменьшение размера инфаркта
*
Корвиан
**
50
% ЛЖ
*
Контроль
30
*
20
*
- p < 0.05
**-
10
0
30
0
5
10
15
20 дни
Лазер-допплер
Контроль
Корвиан
p < 0.01
10
0
контроль
Корвиан
Увеличение коллатералей
Контроль
Корвиан
Molecular Therapy, 2007;15(11):1939-46
Доклинические исследования
безопасности препарата Корвиан
доклинические исследования безопасности препарата
проводились в лаборатории лекарственной токсикологии
ИЭК РКНПК Росмедтехнологий (руководитель – проф.
Е.В. Арзамасцев)
установлено отсутствие тератогенного, мутагенного,
эмбриотоксического действия
препарат не обладает аллергизирующими или
иммунотоксическими свойствами
отсутствие токсичности готовой лекарственной формы в
остром и субхроническом эксперименте при введении 1020 кратных максимальных доз препарата
• получено разрешение Федеральной службы по
надзору в сфере здравоохранения и социального
развития на проведение клинического испытания
препарата Корвиан I/IIa фазы у пациентов с
хронической ишемией нижних конечностей
Цель исследования:
оценить безопасность и эффективность терапии
препаратом Корвиан у больных с хронической
ишемией нижних конечностей
Критерии отбора пациентов
Критерии включения:
Критерии исключения:
• больные с ишемией нижних
конечностей (Fontaine IIb-IV) и
лодыжечно-плечевым
индексом менее 0.9, которым
не планируется выполнение
хирургической или чрескожной
реваскуляризации нижних
конечностей, подписавшие
информированное согласие на
участие в исследовании
• острый коронарный синдром или
ОНМК в предыдущие 3 мес.
•стенокардия III-IV ФК
•ХСН III-IV ФК NYHA
•неконтролируемая инфекция
•пролиферативная ретинопатия
•онкологические заболевания, в т.ч. в
анамнезе
•клиренс креатинина менее 30 мл/мин
•тяжелая печеночная недостаточность
•дыхательная недостаточность II-III ст.
•нефротический синдром
•аутоиммунные заболевания
Методы и ход исследования
Включено:
20 больных 50-74 лет с перемежающейся хромотой IIб-IV
ст.,
не являющиеся кандидатами для хирургической либо
чрескожной реваскуляризации
преимущественно односторонняя локализация
поражения
лодыжечно-плечевой индекс 0,46±0,25
реваскуляризация нижних конечностей в анамнезе у 40%
сахарный диабет у 30% больных
Методы и ход исследования
Корвиан, 0,29 мг/кг
(20 инъекций в
ишемизированные мышцы)
ангиография н/к
сцинтиграфия н/к
ангиография н/к
сцинтиграфия н/к
МРТ
-14
МРТ
0
7
3 нед.
• информированное согласие,
общеклиническое
обследование
•дистанция безболевой ходьбы
•лодыжечно-плечевой индекс,
УЗДГ н/к
1 мес.
3 мес.
•клинический статус
•дистанция безболевой ходьбы
•лодыжечно-плечевой индекс,
УЗДГ н/к
н/к – нижние конечности
Схема введения Корвиана
язвы
(Kawamura et al., 2004)
Безопасность терапии Корвианом
•Осложнений терапии Корвианом не
наблюдалось
•Отсутствие отрицательной динамики ЭКГ и
лабораторных показателей
•У 40% больных неинтенсивная боль в местах
инъекций, проходящая через 12-18 часов
•Отсутствие фебрильных реакций, гематом,
инфекционных осложнений,
•Ни одного случая отеков и гемангиом
Безопасность терапии Корвианом
•Отсутствие значимого прироста уровня VEGF
крови
•Ни одного случая онкопатологии при двухлетнем
наблюдении
•Отсутствие динамики уровней онкомаркеров
Динамика функциональных показателей на фоне
терапии Корвианом
дистанция ходьбы
800
*
лодыжечно-плечевой индекс
*
700
*
0.58
600
*
*
*
0.55
0.53
500
0.50
400
300
0.48
200
0.45
100
0.43
0
исходно
1 мес
3 мес
6 мес
0.40
исходно
1 мес
3 мес
* р<0,05
дистанция безболевой ходьбы
6 мес
* р<0,05
максимальная дистанция ходьбы
Динамика функциональных показателей на
фоне стандартной терапии
лодыжечно-плечевой индекс
дистанция ходьбы
0.58
800
0.56
700
0.54
600
0.52
500
0.50
400
0.48
300
0.46
200
0.44
100
0.42
0
0.40
исходно
1 мес
3 мес
6 мес
исходно
1 мес
3 мес
р=ns
дистанция безболевой ходьбы
6 мес
р=ns
максимальная дистанция ходьбы
Улучшение перфузии нижних конечностей по
данным сцинтиграфии с 99mTc-MIBI
исходно
через 3 мес
Улучшение перфузии нижних конечностей по
данным сцинтиграфии с 99mTc-MIBI
*
1.90
1.70
1.50
1.30
1.10
0.90
0.70
0.50
исходно
станд. лечение
3 мес
Корвиан
* р<0,05
Динамика артериального кровотока голени по
данным МРТ с контрастированием
70
*
65
60
55
50
исходно
лечение 3 мес Корвиан
станд.
* р<0,05
Ангиография нижних
конечностей
Больной П, 52 лет, до лечения
Ангиография нижних
конечностей
Больной П, 52 лет, через 3 месяца
после лечения
Динамика показателей коллатерального
кровообращения
35
*
30
25
20
*
15
10
5
0
исходно
коллатерали
3 мес
коллатеральное сопротивление
* р<0,05
Улучшение показателей транскутанной
оксиметрии
*
70
70
60
60
50
50
*
40
40
30
30
20
20
10
10
0
0
исходно
исходно
3 мес
TcpO2 лежа
TcpO2 сидя
Корвиан
TcpO2 лежа
3 мес
TcpO2 сидя
стандартная терапия
* р<0,05
р=ns
Корвиан в комбинированном лечении трофических
нарушений
исходно
через 6 мес
Факторы эффективности терапии Корвианом
r
p
Проходимый ПБС
0,505
0,02
Длительность курения
-0,485
0,037
ЛПИ до лечения
0,477
0,033
Давность анамнеза ПХ
0,448
0,033
Идентификация CD45low/-CD34+AC133+
прогениторных клеток методом поточной
цитометрии
CD 45+
CD 34+
CD 45 low/-
Циркулирующие прогениторные клетки на
фоне терапии Корвианом
700
*
600
*
500
400
300
200
*
*
100
0
исходно
CD34+AC133-
1 мес
CD34+AC133+
3 мес
CD34-AC133+
Клинический эффект связан с уровнем
циркулирующих эндотелиальных
предшественников
Выводы
 применение Корвиана у больных с хронической
ишемией нижних конечностей безопасно и хорошо
переносится больными
применение Корвиана приводит к статистически
значимому повышению уровня циркулирующих
прогениторных клеток
лечение Корвианом больных с хронической
ишемией нижних конечностей более эффективно,
чем стандартная консервативная терапия