Transcript Pathway of Isoniazid Metabolism 2 3

Pathway of Isoniazid Metabolism
alpha-ketoglutaric hydrazone --1--> INH --1--> pyruvic hydrazone
indirect pw
direct pw
2
AcINH = acetylisoniazid
INA = isonicotinic acid
AcINH
INAG = isonicotinylglycine
3
MAH = monoacetylhydrazine
DAH = diacetylhydrazine
MAH
2
DAH
3
1
=
condensation
2 = acetylation
3 = hydrolysis
4 = conjugation
INA
4
INAG
Hydrazine
Sarma GR, Immanuel C, Kailasam S, Narayana ASL, Venkatesan P. Rifampin-induced release of hydrazine from isoniazid. A possible cause
of hepatitis during treatment of tuberculosis with regimens containing isoniazid and rifampin. Am Rev Respir Dis 1986; 133: 1072-1075.
Rate of Isoniazid Inactivation - Mitchell
Rate of INH degradation 6 hr after std test dose
• slow
0.8 or higher per ml serum
• intermediate
0.4
• rapid
0.2 or less
• Not related to age, sex
• Not influence by presence of pulmonary TB, silicosis, pulmonary
emphysema, DM, renal insufficiency, hepatic cirrhosis
Mitchell RS, Bell JC. NEJM 1957; 257:1066.
Quoted in Kongsamran S, Yongchaiyudth P, Viriyavejakul A, Prijyanonda B. Proceeding of the Meeting of the Eastern Regional
Committee of the IUAT Nov 1962, 128-135.
Isoniazid Inactivation among Different Population
• Armstrong & Peart (1)
Rapid & Intermediate (%)
– Non-Eskimo (284)
– Eskimo (216)
44
95
–
–
–
–
–
88.5
85.5
72.3
87.2
89.2
• Sunahara (2)
Japanese (1808)
Ryukyuan (124)
Thai (108)
Ainu (86)
Korean (65)
• Harris (3)
– European descent (25)
– Japanese descent (24)
56
87.5
1 Armstrong AR, Peart HE. Am Rev Tuberc Respir Dis 1960; 81: 588.
2 Sunahara S, et al. Science 1961; 134: 1530. (abstract)
3 Harris HW, et al. Am Rev Tuberc Respir Dis 1958; 78: 948.
Quoted in Kongsamran S, Yongchaiyudth P, Viriyavejakul A, Prijyanonda B. Proceeding of
the Meeting of the Eastern Regional Committee of the IUAT Nov 1962, 128-135.
Isoniazid Inactivation in Thai Medical Students
Preliminary report
• Setting - Siriraj hospital Medical School
– 144 medical students (Thai 65, Chinese 19, mixed 60)
– INH 4 mg/kg -> blood at 2, 6 hours -> culture of H37Rv H sensitive
•
–
–
–
–
–
–
TOTAL
Thai
Chinese
Mixed
Male
Female
Rapid
Intermediate
Slow
63 (43.8%)
33 (50.8%)
6 (31.6%)
24 (40%)
44 (41.5%)
19 (50%)
71 (49.3%)
27 (41.7%)
12 (62.2%)
32 (53.3%)
53 (50%)
18 (47.3%)
10 (6.9%)
5 (7.7%)
1 (6.2%)
4 (6.7%)
9 (8.6%)
1 (2.7%)
Kongsamran S, Yongchaiyudth P, Viriyavejakul A, Prijyanonda B. Proceeding of the Meeting of the Eastern
Regional Committee of the IUAT Nov 1962, 128-135.
Rapid Acetylators
• Race
– Oriental >90%, Blacks 45%, Whites 45%
– 90% ของชาวเอเซีย, USA ทั้งผิวขาวผิวดา 50%
– ไทยเป็ น slow 6.9%
• Sex
– independent of sex
Kalow WP. Pharmacogenetics, heredity and the response to drugs, W B Saunders Co., Philadelphia, Pa., 1962, p. 93.
Quoted in Kopanoff DE, Snider DE, Caras GJ. Isoniazid-related hepatitis. Am Rev Respir Dis 1978; 117: 991-1001.
Toxicologic & Pharmacologic Aspects of Rifampin
•
•
•
•
•
•
Semisynthetic derivative of rifampicin-B produced by Streptomyces mediterranei
1963 Research Laboratories of Lepetit in Milan, Italy
1966 extensively studied in Western Europe
0.5 mmg/ml -> inhibit M. tuberculosis
easily achieved serum level since readily absorbed on an empty stomach
single 600mg on empty stomach
-> blood level many times that needed to inhibit bacilli in vitro, maintain for 12-24 hours
• Chief metabolite = desacetylated form, also active against M. tuberculosis, not as
readily absorbed
• After GI absorption -> disperse through liver -> elimination through bile ducts
• Intestinal absorption is affected by presence of food, desacetylation
• no cross resistance with other anti-TB drugs
• relatively nontoxic
Radner DB. Toxicologic and pharmacologic aspects of Rifampin. Chest 1973; 64(2): 213-216.
Side Effects of Rifampin
•
•
•
•
•
•
Infrequently
hematologic
skin
hypersensitivity
CNS
GI (most frequent)
– seldom severe
– significant
leukopenia, eosinophilia, thrombocytopenia
various forms of rashes including urticaria
rare
headache, drowsiness, sense of fatigue, dizziness
- nausea, epigastric distress, gaseous distention, diarrhea
- jaundice
elevated SGOT, bilirubin, alkaline phosphatase
interference with bromsulphalein (BSP)
Radner DB. Toxicologic and pharmacologic aspects of Rifampin. Chest 1973; 64(2): 213-216.
Drug Interaction - Rifampin
• Hepatropic drugs (BSP, contrast media in cholecystography) - competition
– both IV -> high R plasma level, both oral -> reduced R plasma level
• Anticoagulant
– decrease in prothrombin time, 5-8 d after starting R -> 5-7 d after R withdrawal
• PAS
– decrease R serum concentration
– PAS should be administered at 8-12 hours intervals after R
Radner DB. Toxicologic and pharmacologic aspects of Rifampin. Chest 1973; 64(2): 213-216.
Pyrazinamide
• Metabolite = pyrazinoic acid, 5-hydroxypyrazinoic acid (1,2)
– ถูกขับออกและดูดกลับที่ tubule เดียวกันกับ uric acid
– -> ลดการขับออกของ uric acid ที่ไต
• การใช้ยารักษาอาการปวดข้อจาก Z
– ASA, allopurinol, placebo --> ASA ทาให้อาการดีข้ ึนเร็ วที่สุด
1 Dllavd GA, Haslam RM. Observation on the reduction of the renal elimination of urate in man caused by the administration of
pyrazinamide. Tubercle 1976; 57: 97-103.
2 Weiner IM, Tinker JP. Pharmacology of pyrazinamide: metabolic and renal function studies related to the mechanism of druginduced urate retention. J Pharm Exp Ther 1971; 180: 411-433.
3 Horsfall PAL, Plummer J, Allan WGL, Girling DJ. Double blind controlled comparison of aspirin, allopurinol and placebo in the
management of arthalgia during pyrazinamide administration. Tubercle 1979; 60: 13-24.
อ้ างใน เสริ มสิ ริ ศรี ยาภัย, อนงค์ พร ประพันธ์ วงศ์ ภาวะกรดยูริคในเลือดสูงในผู้ป่วยวัณโรคที่ได้ รับการรั กษาด้ วยระบบยาระยะสั้น
วารสารวัณโรคและโรคทรวงอก 2532; 10(3): 141-148.
Adverse Effects of Anti-TB Drugs
A prospective study in Region 5 during 1988-1989
• Subject - N=137, 15 yr or more, 12 HE or SHE, E = 15-25 mg/kg/d
• ADR = 11, male = 4
•
•
•
•
Symptoms
blurred vision
itching, rash
nausea, vomiting
jaundice
n
11
10
3
1
Time
M 5-12
0-M12
M 3-11
M6
Duangchan Rattanamalaya. Thai Com Dis J 1991;17(4):250-255.
Adverse Effects of Anti-TB Drugs
A prospective study at ZTC 12 Yala during Feb. 1991 - Jan. 1992
• Time of reaction
2HRZ/4HR (186)
2HRZE/4HR (23)
• Severity
2HRZ/4HR (186)
2HRZE/4HR (23)
Initial phase
143 (77%)
20 (87%)
Continuation phase
43 (23%)
3 (13%)
Mild
184 (99%)
23 (100%)
Severe (change of regimen)
2 (1%)
0 (0%)
Pannee Hassapak et al. Thai J Tuberc Chest Dis 2001;5(1):65-69.
Adverse Effects of Anti-TB Drugs
A comparative study at ZTC 3 Chonburi during Jul.-Dec. 1992
• N = 160, new, 2HRZ/4HR 2HRZ/2HR, HRZ (82) vs Rifater (78)
• SDF
• FDC
ADR
52/82 (63%)
46/78 (59%)
1wk
17
18
1-2wk 3-4wk 5-6wk 7-8wk
27
13
9
4
11
14
15
6
• SDF (93)
• FDC (74)
Skin
37
34
GI
9
13
joint
8
5
NS
21
12
liver
1
2
CHANGE regimen
3
3
กรรณิ การ์ วิสุทธิ วรรณ, จิราลักษณ์ ผดุงสมัย, ชูชัย ตุลาภรณ์ . ผลข้ างเคียงจากการรั กษาวัณโรคด้ วยยาเม็ดรวม 3 ขนาน ในผู้ป่วยวัณโรคที่มา
รั บการตรวจรั กษาที่ศนู ย์ วณ
ั โรคเขต 3 ชลบุรี. วารสารวัณโรคและโรคทรวงอก 2537; 15(1): 27-39.
Adverse Effects of Anti-TB Drugs
A study at ZTC 3 Chonburi in 1992 - Patient response & Treatment received
• N = 160, new, 2HRZ/4HR or 2HRZ/2HR, HRZ (82) or Rifater (78)
• ADR = 167 occasions: skin 44%, NS 21%, GI 14%, joint 8%, liver 2%
• Patient response (98)
– nothing 29 (30%)
- self care 50 (51%)
– visit near-by doctor 14 (14%) - stop & come to ZTC 5 (5%)
• Treatment received (98)
– advice only 33 (34%)
- advice + symptomatic Rx 65 (66%)
: resolve, continue anti-TB drugs 56 (57%)
: split dose 3 (3%)
: change regimen 6 (6%)
กรรณิ การ์ วิสุทธิ วรรณ, จิราลักษณ์ ผดุงสมัย, ชูชัย ตุลาภรณ์ . ผลข้ างเคียงจากการรั กษาวัณโรคด้ วยยาเม็ดรวม 3 ขนาน ในผู้ป่วยวัณโรคที่มา
รั บการตรวจรั กษาที่ศนู ย์ วณ
ั โรคเขต 3 ชลบุรี. วารสารวัณโรคและโรคทรวงอก 2537; 15(1): 27-39.
Adverse Effects of Anti-TB Drugs
A prospective study at ZTC 3 Chonburi during Nov 1992 - Oct 1994
• N = 403, new, 2HRZ/4HR or 2HRZ/2HR, interview at M1 M2 M3 M4
• ADR = 307 occasions: skin 34%, GI 17%, NS 14%, joint 6%, liver 1%
• ADR = 215 persons (53%) -> change regimen 12 (6%)
– Time: 1wk 55%, 1-2wk 19%, 3-4wk 17%, 5-6wk 7%, 7-8wk 2%
• Factor
– sex
– age
ADR
P-value
Male 52%, Female 56%
>.05
15-24 40%, 25-34 53%, 35-44 45%,
<.05
45-54 66%, 55-64 59%, 65-> 59%
– severity M+ 60%, M- 50%
<.05
กรรณิ การ์ วิสุทธิ วรรณ, จิราลักษณ์ ผดุงสมัย, ชูชัย ตุลาภรณ์ . ปั จจัยที่มผี ลต่ อการเกิดผลข้ างเคียงจากการรั กษาวัณโรคในผู้ป่วยวัณโรคที่มา
รั บการตรวจรั กษาที่ศนู ย์ วณ
ั โรคเขต 3 ชลบุรี. วารสารวัณโรคและโรคทรวงอก 2538; 16(4): 263-273.
Adverse Effects of Anti-TB Drugs
•
•
•
•
A prospective study at Chest hospital during Apr 1994 - Nov 1995
N = 233->226, new SP, 2HRZE/4HR, SDF
ADR=82 persons: skin 44%, GI 22%, joint 9%, liver 4%, vision 4%, NS 2%
Time (wk): 1-30%, 2-37%, 3-7%, 4-11%, 5-1%, 62%, 7-4%, 8-7%
การรักษา ให้ยาต่อ ยาบรรเทาอาการ split dose หยุดเฉพาะ E เปลี่ยนสู ตรยา
ผิวหนัง
9
21
6
ทางเดินอาหาร 7
4
1
1
5
ข้อ กล้ามเนื้อ 6
1
ประสาท
2
อักเสบ
- อาการแทรกซ้ อนที-่เกิดจากยาเม็ดแยกขนานรวม- 4 ชนิด ที่ใช้ ใน 2 เดือนแรกของการรั ก-ษาวัณโรคด้วย
อุไรตัพุบ
่ มพฤกษ์
, รั ตนา ชัยสุขสุวรรณ.
3ณโรคและโรคทรวงอก 2539; 17(2): 103-116.
ระยะสั้น 6 เดือน. วารสารวั
Adverse Effects of Anti-TB Drugs
A study at Chest hospital during May - Dec 2000
• N = 92, new SP, 2HRZE/4HR, SDF, DOT by FM
• ADR=38 persons
Minor 32
– ผืน่ คัน
– ปวดกล้ามเนื้อ ปวดข้อ
– คลื่นไส้ อาเจียน เบื่ออาหาร
– ชาปลายมือปลายเท้า
– เวียนศีรษะ
13
8
8
2
1
Major 6
- ดีซ่าน พิษต่อตับ
- ปวดข้อรุ นแรง
- การมองเห็นผิดปกติ
- ผืน่ แพ้รุนแรง
2
2
1
1
เบญจวรรณ สายพันธ์ , เจริ ญ ชูโชติถาวร, รั ตนา ชัยสุขสุวรรณ. ผลการรั กษาและอาการๆไม่ พึงประสงค์ จากยาของการรั กษาวัณโรคด้ วยวิธี
DOTS ในโรงพยาบาลโรคทรวงอก. วารสารโรงพยาบาลโรคทรวงอก 2543; 5(3): 7-26.
Adverse Effects of Anti-TB Drugs
A study at Nongwuasor hospital during 1991 - 1993
• N = 70, ADR = 11, M1 = 1, M2 =2, M3 = 7, M6 = 1
Factor
• sex
• age
• regimen
ADR
no ADR
male
6 (16%)
32
female
5 (16%)
27
-> 60y
5 (10%)
44
61y ->
6 (29%)
15
2HRZE/4HR 3 (17%)
15
2HRZ/4HR 4 (11%)
32
2SHRZ/4HR 2 (18%)
9
12HRZ
1 (33%)
12HE
1 (50%)
1
Srijariya S, Nitkamharn O. Bulletin of the Department of Medical Services 1994;19(4):152-158.
2
Hepatitis
British Thoracic Society Guidelines 1998
• Known chronic liver disease: Weekly .. 2 wk, two weekly .. 2 mo
• No pre-existing liver disease, normal preRx LFT: not require regular
monitoring
• fever, malaise, vomiting, jaundice, unexplained deterioration: repeat LFT
• virological tests to exclude coexistent viral hepatitis
• ALT/AST
– < 2 times: repeat at 2wk, fallen -> repeat only for symptoms, >2 times -> Mx
– 2 or more times: weekly.. 2wk, two weekly until normal
– 5 times or bilirubin rise -> stop HRZ
• not unwell, non-infectious -> no Rx until LFT return to normal
• unwell, AFB + -> SE until normal LFT
British Thoracic Society Guidelines 1998
• Once LFT is normal -> challenge H -> R -> Z
– H 50mg/d -> -> -> 300mg/d, no reaction 2-3 d
– R 75mg/d -> -> -> 300mg/d, -> -> -> 450-600 mg
– Z 250mg/d -> -> -> 1gm/d, -> -> -> 1.5-2.0 gm
• If no reaction -> continue std Rx, withdrawn alternative drugs
• If further rx -> stop offending drug, use alternative regimen 2HRE/7HR
• If reactions occur in patients with DR -> desensitization carried out under
the cover of 2 other anti-TB drugs to avoid the emergence of DR
ความเป็ นพิษต่ อตับจากการใช้ ยารักษาวัณโรค
อจ.ปราโมทย์ ตระกูลเพียรกิจ ภาควิชาเภสัชกรรม คณะเภสัชศาสตร์ ม.มหิ ดล
P & D Information Bulletin 1997;5(3):27-29
P & D Information Bulletin 1997;5(4):39-40
ความเป็ นพิษต่อตับจากการใช้ยารักษาวัณโรค
• ความเป็ นพิษต่อตับ (hepatotoxicity) - steatosis, cholestasis, acute
hepatitis, chronic hepatitis, cirrhosis
• กลไก - direct toxicity, immunologic
• acute hepatitis - hepatocellular / cytolytic, cholestatic
• cytolytic
– asymptomatic :
– symptomatic :
• anicteric
• icteric
• fulminant/subfulminant
liver enzyme เพิ่มขึ้นเท่านั้น
คลื่นไส้ ปวดท้อง อ่อนแรง ไม่มีอาการเหลือง
เหลือง
encephalopathy
Isoniazid
• INH alone
– 10% -> serum transaminase เพิ่มขึ้น, ส่ วนใหญ่ภายใน 10 สัปดาห์แรก,
หายได้เองโดยไม่ตอ้ งหยุดยา
– 1% -> hepatitis, ภายใน 3 เดือนแรก (1 สัปดาห์- หลัง 12 เดือน)
– 0.05-0.1% -> fulminant hepatitis (5% ของ hepatitis)
ปัจจัย - อายุ >50ปี , เพศหญิง, delayed onset, ยังคงได้ยาต่อหลังเริ่ มมี
อาการ, serum bilirubin >350 micromol/L
• direct > immunologic, INH -> acetylisoniazid -> acetylhydrazine
– stable metabolite = diacetylhydrazine
– reactive metabolite = cytochrome P450
Rifampicin
• พบบ่อย GI intolerance, พบบ้างไม่บ่อย interstitial nephritis
• hepatitis น้อย, ส่ วนใหญ่เป็ น cholestatic, พบมากขึ้นเมื่อได้ INH ร่ วม
อาจเพราะเป็ นตัวกระตุน้ cytochrome P3503a ที่แรง (powerful inducer)
Pyrazinamide
• 20% -> transaminase เพิม่ ขึ้น
10% -> symptomatic hepatitis
บางราย fulminant hepatitis
• hepatitis HRZ > HR > H, ยาอื่นๆไม่มี Z 0.5%, มี Z 2%
• ขึ้นกับขนาดยา ขนาดสู ง >30mg/kg, ใช้นาน
• กลไก direct > immunologic
• ไข้ ปวดข้อ ผืน่ eosinophilia พบไม่มาก
Second Line Drugs
• Thiacetazone >18% -> mild liver dysfunction
• Ofloxacin, Sparfloxacin, Levofloxacin 20-40% -> liver enzyme เพิ่ม,
น้อยราย -> symptomatic hepatitis
• PAS 0.3% -> พิษต่อตับ, ภายใน 6 สัปดาห์แรก, มี ไข้ ผืน่ eosinophilia
ทาให้เชื่อว่าเป็ น immunologic
• Amikacin, Kanamycin พิษต่อตับน้อยมาก
ความเป็ นพิษต่อตับจากการใช้ยาหลายตัวร่ วมกัน
•
•
•
•
HR เกิดมากขึ้น (10%-20%), เร็ วขึ้น
HZ เกิดมากขึ้น
RZ ยังไม่มีขอ้ มูลสนับสนุนผลของ R ต่อความเป็ นพิษต่อตับของ Z
HRZ
– early onset serum transaminase เพิม่ ขึ้นเร็ ว มัก ภายใน 15 วันแรก, มัก
เกิดจาก R กระตุน้ H, พยากรณ์โรคดี
– late onset serum transaminase เพิ่มขึ้นช้า มักหลัง 1 เดือน, เชื่อว่าเกิดจาก
Z, อัตราตายสู งกว่า
การติดตามสภาวะของตับ
• อาการเหลืองไม่ใช่ตวั บ่งชี้ที่เชื่อถือได้ เพราะเกิดขึ้นในช่วงหลังๆ คือ
เป็ นพิษต่อตับแล้ว
• การหยุดยาหลังมีอาการเหลืองแล้ว อาจทาให้การหายของตับช้าลง
และมีความเสี่ ยงสู งที่จะเกิดพิษต่อตับที่รุนแรง
• ควรตรวจระดับ liver enzyme และหยุดยาแต่เนิ่นๆ
การหยุดรักษาวัณโรคเพื่อไม่ให้เกิดพิษรุ นแรงต่อตับ
• อาจตรวจ baseline, โดยเฉพาะรายที่มีโรคตับอยูเ่ ดิม
• ตรวจ transaminase เป็ นระยะ
– 2 ต่อสัปดาห์ ใน 2 สัปดาห์แรก
– 1 ต่อสัปดาห์ จนครบระยะที่ได้รับยา HRZ
– 1 ต่อเดือน ในช่วงที่ได้รับ HR
• transaminase เพิ่มขึ้น
– <3 เท่าของค่า high normal -> ให้ยาต่อ, ตรวจถี่ข้ ึน
– >3 เท่า ของค่า high normal -> ให้หยุดยาทั้ง 3 ตัว
• เมื่อกลับเป็ นปกติแล้ว ควรหลีกเลี่ยง Z
ภาวะแทรกซ้อนต่อตับจากยาต้านวัณโรค
นิธิพฒั น์ เจียรกุล, สุ พจน์ พงศ์ประสบชัย
วารสารวัณโรคและโรคทรวงอก 2540;18(1):47-52
ผลของยาวัณโรคต่อตับ
ยา Asymptomatic
• H 10-25%
0.06%
• R • HR 35%
• Z 20%
(40-50mg/kg)
Hepatitis
Fulminant hepatitis
0.5-3%
1.1-1.4% 2.7%
1.25%
(20-30mg/kg)
-
Isoniazid
•
•
•
•
•
Hepatocellular 90%, mixed 10%
50% ใน 2 เดือนแรก, เกิดใน 10 วันถ้าร่ วมกับ R
เกิดหลัง 2 เดือน หรื อ bilirubin > 20mg/dl -> การพยากรณ์โรคไม่ดี
dose dependent effect พบในเด็ก
ปัจจยเสี่ ยง สตรี อายุมาก, สตรี มีครรภ์, ทุพโภชนาการ, ดื่มสุ รามาก, ผิวดา,
hepatitis B carrier status, liver enzyme ผิดปกติก่อนรักษา
• หลังหยุดยา กลับเป็ นปกติ 50% ในสัปดาห์แรก, 30% ในอีก 2 สัปดาห์ต่อมา
Rifampicin
• พบมากขึ้นเมื่อให้ร่วมกับ H
• พบภาวะ bilirubin สู งชัว่ คราวประมาณ 3 ชม.หลังกินยา และกลับ
เป็ นปกติภายใน 24 ชม.หลังหยุดยา เกิดจาก R มีผล competitive
inhibition ต่อการขับ bilirubin
• ถ้ าเป็ น cholestatic jaundice ให้ สงสัย R
Pyrazinamide
• รายงานเดียวจากอินเดีย Z เพิ่มไปใน HR ทาให้ภาวะแทรกซ้อนต่อ
ตับเพิ่มขึ้น
แนวทางปฏิบตั ิสาหรับภาวะแทรกซ้อนต่อตับ
• อธิบายผูป้ ่ วย - โอกาสเกิดภาวะแทรกซ้อนต่อตับ, ถ้ามีอาการสงสัย
(เบื่ออาหาร คลื่นไส้ อาเจียน) ให้หยุดยาทันทีและรี บพบแพทย์
• หลีกเลี่ยง/ลดการดื่มสุ รา
• ส่ ง LFT ก่อนรักษาทุกราย
– ปกติ
-> ตรวจซ้ าเมื่อมีอาการ
– ผิดปกติ/กลุ่มเสี่ ยง -> ตรวจซ้ าเป็ นระยะ จนครบ 2 เดือน
• พิจารณาส่ งตรวจไวรัสตับอักเสบบี
แนวทางปฏิบตั ิสาหรับภาวะแทรกซ้อนต่อตับ
• ยาส่ วนใหญ่ทาให้เกิดภาวะแทรกซ้อนแบบ hepatocellular จึงไม่สามารถบอกยาต้นเหตุได้ชดั เจนเมื่อ
เกิดภาวะแทรกซ้อนครั้งแรก, ถ้าเป็ นแบบ cholestatic พิจารณาหยุด R ก่อน
• เนื่องจากอุบตั ิการณ์ของ H ต่ากว่า R, Z จึงพิจารณาใช้ต่อไปได้ ในกรณี ความผิดปกติไม่รุนแรง แต่
ต้องติดตามใกล้ชิด
• ถ้าผิดปกติรุนแรง - อาการชัดเจน, SGOT/SGPT สู ง >3 เท่า, bilirubin >3mg.dl, synthetic failure
(albumin ต่า, prothrombin time ผิดปกติ) -> หยุดยาทั้งหมดทันที
• เนื่องจากกลไกยังไม่ทราบชัดเจน จึงพิจารณาทดลองให้ยาใหม่หลังจากหยุดยาจน LFT กลับมา
ใกล้เคียงปกติ, ยกเว้น fulminant hepatitis ให้เริ่ มจาก H ก่อน ในขนาดต่า แล้วเพิ่มเป็ นขนาดปกติใน
3 วัน -> รอ 3 วัน ถ้าปกติ จึงเพิ่มยาตัวต่อไป
• ผูป้ ่ วยมีปัจจัยเสี่ ยง ไม่เป็ นข้อห้ามในการใช้ยาทั้ง 3 ให้พิจารณาเปรี ยบเทียบความรุ นแรงกับความ
ผิดปกติของตับที่อาจมีอยูก่ ่อนเริ่ มรักษา เลือกใช้ยาเท่าที่จาเป็ น ติดตามอย่างใกล้ชิด
• ผูป้ ่ วยวัณโรคตับ การใช้ยาทั้ง 3 -> ความผิดปกติของตับกลับเป็ นปกติอย่างช้าๆ ต้องติดตามใกล้ชิด
• กรณี ความผิดปกติของตับรุ นแรงก่อนรักษา หรื อเกิดจากยาวัณโรค แต่ผปู ้ ่ วยเป็ นวัณโรคชนิดรุ นแรง
หรื อมีการกระจายไปอวัยวะอื่น จาเป็ นต้องใช้ยาตัวอื่นก่อน เช่น S, E, O
Challenge ยา หลังจาก LFT กลับเป็ นปกติ
• ให้ยาตามลาดับ, ส่ ง LFT ทุก 3 วันหรื อมีอาการผิดปกติ
H 50mg 1d -> 100mg 1d -> 200mg 1d -> 300mg 3d
+ R 150mg 1d -> 300mg 1d -> 450mg 1d -> 600mg 3d
+ Z 250mg 1d -> 500mg 1d -> 1000mg 1d -> 1500mg
Special Management of DRPs in Tuberculosis
สุ ธี วิภาศรี นิมิต
ลาปางเวชสาร 2542;20(3):142-156.
Re-introduction ยาต้านวัณโรค
• H 50mg 1d -> 100mg 1d -> 200mg 1d -> 300mg 1d ->
• R 150mg 1d -> 300mg 1d -> 450mg 1d -> 600mg 1d ->
• Z 250mg 1d -> 500mg 1d -> 1gm 1d -> 1.5gm
ส่ ง LFT ทุก 3 วัน
successful 93% โดยไม่เกิด hepatotoxic
Desensitization
• เริ่ ม 1/10 ของขนาดปกติ -> ขนาดปกติใน 10 วัน
• ระหว่าง desen. ควรได้รับยา 2 ชนิดร่ วม เพื่อป้องกันการดื้อยา
• อาจให้ corticosteroids
พิษต่อตับจากยาต้านวัณโรค
ดวงพร ทองงาม, พิสิฐ ตั้งกิจวาณิ ชย์, จตุรงค์ อมรรันต
โกศล, พินิจ กุลละวณิ ชย์, สัจพันธ์ อิศรเสนา
จุฬาอายุรศาสตร์ 2544;14(1):40-46.
ยาวัณโรคที่มีพิษต่อตับ
• ความผิดปกติของหน้าที่ของตับ 10-25%
• ตับอักเสบ 3% อัตราตาย 4-12%, H 0.6%, H + not R 1.6%, HR 2.7%
• กลไก
– H ผ่านทาง hydrolysis ได้ hydrazine เป็ น toxic metabolite, ผ่านทาง oxidation ได้
reactive metabolite, ร่ วมกับ R ผ่าน cytochrome P450 พิษมากขึ้น
– R = inducer, cholestasis (ยับยั้ง uptake และการหลัง่ ของ bilirubin), hypersensivitity
• H ส่ วนใหญ่ใน 2-8wk, พบ cholestatic hep. ร่ วม 10%, เปลี่ยน -> CAH 10%
• R กระตุน้ การเกิดพิษต่อตับของ H, dose related - cholestasis
• Z dose related: 40-50mg/kg -> transaminase เพิ่ม 20%, hepatitis 8%
20-35mg/kg เกิดพิษต่อตับน้อย
Metabolism ของ INH
INH
1
Acetyl hydrazine
1
Diacetyl hydrazine
(non-toxic metabolite)
1=
acetylation
2 = oxidation
3=
hydrolysis
2
3
Hydrazine
(toxic metabolite)
Cytochrome P-450
(Reactive metabolite)
R
กลไกการเกิดพิษต่อตับจากยาต่างๆ
• ปัจจัยด้านผูป้ ่ วย
– metabolism, สิ่ งแวดล้อม, กรรมพันธุ์, immune
• ผลโดยตรง - ขึ้นกับขนาดยา พยากรณ์ได้
– acetaminophen, CCl4
• Idiosyncratic - พยากรณ์ไม่ได้ พบน้อย
– hypersensitivity (immunoallergic) : halothane, dilantin
– metabolite dependent (toxic metabolites) : INH, methyldopa
ปัจจัยต่อการเกิดพิษต่อตับจากยาต้านวัณโรค
•
•
•
•
•
•
อายุ <35 ปี เกิด <0.3%, >50 ปี เกิด 2.3%
สตรี ต้ งั ครรภ์
โรคตับเรื้ อรัง, โรคตับจากพิษสุ รา
ภาวะขาดอาหาร, BMI ต่า
ได้รับยาอย่างอื่นด้วย
โรคเอดส์
ข้อแนะนาในการติดตามหน้าที่ของตับในผูป้ ่ วยที่ได้รับยาต้านวัณโรค
• ก่อนรักษา - แนะนาเรื่ องผลข้างเคียง หยุดสุ รา, LFT ในรายมีปัจจัยเสี่ ยง
– transaminase <3 เท่า ให้ 2HRE/7HR หรื อ 2SHRE/7HR
– transaminase >3 เท่า ให้ 2SHE/16HE
• LFT ปกติ ติดตามทุก 2-4 สัปดาห์ (รายตับอักเสบ จะมีอาการนา 61%)
• ระหว่างรักษา แนะนาให้หยุดยาหากมีอาการผิดปกติและรี บพบแพทย์
• หยุดยาทุกตัว ถ้า transaminase >3 เท่า, อาการตับอักเสบ, ตัวตาเหลือง
LFT ทุก 1-2 สัปดาห์จนปกติ
• bilirubin ขึ้นอย่างเดียว อาจให้ยาต่อ ส่ วนใหญ่เกิดจากการขับ bilirubin
ผิดปกติชวั่ คราวจาก R, แต่ถา้ > 3mg/dl หรื อ ไม่ลด-เพิ่มขึ้นใน 2wk -> หยุด R
• 83.3% ดีข้ ึนใน 1-2 wk, บางราย >1 m, บางราย fulminant hepatitis และ
เสี ยชีวิตจาก acute liver failure แม้หยุดยาแล้ว
Re-challenge ยาวัณโรค หลังอาการและหน้าที่ของตับกลับเป็ นปกติ
• H 50mg/d 2d -> 100mg 2d -> 200mg 2d -> 300mg
• R 75mg/d 2-3d -> 300mg/d 2-3d -> 450mg 2-3d -> 600mg
• Z 250mg/d 2-3d -> 1gm/d 2-3d -> 1.5gm/d 2-3d -> 2gm/d
สรุ ป
ปัจจัยต่อพิษต่อตับของ Isoniazid
• อายุมาก
•
•
•
•
•
•
– <35 ปี เกิด liver damage <0.3%
– >50 ปี 2.3%
pregnant women
chronic alcoholism, chronic liver disease
malnutrition
AIDS, Hepatitis B carrier Status
Concomittent hepatotoxicity drugs
ผิวดา
Fatal Cases in Thailand
Year Drug Used Sex-Age Onset
Effects
• 1989
HRE
F 58 3 wk submassive hepatic
necrosis
Fatal Cases in one state in US
• During 1973-1986, N=20, H or HE (1 case 6HR/6H), 19 for
prevention
• 20 deaths of hepatitis, 18 with pathologic tissue consistent with
DH (massive hepatic necrosis, submassive hepatic necrosis)
• Age 5-73 yr, Female 16, 12/19 underlying condition / receive a
substance associated with fatty liver changes.
• 11/13 presented after > 8wk of Rx
• 6 definite delay in stopping H after patient presented (1-27 d)
• 10/20 management errors (continue in the presence of grossly
abnormal liver tests, operate for biliary obstruction, take H 600mg)
Moulding TS, Redeker AG, Kanel GC. Twenty Isoniazid-associated Deaths in One State. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 700-
Fatal case - Preventive Therapy in US
• M 53 R600mg (6.7mg/kg) Z1750mg (19mg/kg)
onset on D33
--> liver necrosis & failure -> die 3 days after
admission
severe hepatitis
• F 59 R600mg (7.2mg/kg) Z2000mg (24mg/kg)
D2 sick, D17 eosinophil 157->510, malaise-aorexiafeverishness, D49 jaundice & altered mental status
Fatal INH-Induced Hepatitis during Chemoprophylaxis
Literature Review by Salpeter SR
• Published studies
• Unpublished data
0.001%
Older > 35 yr
0.002%
• TOTAL
0.001%
Cases Hepatotoxic Death
20,212
0
182,285
2
43,334
202,497
Rate
0
1
2
Isoniazid-Related Hepatitis
A US Public Health Service Cooperative Surveillance Study
• Setting: Washington DC 1970, 21 health departments
• N=13838 receive IPT --> probable 92 (M44), possible 82 (M37)
• Age vs probable cases per 1,000 :
– <20y =0, 20-34y =3, 35-49y =12, 50-64y =23, >64 = 8
• Race vs probable cases per 1,000 : oriental 21.7, white 12.6, black 1.6
• Month of occurrence:
– Probable 62% by M3, 5% after M8 - Possible 32%
22%
• Hx of alcoholconsumption 8,517 and 96 of 174 probable + possible
– Probable daily drinker 26.5:1000, drinker 14.1:1000
• Death 8: probable 7 --> female 6 (black 5),
took H 8-19 wk, death 5-36 d after discontinue H
Kopanoff DE, Snider DE, Caras GJ. Isoniazid-related hepatitis. Am Rev Respir Dis 1978; 117:
991-1001.
Criteria to Classify Isoniazid-Related Hepatitis
• Probable
–
–
–
–
SGOT > or = 250 Karmen units
or SGOT <250 Karmen units but SGPT > or = SGOT
and negative HBsAg (if done)
and other causes of hepatitis not apparent
• Possible
– SGOT
– SGOT
– SGOT
< 250 Karmen units
> or = 250 Karmen units in presence of other causes of liver dis.
> or = 250 Karmen units, but lacking other biochemical tests
Kopanoff DE, Snider DE, Caras GJ. Isoniazid-related hepatitis. Am Rev Respir Dis 1978; 117:
991-1001.
Acetylator Phenotype
• Slow
• Rapid
11% of 317 -> hepatitis
1% of 244 -> hepatitis
Parthasarathy R, Sarma GR, Janardhanam B, et al. Hepatic toxicity in South Indian patients during treatment with short-course
regimens containing isoniazid, rifampin and pyrazunamide for tuberculosis. Tubercle 1986; in Press.
Quoted in Sarma GR, Immanuel C, Kailasam S, Narayana ASL, Venkatesan P. Rifampin-induced release of hydrazine from isoniazid.
A possible cause of hepatitis during treatment of tuberculosis with regimens containing isoniazid and rifampin. Am Rev Respir Dis
1986; 133: 1072-1075.
Risk Factors for Hepatotoxicity in Asian Population
Acetylation phenotype study in Hong Kong
• Subject: active pulm. TB, newly started Rx or stopped Rx for 3 d largely
due to intolerance, N= 116
• H 200mg .. 3 hours .. -> HPLC, single blood sample
• acetyl isoniazid (AcINH): INH bimodal distribution, anti-mode at ratio
1.5
• using this antimode, 25% -> slow acetylators
• 12 -> liver dysfunction: 50% in slow acetylators, 22% in normal LFT
(P = 0.04 Mann-Whitney U test)
• Oriental population -> predominantly have rapid acetylator phenotype
• liver dysfunction significantly higher in carriers of HBV (34.9% vs
9.4%)
• WWHCV,
& additive
risk infactors
for Intliver
Yew. RiskHIV
factors forindependent
hepatotoxicity during anti-tuberculosis
chemotherapy
Asian populations.
J Tuberctoxicity.
Lung Dis 2001;5(1):99100.
Reported Incidence of Hepatotoxicity in Controlled Trials
• HRZ regimen
0.6-3%
Singapore Tuberculosis Service/British Medical Research Council. Assessment of a daily combined preparation of isoniazid,
rifampicin, and pyrazinamide in a controlled trial of three 6-month regimens for smear-positive pulmonary tuberculosis. Am Rev
Respir Dis 1991; 143: 707-712.
Singapore Tuberculosis Service/British Medical Research Council. Clinical trial of six month and four month regimens of
chemotherapy in the treatment of pulmonary tuberculosis: the results up to 30 months. Tubercle 1981; 62: 95-102.
Hepatotoxicity in Singapore
• Setting: TB National referral centre, retrospective review
• Cohort start Rx in 1998, N = 1036
• Hepatitis 55 (5.3%), median time of Dx = 38 days (7-183), 80%
during 2 mo, symptomatic 67%, jaundice 32.7%, admit 29%, fatal
3 (all with Z)
• Risk factors (multivariate analysis)
– abnormal baseline transaminase/bilirubin
– age > 60
0.01
– female
0.02
OR 2.1 (1.1-4.3), P 0.02
OR 1.97 (1.14-3.34), P
OR 1.9 (1.07-3.4), P
• Teleman
Re introduction
of Rx 48, successfully completed 45, median time of
MD, Chee CBE, Earnest A, Wang YT. Hepatotoxicity of tuberculosis chemotherapy under general
recovery (onset of hepatitis-reinstitution of Rx) 23 days (8-83)
programme conditions in Singapore. Int J Tuberc Lung Dis 2002;6(8):699-705.
Grading of Hepatotoxicity
•
•
•
•
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Grade 4
Times of ULN of AST or ALT
>1 - 2.5
2.5 - 5.0
5.0 - 20.0
> 20.0
Lee AM, Mennone JZ, Jones RC, Paul WS. Risk factors for hepatotoxicity associated with rifampicin and
pyrazinamide for the treatment of latent tuberculosis infection: experience from three public health tuberculosis
clinics. Int J Tuberc Lung Dis 2002;6(11):995-1000
Grading of Hepatotoxicity
• Mild
• Moderate
• Severe
Times of ULN of AST
<5
5-10
> 10
American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America:
Treatment of Tuberculosis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine
2003;167(4):603-662.
•
•
•
Hepatitis during Regimens Containing HR
Isoniazid hydrolase hydrolyze H -> isonicotinic acid (INA) + hydrazine
Hypothesis - isoniazid hydrolase is inducible, daily R could lead to increase
in formation of hydrazine, particularly in slow acetylators
14 healthy volunteers (slow 6, rapid 8)
–
–
–
INH 300mg --3d -->
AcINH 400mg OR AcINH 400mg --3d -->
INH 300mg
1 d after
-> R 600mg for 10 d
7 d and 10 d after
-> INH 300mg OR AcINH 400mg
• (INA+INAG) : AcINH
SLOW
RAPID
INH 300mg
.97 (.73-1.23)
.76 (.62-1.05)
INH 300mg+R 600mg
1.44 (1.22-1.67) .. 48%
.98 (.74-1.40) .. 29%
AcINH 400mg
.67 (.54-.86)
.73
(.49-1.21)
AcINH 400mg+R 600mg .81 (.65-.98)
.. 21%.84
(.62-1.56) .. 15%
• mean proportion of INH metabolized through direct pw SLOW RAPID
after C,HKailasam S, Narayana ASL, Venkatesan P. Rifampin-induced release of hydrazine from2.9%
Sarma GR,–Immanuel
isoniazid. A possible cause
0.3%
of hepatitis during treatment of tuberculosis with regimens containing isoniazid and rifampin. Am Rev Respir Dis 1986; 133: 1072-
– after H+R
6.2%
Clinical Hepatitis in Patients Taking Anti-TB Drugs
Drug
• H
Number of Studies
Patients
Clinical Hepatitis
6
38,257
0.6%
• H + not R
10
2,053
1.6%
• H+R
19
6,155
2.7%
MA, Burk RF, Des Prez RM. Toxic hepatitis with isoniazid and rifampin: a meta-analysis. Chest
• Steele
R
+
not
H
5
1,264
1991;99:465-471.
1.1%
Clinical Hepatitis in Patients Taking Anti-TB Drugs
Drug
• H
• R
• Z
LFT
Clinical Hepatitis
transaminase 10-20%0.6% (metaanalysis of 6 studies)
0.1-0.15% (11,141 treating LTI)
bilirubin 0.6%
nearly 0%
1%
American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America:
Treatment of Tuberculosis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine
2003;167(4):603-662.
HR Induced Submassive Hepatic Necrosis
A case report - Chulalongkorn hospital
• Female, 58 yr, pulmonary TB M+, no liver disease
• H 5 mg/kg/d, R 10 mg/kg/d, E 15 mg/kg/d, no intake of other
drugs
– 3 wk -> nausea, anorexia
– 6 wk -> jaundice, abdominal pain, disorientation -> admission
TB/DB = 3.7/2.4 SGOT/SGPT = 6430/1590
= neg
– 5 d after admission -> died
HBsAg
Kasantikul V, Isoniazid-Rifampicin Induced Submassive Hepatic Necrosis, J Med Assoc Thai 1989; 72(1):
56-58.
Hepatitis in a patient with TB meningitis
A retrospective study in Siriraj hospital during 19791986
• N = 116->97, hepatitis 17 (17.5%)
• criteria
– SGOT>100 u/L or SGPT >100 u/L (> 3 times of NL)
– SGOT / SGPT < 3 times + jaundice bilirubin 2.5 mg/dl
• Time: 1-2 wk 8, 2-4 wk 7, >4 wk 2
• Treatment
– stop drug 13:
– not stop 4:
R 10, Z 6, H 4 --> LFT normal
• 1 SGOT/SGPT not normal but no symptoms
• 1 SGOT/SGPT decreased, but increased jaundice -> died
• 2 SGOT/SGPT high for a period, then normal
วิโรจน์ หมัน่ คติธรรม, นิพนธ์ พวงวริ นทร์ , อดุลย์ วิริยเวชกุล. ตับอักเสบจากยาต้ านวัณโรคในผู้ป่วยวัณโรคเยื่อหุ้มสมอง. สารศิริราช 2530;39(8):435439.
Drug Induced Hepatitis in 2RZ for LTBI
• CDC report 21 severe DH, 17 deaths
Centers for Disease Control. Fatal and severe hepatitis associated with rifampicin and pyrazinamide for the treatment
of latent tuberculosis infection -New York and Georgia, 2000. MMWR Weekly 20, 2001:50(15): 289291.
Risk Factors for Hepatotoxicity associated with RZ Treatment of LTBI
• Setting: 3 TB clinics in Chicago USA, retrospective review
• Apr 1999-Mar 2001, 18 yr ->, 2RZ (15-20mg/kg/d) : N =
157, chart available = 148
• Male 43%, presumed recent infection 53%, IDU 28%, Immigration
from TB endemic country 11%, HIV 6%
• Completed Rx 85 (57.4%), Grade 3 or 4 hepatotoxicity 14
(9.4%), 12 symptomatic, 11 stop Rx, no fatal (HBV 1/11, HCV
1/13)
• Risk factors for hepatotoxicity (multivariate model) :
– presumed recent infection OR 14.3 (1.8-115)
– female
OR 4.1 (1.2-14.3)
Lee AM, Mennone JZ, Jones RC, Paul WS. Risk factors for hepatotoxicity associated with rifampicin and pyrazinamide for the treatment of
latent tuberculosis infection: experience from three public health tuberculosis clinics. Int J Tuberc Lung Dis 2002;6(11):9951000
Definition of Hepatotoxicity
Times of ULN of ALT/AST
(36UL/33UL)
(24umol/L)
•
•
>3
>2
Bilirubin
>ULN
Teleman MD, Chee CBE, Earnest A, Wang YT. Hepatotoxicity of tuberculosis chemotherapy under general
programme conditions in Singapore. Int J Tuberc Lung Dis 2002;6(8):699-705.
Management For Jaundice - Expert Opinion
• Question - pulmonary SP, HRZ 3rd week -> jaundice
• BTTA trials of SCC -> jaundice not always of serious import
• Patient feel well - LFT, continue drugs, review in 1 wk
– unchanged
– malaise, fever, nausea
-> review clinically & BCM in a further wk
-> stop all 3 drugs until feel better
• 18 ET, 18 ST, 18 SE or
• challenge with std dose R for a week
– jaundice recur -> 18HE
– no problem -> 2-5 d drug free -> challenge with std dose H for a week
» liver disturbance
-> 18RE
» no problem
-> 9HR
• maintenance therapy with any combinations other than HR must be extended to 18 mo.
Campbell IA. Any questions. Tubercle 1990;
Management of Anti-TB Drug-induced Hepatotoxicity
Evidence from a RCT
Group 1
Hepatitis recurred P value
0 (0%)
(20)
0.021
retreated with SHRE gradually increasing No. & dosage
D1 S1000E1500, D3 +H100, D6 +H200, D9 +H300, D12
+R300, D18 +R450
Group 2 (25)
6 (24%)
retreated with H300R600Z1500E1500
same dosage throughout
K. Tahaoglu, G. Atac, et al. The management of anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity.
Int J Tuberc Lung Dis 2001;5(1):65-69.
Drug Challenging
• Rash
• Hepatitis
R -> H -> E or Z
R -> H -> Z
American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America:
Treatment of Tuberculosis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine
2003;167(4):603-662.
Visual Effects
อาการไม่พึงประสงค์ทางด้านสายตาจาก E
จดหมายข่าว APR ฉบับที่ 2/44
• Gouty arthritis, peripheral neuritis, retrobulbar optic neuritis
• retrobulbar optic neuritis
– 15mg/kg/d 1%, 25mg/kg/d 6%, >35mg/kg/d 15%
– อาจเกิดภายใน 2 เดือน หายไปเมื่อหยุดยา,อาจเกิด premanent blindness ได้
– อาจเกิดจาก Zn depletion ในตา จาก chelation
• ฐานข้อมูล WHO (1988-1990) จาก E 807 รายงาน
– abnormal vision 332, visual field defect 60, blindness 24
• ฐานข้อมูล ADR ในไทย (2527-2542)
– abnormal vision 12, optic neuritis 3, conjunctivitis 2, visual field defect 1,
conjunctival discoloration 1
ภาวะกรดยูริคในเลือดสู ง
ภาวะกรดยูริคในเลือดสู งระหว่างการรักษาวัณโรค
• Setting ศวข. 10 เชียงใหม่
– ใหม่ 2HRZ/4HR (109->88), เก่า 2HRZE/4HRE หรื อ 2HRZC/4HRC
(55->44)
– Z dose <45kg 1.5gm, >45kg 2.0gm
• uric acid at
M0
M2
– ใหม่
5.5 (1.8-10.5)
10.4 (5.8-17.0) .. 95%
– เก่า
4.8 (2.0-8.5)
10.3 (5.017.0) .. 95%
– ใหม่ ไม่มี/มีอาการปวดข้อ (30)
5.5 / 5.6
10.2 / 10.8
– เก่า ไม่มี/มีอาการปวดข้อ (13)
4.7 / 4.9
10.9
/9.2
• ทุเสริกมรายได้
ับ ASA,
แล้รวิ คดีในเลืข้ อึนดสูไม่
อ้ งหยุ
ษาวยระบบยาระยะ
สิ ริ ศรี ยาภัยร
, อนงค์
พร ประพัNSAID
นธ์ วงศ์ ภาวะกรดยู
งในผูต
้ ป่วยวั
ณโรคทีด่ได้การรั
รับการรัก
กษาด้
สั้น
วารสารวัณโรคและโรคทรวงอก 2532; 10(3): 141-148.
Streptomycin
อาการข้างเคียงจากการฉี ด Streptomycin
• สลับฉีด - กลุ่ม 1 (161) ฉีด 750mg/d, กลุ่ม 2 (122) ฉีด 1gm/d, 5/wk ->
2m
• มีอาการ 85 (32%): A=35, B=43, C=3, D=4
– 750mg 48 (33.3%): 21
– 1gm 37 (30.3%): 14
ปัจจัย
• เพศ
(25.8%)
ชาย
21
22
2
1
4
0
750mg - มีอาการ
1gm - มีอาการ
34/111 (30.6%)
24/93
หญิง 14/33 (42.4%)
13/29 (44.8%)
• อายุ
-> 39 32/96 (33.3%)
25/88 (28.4%)
40 -> 16/48 (33.3%)
12/34 (35.3%)
• น้ าหนัก
->44 12/35 (34.3%)
12/30 (40.0%)
บัณฑิต ชุณหสวั45->
สดิกลุ , ภริ ตา 36/109
อ่ อนราพรรณ. อาการข้
างเคียงที่เกิดจากการฉีด Streptomycin ในการรั กษาผู25/92
้ ป่วยวัณ
(33.0%)
โรค.
วารสารโรคติดต่ อ 2529; 12(1): 21-35.
(27.2%)
ระดับของอาการข้างเคียงจากการฉี ด Streptomycin
•
•
•
•
A มึนงง เวียนศีรษะ เดินได้เกือบปกติ
B เวียนศีรษะมาก เดินเซ ยังเดินเองได้
C เวียนศีรษะมาก เดินเองไม่ได้ ต้องมีคนช่วยพยุง
D เวียนศีรษะมาก เดินไม่ได้ ต้องนอนอยูก่ บั ที่
บัณฑิต ชุณหสวัสดิกลุ , ภริ ตา อ่ อนราพรรณ. อาการข้ างเคียงที่เกิดจากการฉีด Streptomycin ในการรั กษาผู้ป่วยวัณ
โรค.
วารสารโรคติดต่ อ 2529; 12(1): 21-35.
Isoniazid Desensitization - A case report
• 36 year-old woman, AFB+, H300 R400 Z1500
Ethionamide1000
• D12 developed erythema multiforms on face, trunk, extremities
• All drugs was discontinued -> dexamathasone + CPM -> resolved
• Reinstitution of Z, H -> erythematous rash
Reinstitution of R, Et -> generalized maculopapular eruption
• Gradually increasing dose of oral solution (50mg in 500 ml distilled
water) and then tablets of H
D1-14: 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.6, 0.8, 1, 2, 4, 8, 16, 32, 70,
120 ml
D15-19:1/4 tab, D20-24 1/2 tab, D25-29 1 tab, D30-34 2 tab,
D35: 3 tab
สุชีลา จันทร์ วิทยานุชิต, สว่ าง แสงหิ รัญวัฒนา. การใช้ ยาไอโซไนอะซิ ดในผู้ป่วยวัณโรคที่แพ้ ยาด้ วยวิธี oral desensitization.
• Final
regimen:
S5002533;11(3):175-177.
thrice weekly, H300, PAS 8000
วารสารวั
ณโรคและโรคทรวงอก