Transcript Sitagliptin - Livemedia

ΙΣΧΥ΢ΟΡΟΙΩΝΤΑΣ ΤΙΣ ΑΡΟΔΕΙΞΕΙΣ ΚΑΙ
ΤΑ ΟΦΕΛΗ ΜΕΣΑ ΑΡΟ ΝΕΟΤΕ΢Α
ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΤΗΣ ΣΙΤΑΓΛΙΡΤΙΝΗΣ
- ΑΡΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΜΕΛΕΤΗΣ TECOS
Στέφανος Δ. Παπαντωνίου
Α’ Πακολογικι Κλινικι
Γενικοφ Νοςοκομείου Καβάλασ
ΑΘΗΝΑ 2016
Οριςμόσ
• O ςακχαρϊδθσ διαβιτθσ περιλαμβάνει μια ομάδα
μεταβολικϊν διαταραχϊν που μοιράηονται ωσ κοινό
φαινότυπο τθν υπεργλυκαιμία. Οι διαφορετικοί τφποι του
ΣΔ προκαλοφνται από πολφπλοκεσ αλλθλεπιδράςεισ
μεταξφ γενετικϊν και περιβαλλοντικϊν παραγόντων.
Diabetes Care 2015;38(Suppl. 1):S8–S16 | DOI: 10.2337/dc15-S005
• (WHO) O ςακχαρϊδθσ διαβιτθσ είναι μια χρόνια νόςοσ
που προκαλείται από κλθρονομοφμενθ ι επίκτθτθ
ανεπάρκεια ςτθν παραγωγι ινςουλίνθσ από το πάγκρεασ, ι
από τθν αναποτελεςματικότθτα τθσ παραγόμενθσ
ινςουλίνθσ. Αυτι θ διαταραχι οδθγεί ςε αυξθμζνθ
ςυγκζντρωςθ γλυκόηθσ ςτο αίμα, γεγονόσ που με τθ ςειρά
του προκαλεί βλάβθ ςε πολλά ςυςτιματα, ιδιαίτερα ςτα
αγγεία και τα νεφρα.
Ο Διαβιτθσ τα χρόνια: 2003-2025
πεξίπνπ
50%
αδηάγλσζηνη
Europe
Asia
Mid-East
Africa
South and
Central
America
Oceania
World
2003 = 194 million
2025 = 333 million
Increase 62%
IDF Atlas 2003
Επιπολαςμόσ Σακχαρϊδθ Διαβιτθ
Έτος
Άτομα με ΣΔ
2000
171.000.000
2025 (εκτίμηση)
380.000.000
2030
Μιλάμε για
>
από
500.000.000
Επιπολαςμόσ Σακχαρϊδθ Διαβιτθ
ΕΛΛΑΔΑ
Έτος
Άτομα με ΣΔ
2000
853.000
2025 (εκτίμηση)
1.177.000
6
Οι κατευκυντιριεσ οδθγίεσ παρζχουν το ςτόχο τθσ HbA1c,
τθσ ΓΠΝ (FBG) και τθσ ΜΓΠ (PPBG)
Υγιζσ
ADA1
AACE3
IDF4
ADA/
EASD5
HbA1c* (%)
<6.01
<7.0†
6.5
<6.5
<7.0†
ΓΡΝ (FBG), mmol/l
(mg/dl)
<5.62
(<100)
5.07.2
(90130)
6.0
<6.0
(<110)
3.9−7.2
(70−130)
ΜΓΡ (PPBG), mmol/l
(mg/dl)
<7.8**2
(<140)
<10.0**
(<180)
<8.0**
(<145)
<10
(<180)
(110)
7.8**
(140)
*δοκιμασίες που αναφέρονται στη DCCT: φυσιολογικό εύρος 4–6%, **1–2 ώρες μεταγευματικά. †Οι κατευθυντήριες οδηγίες της ADA και της ADA/EASD συνιστούν
επίπεδα HbA1C "κατά το δυνατόν πλησιέστερα στο φυσιολογικό (<6%) χωρίς σημαντική υπογλυκαιμία" 1,5
ADA=Αμερικανική Διαβητολογική Εταιρεία, AACE=Αμερικανική Εταιρεία Κλινικής Ενδοκρινολογίας, IDF=Διεθνής Ομοσπονδία για το Διαβήτη, EASD=Ευρωπαϊκή Εταιρεία
για τη Μελέτη του Διαβήτη.
1.
2.
3.
4.
American Diabetes Association. Diabetes Care 2006;29(suppl 1):S4–S42.
American Diabetes Association. Diabetes Care 2006;29(suppl 1):S43–8.
American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract 2002;8(suppl 1):40–82.
International Diabetes Federation. Global Guideline for Type 2 Diabetes. Brussels: International Diabetes Federation, 2005.
http://www.idf.org/webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdf.
5. Nathan D. et al. Diabetologia 2006;49:1711–21.
Διαγνωζηικά κριηήρια για Προδιαβήηε
και Σ/Δ
Καηεγορία
A1C
Γλσκόδε νεζηείας
(FPG)
2-Hour Oral
Glucose Challenge
Φσζιολογικό
N/A
< 100 mg/dl
< 140 mg/dl
Προδιαβήηες
5.7% - 6.4%
100-125 mg/dl (IFG)
140-199 mg/dl
(IGT)
≥ 6.5%
126 mg/dl or above
200 mg/dl or above
Σ/Δ
American Diabetes Association. Diabetes Care 2011; 34;(Suppl.1):S11-61.
• Επίςθσ, 3 ακόμθ μελζτεσ ορόςθμο (ACCORD,
ADVANCE,VADT) κατζδειξαν ότι χαμθλότερεσ
τιμζσ HbA1c ςχετίηονται με ελάττωςθ ςτθ
ςυχνότθτα εμφάνιςθσ και μείωςθ του ρυκμοφ
εξζλιξθσ των μικροαγγειακϊν επιπλοκϊν του
ΣΔ.
Μελζτθ UKPDS: Ελάττωςθ των επιπζδων τθσ
γλυκόηθσ πλάςματοσ ςυνεπάγεται μείωςθ
του κινδφνου επιπλοκϊν
Κατά τθ διάρκεια 10 ετϊν, μείωςθ τθσ HbA1c κατά 1% ςυςχετίςτθκε με :
Κάκε βλάβθ
λόγω Διαβιτθ
Θάνατοσ
ςχετικόσ
με Διαβιτθ
Θάνατοσ
από κάκε
αίτιο
- 14%
- 21%
Ζμφραγμα
μυοκαρδίου
Α.Ε.Ε.
- 14%
- 12%
Μικροαγγειακι
νόςοσ
- 21%
- 37%
*% Μείωςθ ςχετικοφ κινδφνου με
αντίςτοιχθ μείωςθ τθσ HbA1c κατά 1%, P <
0.0001 για όλεσ τισ μειϊςεισ, εκτόσ του
Α.Ε.Ε., P = 0.035
Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321:405–412.
ADA & EASD: Στόχοσ | Αποφυγι Υπογλυκαιμίασ
Inzucchi S.E. et al. Diabetes Care 2012;35(6):1364-1379
Απσική Μονοθεπαπεία
Απνηειεζκαηηθόηεηα (HbA1c)…
Υπνγιπθαηκία…
Βάξνο…
Παξελέξγεηεο…
Κόζηε…
Διπλόρ Σςνδςαζμόρ*
Απνηειεζκαηηθόηεηα (HbA1c)…
Υπνγιπθαηκία…
Βάξνο…
Παξελέξγεηεο…
Κόζηε…
Τπιπλόρ Σςνδςαζμόρ
Πιο πεπίπλοκερ
ζηπαηηγικέρ Ινζοςλίνηρ
ADA & EASD: Στόχοσ | Αποφυγι Αφξθςθσ Βάρουσ
Inzucchi S.E. et al. Diabetes Care 2012;35(6):1364-1379
Απσική Μονοθεπαπεία
Απνηειεζκαηηθόηεηα (HbA1c)…
Υπνγιπθαηκία…
Βάξνο…
Παξελέξγεηεο…
Κόζηε…
Διπλόρ Σςνδςαζμόρ*
Απνηειεζκαηηθόηεηα (HbA1c)…
Υπνγιπθαηκία…
Βάξνο…
Παξελέξγεηεο…
Κόζηε…
Τπιπλόρ Σςνδςαζμόρ
Πιο πεπίπλοκερ
ζηπαηηγικέρ Ινζοςλίνηρ
Η κζςθ τθσ Σιταγλιπτίνθσ ςτο
κεραπευτικό αλγόρικμο
Αληηαζεξνγόλεο δξάζεηο GLP-1.
Ussher J R , Drucker D J Endocrine Reviews 2012;33:187-215
©2012 by Endocrine Society
Ρλειότροπεσ Δράςεισ GLP-1
Heart
Brain
Neuroprotection
Appetite
Stomach
Gastric
Emptying
Cardioprotection
Cardiac Output
GLP-1
_
Liver
GI Tract
Insulin Secretion
β-Cell Neogenesis
Glucose
Production
Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153-165.
Muscle
+
β-Cell Apoptosis
Glucose
Uptake
Glucagon Secretion
DPP-4 ππνζηξώκαηα πνπ άκκεζα ή έκκεζα ξπζκίδνπλ ηελ θαξδηαγγεηαθή ιεηηνπξγία.
Ussher J R , Drucker D J Endocrine Reviews 2012;33:187-215
©2012 by Endocrine Society
Δσνεηικοί μετανιζμοί με ηοσς οποίοσς οι αναζηολείς DPP-4
επιησγτάνοσν καρδιαγγειακή προζηαζία
Gian Paolo Fadini , Angelo Avogaro
Cardiovascular effects of DPP-4 inhibition: Beyond GLP-1
Vascular Pharmacology Volume 55, Issues 1?3 2011 10 - 16
http://dx.doi.org/10.1016/j.vph.2011.05.001
25
Οι αναςτολείσ τθσ DPP-4 διαφζρουν ωσ προσ τισ
μοριακζσ δομζσ και τισ φαρμακολογικζσ ιδιότθτεσ
Χεκηθή θαηεγνξία
β-θαηλαηζπιακίλεο1
Γεληθή νλνκαζία
Σηηαγιηπηίλε2
Μνξηαθή δνκή
F
Κπαλνππξξνιηδίλεο
Βηιληαγιηπηίλε3–5
N
N
N
F
Σαμαγιηπηίλε3,6,7
H
F N H2 O
N
N
C F3
NC
O
Ακηλνπηπεξηδίλε8
H N H2
N
N
H
HO
NC
O
HO
Αινγιηπηίλε9,10
O
H 3C N
O
CN
N
N
NH2
Αλαζηαιηηθή δξάζε
επί ηεο DPP-4 (IC50)
18 nM
5,28 nM
3,37 nM
6,9 nM
Ηκηδσή
12,4 h
~2–3 h
2,5 h (κεηξηθή νπζία)
3,1 h (κεηαβνιίηεο)
12,4–21,4 h
DPP-4=δηπεπηηδπιηθή πεπηηδάζε-4.
1. Kim D et al. J Med Chem. 2005;48(1):141–151. 2. EU-SPC for JANUVIA, 2010. 3. Matsuyama-Yokono A et al. Biochem Pharmacol. 2008;76(1):98–107. 4. Villhauer EB et al. J Med
Chem. 2003;46(13):2774–2789. 5. EU-SPC for GALVUS, 2010. 6. Augeri DJ et al. J Med Chem. 2005;48(15):5025–5037. 7. EU-SPC for Onglyza, 2010. 8. Feng J et al. J Med
Chem.2007;50(10):22972300. 9. Lee B et al. Eur J Pharmacol. 2008;589(1–3):306–314. 10. Christopher R et al. Clin Ther. 2008;30(3):513–527.
Αναςτολείσ DPP-4: Φαρμακοδυναμικζσ Ιδιότθτεσ
Σιταγλιπτίνθ
Βιλνταγλιπτίνθ
Σαξαγλιπτίνθ
Λιναγλιπτίνθ
Μεταβολιςμόσ
Οδόσ απζκκριςθσ
Ρρακτικά δεν μεταβολίηεται
Νεφρικι
(Ελάχιςτθ θπατικι CYP3A4 και
CYP2C8)
(80% ωσ θ μθτρικι ουςία)
Ηπατικόσ μεταβολιςμόσ (ανενεργόσ
Νεφρικι
μεταβολίτθσ, δεν εξαρτάται από P450)
(22% μθτρικι ουςία, 55% μεταβολίτθσ)
Ηπατικόσ μεταβολιςμόσ (ενεργόσ
Νεφρικι
μεταβολίτθσ,
εξαρτάται από P450 (CYP3A4/5)).
(12-29% μθτρικι ουςία, 21-52 %
μεταβολίτθσ) Κόπρανα (22%)
Δεν μεταβολίηεται
Χολθφόρα (>70% αμετάβλθτα)
<6% από τα νεφρά
C.F. Deacon. Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 7–18, 2011
Κλινικζσ διαφορζσ
Νεφρικι ανεπάρκεια
Ηπατικι ανεπάρκεια
Ήπια
(Cl cr >50 ml/min)
Μζτρια
(Cl cr 30 -50 ml/min)
Σοβαρι
(Cl cr <30 ml/min)
Ήπια/ Μζτρια
Σοβαρι
Σιταγλιπτίνθ

½ δόςθ
¼ δόςθ

?
Βιλδαγλιπτίνθ

Σαξαγλιπτίνθ

½ δόςθ
½ δόςθ

?
Λιναγλιπτίνθ




?
½ δόςθ
Ζλεγχοσ θπατικισ βιοχθμείασ ςτθν βιλδαγλιπτίνθ,
ζλεγχοσ περιοδικόσ νεφρικισ λειτουργίασ ςτθν ςαξαγλιπτίνθ
Δεν ςυνιςτάται
Συμπεραςματικά δεν είναι όλοι οι αναςτολείσ DPP-4 ίδιοι
Σιταγλιπτίνθ
Βιλνταγλιπτίνθ
Σαξαγλιπτίνθ
Λιναγλιπτίνθ
• Μονοκεραπεία
• Διπλι κεραπεία
• Τριπλι κεραπεία
• Συνδ. Με Ινςουλίνθ
Ναι
Ναι
Ναι
Ναι
Ναι
Ναι
Ναι
Μόνο για + met
Ναι
Μόνο για SU+Met
Μόνο για SU+Met
Μόνο για SU+Met
Ναι
Ναι
Ναι
Ναι
Χοριγθςθ πάντα 1 φορά τθν
θμζρα
Ναι
Πχι
Ναι
Ναι
Εκλεκτικότθτα για το ζνηυμο
DPP-IV
Πολφ εκλεκτικό
Εκλεκτικό
Εκλεκτικό
Εκλεκτικό
Καμία αναπροςαρμογι τθσ
δόςθσ ςε αςκενείσ με ιπια
νεφρικι δυςλειτουργία
Ναι
Ναι
Ναι
Ναι
Προςαρμογι δοςολογίασ ςε
αςκενείσ με μζτρια/ ςοβαρι
νεφρικι δυςλειτουργία
Ναι (με ζνδειξθ
χοριγθςθσ)
Ναι (με ζνδειξθ
χοριγθςθσ)
Ναι (με ζνδειξθ
χοριγθςθσ)
Πχι
Καμία αναπροςαρμογι τθσ
δόςθσ ςε αςκενείσ με
ιπια/μζτρια θπατικι
δυςλειτουργία. Καμία ανάγκθ
για ζλεγχο θπατικισ
λειτουργίασ
Ναι
Πχι
Με προςοχι
Ναι
Ναι
Πχι
Ναι
Ναι
Αλλθλεπιδράςεισ με άλλο
φάρμακα
Όχι
Πχι
Ναι
Όχι
Μελζτθ Καρδιαγγειακοφ
κινδφνου
Ναι
Πχι
Ναι
Ναι
Ενδείξεισ
Ref: 1. SPCs
2. C.F. Deacon. Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 7–18, 2011
Σιταγλιπτίνθ-Επίςθμεσ ενδείξεισ
Drucker et al. Nature Reviews Drug Discovery 6, 109–110 (February 2007) | doi:10.1038/nrd2245
Μονοκεραπεία
• 4.1 Θεραπευτικζσ ενδείξεισ
• Σε αςκενείσ με ςακχαρϊδθ διαβιτθ τφπου 2, θ
ςιταγλιπτίνθ ενδείκνυται για τθ βελτίωςθ του γλυκαιμικοφ
ελζγχου:
• ωσ μονοκεραπεία ςε αςκενείσ που δεν ελζγχονται
επαρκϊσ με δίαιτα και άςκθςθ μόνον και για τουσ οποίουσ
θ μετφορμίνθ δεν είναι κατάλλθλθ λόγω αντενδείξεων ι
μθ ανεκτικότθτασ
Μελζτθ μθ κατωτερότθτασ από
μετφορμίνθ
1050 αςκενείσ που δεν ζχουν λάβει ποτζ κεραπεία με HbA1c 6.5%–9%
τυχαιοποιικθκαν ςε ςιταγλιπτίνθ (100 mg 1x1) ι μετφορμίνθ (1000 mg x
2). 24 εβδομάδεσ.
Αποτελζςματα
Σιηαγλιπηίνη
Μεηθοπμίνη
-0,43%
-0,57%
Για τιμέρ απσικήρ HbA1c>8%
-1,13% (n=74)
-1,24% ( n=73)
Ποσοστό επίτεςξηρ στόσος για
την HbA1c<7%
34 %
39%
Υπογλςκαιμία
1,7%
3,3%
11,6%
20,7%
Μεταβολή τηρ HbA1c
Ανεπιθύμητερ ενέπγειερ από το
γαστπεντεπικό
Sitagliptin non-inferior to metformin. Non-inferiority was to be declared if the upper boundary of the 95% confidence interval (CI) for the
between-group difference in this endpoint was <0.40%.
Αρχικι HbA1c 7.2% . Αλλαγι -0.43% με ςιταγλιπτίνθ (n = 455) και -0.57% με μετφορμίνθ (n = 439).
Η διαφορά των δυο κεραπειϊν (95% CI) ιταν 0.14% (0.06, 0.21), επιβεβαιϊνοντασ τθν μθ-κατωτερότθτα.
Σιταγλιπτίνθ ωσ μονοκεραπεία
>8%
Αλλαγι HbA1c
Ανάλογα με τθν HbA1c ςτθν ζναρξθ
HbA1c <7%
7-8%
Pablo Aschner et al. Efficacy and safety of monotherapy of sitagliptin compared with metformin in patients with type 2 diabetes.
Diabetes, Obesity and Metabolism, "Accepted Article"; doi: 0.1111/j.1463‐1326.2009.01187.x
2ο φάρμακο
•
4.1 Θεραπευτικζσ ενδείξεισ
•
Σε αςκενείσ με ςακχαρϊδθ διαβιτθ τφπου 2, θ ςιταγλιπτίνθ ενδείκνυται για τθ
βελτίωςθ του γλυκαιμικοφ ελζγχου:
•
ωσ διπλι από του ςτόματοσ χορθγοφμενθ κεραπεία ςε ςυνδυαςμό με
•
• μετφορμίνθ, όταν θ δίαιτα και θ άςκθςθ μαηί με μετφορμίνθ μόνο δεν παρζχουν
επαρκι γλυκαιμικό ζλεγχο.
•
• μία ςουλφονυλουρία όταν θ δίαιτα και θ άςκθςθ μαηί με τθν μζγιςτθ ανεκτι δόςθ
μιασ ςουλφονυλουρίασ μόνο δεν παρζχουν επαρκι γλυκαιμικό ζλεγχο και όταν θ
μετφορμίνθ δεν είναι κατάλλθλθ, λόγω αντενδείξεων ι μθ ανεκτικότθτασ.
•
• ζνα PPARγ αγωνιςτι (π.χ. μία κειαηολιδινεδιόνθ), όταν θ χριςθ ενόσ PPARγ αγωνιςτι
είναι κατάλλθλθ και όταν θ δίαιτα και θ άςκθςθ μαηί με τον PPARγ αγωνιςτι μόνο δεν
παρζχουν επαρκι γλυκαιμικό ζλεγχο.
Σφγκριςθ με ςουλφονυλουρία, ι
γλιταηόνθ μετά τθν αποτυχία τθσ
μονοκεραπείασ με μετφορμίνθ
Σιταγλιπτίνθ vs γλιμεπιρίδθ όταν προςτεκεί
ςε μετφορμίνθ ςε άτομα με ΣΔ τφπου 2.
Αςκενείσ ςε ςτακερι δόςθ μετφορμίνθσ (>1500 mg) με HbA1c από 6.5-9% (μζςθ τιμι
HbA1c 7.5%) πιραν ςιταγλιπτίνθ 100 mg ι γλιμεπιρίδθ (ξεκίνθςαν με 1mg και
ζφταςαν ζωσ 6mg βάςει των αναγκϊν –μετριςεων- τουσ).
Στισ 30 εβδομάδεσ θ πτϊςθ ιταν −0.47% με τθν ςιταγλιπτίνθ και −0.54% με τθν
γλιμεπιρίδθ. Διαφορά (95% CI) 0.07% (−0.03, 0.16)
HbA1c-Η αποτελεςματικότθτα τθσ ςιταγλιπτίνθσ δεν ιταν κατϊτερθ ςτθν 30θ
εβδομάδα ςε ςφγκριςθ με τθν γλιμεπιρίδθ ςε αςκενείσ ανεπαρκϊσ
ρυκμιςμζνουσ με μετφορμίνθ. 1
Per-Protocol Population
8.0
Sitagliptin 100 mg + metformin (n=443)
LS Mean (±SE) HbA1c, %
7.8
Glimepiridea + metformin (n=436)
7.6
7.4
7.2
–0.47
7.0
6.8
6.6
6.4
6.2
–0.54
With the HbA1c inclusion criterion for this study
ranging from 6.5 to 9.0% many patients had
relativelymild hyperglycaemia (∼76%
of patients had a baseline HbA1c < 8.0% and ∼23%
of patients had a baseline HbA1c < 7.0%).
Prespecified noninferiority
margin = 0.40%
6.0
0
6
12
18
Week
LS=least squares; SE=standard error.
aMean
 (95% CI)
0.07% (–0.03, 0.16)
dose of glimepiride (following the 18-week titration period) was 2.1 mg per day.
1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160–168.
24
30
Σιταγλιπτίνθ vs Γλιμεπιρίδθ :
Αςκενείσ ςτον ςτόχο HbA1c
Per-Protocol Population
 (95% CI)
–7.5% (–13.8, –1.1)
Sitagliptin 100 mg + metformin (n=443)
Patients at HbA1c Goal, %
Glimepiridea + metformin (n=436)
70
59,6
60
50
40
 (95% CI)
–6.7% (–12.3, –1.1)
52,4
27,5
30
21,2
20
10
0
<6.5%
CI=confidence interval.
aMean
dose of glimepiride (following the 18-week titration period) was 2.1 mg per day.
1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160–168.
<7.0%
Σιταγλιπτίνθ vs Γλιμεπιρίδθ : Υπογλυκαιμίεσ
APaT Population
Patients With ≥1
Hypoglycemic Episode, %
 (95% CI)
–15.0% (–19.3, –10.9)
(P<0.001)
25
22
20
15
10
7
5
0
APaT=all patients as treated; CI=confidence interval.
aMean
dose of glimepiride (following the 18-week titration period) was 2.1 mg per day.
1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160–168.
Sitagliptin 100 mg
+ metformin (n=516)
Glimepiridea
+ metformin (n=518)
Λιγότερεσ υπογλυκαιμίεσ
Επειςόδια υπογλυκαιμίασ
1.
Μζτρθςθ stick <70 mg/dl
2.
Πλα τα επειςόδια ακόμα και χωρίσ
μζτρθςθ
3.
Μζτρθςθ stick < 50 mg/dl
4.
Σοβαρζσ (χρειάςτθκαν βοικεια ι
είχαν νευρολογικά ςθμεία)
Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 160–168, 2011
Η ζνβαξή ππνγιπθαηκία πξνθαιεί παξάηαζε ηνπ QTc
P=0.0003
450
Mean QT interval, ms
440
430
420
P=NS
410
400
390
380
Significant QTc prolongation
during
hypoglycemia
370
360
0
Euglycemic clamp
(n=8)
Baseline (t=0)
Hypoglycemic clamp
2 weeks after
glibenclamide withdrawal
(n=13)
End of clamp (t=150 min)
Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246:299–307.
ACCORD?
Σιταγλιπτίνθ vs Γλιμεπιρίδθ : Σωματικό βάροσ
APaT Population
Sitagliptin 100 mg + metformin
LS Mean Change (±SE) in Body
Weight From Baseline, kg
2
Glimepiridea + metformin
1.2 kgb
1
 = –2.0 kg
(P<0.001)
0
–0.8 kgb
–1
0
6
12
18
24
Week
APaT=all patients as treated; LS=least squares; SE=standard error.
aMean dose of glimepiride (following the 18-week titration period) was 2.1 mg per day. bLS mean body
weight change at 30 weeks.
1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160–168.
30
46
Μελζτθ Ραρατιρθςθσ τθσ Θεραπείασ και τθσ Ραρακολοφκθςθσ
Αςκενϊν Με Διαβιτθ Τφπου 2 που Λαμβάνουν Θεραπεία
Συνδυαςμοφ με Σιταγλιπτίνθ ι Σουλφονυλουρία και Μετφορμίνθ
ODYSSÉE: Σφνοψθ1
• Μειέηε παξαηήξεζεο, κε ηπραηνπνηεκέλε, αλνηθηήο επηζήκαλζεο, πξννπηηθή,
πνιπθεληξηθή ππό πξαγκαηηθέο ζπλζήθεο θιηληθήο πξαθηηθήο ε νπνία δηεμήρζε ζηε
Γαιιία (Ινύιηνο 2009–Γεθέκβξηνο 2010)
• Πξσηεύσλ ζηόρνο: λα ζπγθξηζεί ε δηάξθεηα δηαηήξεζεο ηεο δηπιήο ζεξαπείαο κε
ζηηαγιηπηίλε ή κηα ζνπιθνλπινπξία ζε ζπλδπαζκό κε κεηθνξκίλε ζε αζζελείο κε
δηαβήηε ηύπνπ 2
• Δπηιεγκέλνη δεπηεξεύνληεο ζηόρνη:
– Μεηαβνιή ζηελ HbA1c
– Μεηαβνιή ζην βάξνο
– Δπίπησζε αλαθεξόκελεο από ηνπο αζζελείο, ζπκπησκαηηθήο ππνγιπθαηκίαο
• Η κειέηε δελ ζρεδηάζηεθε κε ζθνπό λα αμηνινγήζεη εθηελώο ηελ αζθάιεηα. Τα
δεδνκέλα αζθάιεηαο ζπιιέρζεθαλ ζύκθσλα κε ην πιαίζην ρνξήγεζεο ηεο
ζεξαπείαο ζε πξαγκαηηθέο ζπλζήθεο, θαη όρη κε ηε ζπζηεκαηηθή πξνζέγγηζε κηαο
ηπραηνπνηεκέλεο, ζπγθξηηηθήο κειέηεο
1. Valensi P et al. American Diabetes Association 2014. Abstract 136-LB.
47
ODYSSÉE: Σρεδηαζκόο ηεο Μειέηεο1
• Κξηηήξηα έληαμεο
– Γηάγλσζε δηαβήηε ηύπνπ 2
– Ηιηθία >18 εηώλ
– Έλαξμε ζηηαγιηπηίλεο ή ζνπιθνλπινπξίαο ζε ζπλδπαζκό κε κεηθνξκίλε εληόο
ησλ πξνεγνύκελσλ 8 εβδνκάδσλ
• Τα δεδνκέλα ζπιιέγνληαλ αλά ηξίκελν από ηνπο ηαηξνύο πξσηνβάζκηαο
πεξίζαιςεο ησλ αζζελώλ θαηά ηηο ζπλήζεηο επηζθέςεηο παξαθνινύζεζεο
γηα 3 έηε (12 επηζθέςεηο)
– Γεκνγξαθηθά δεδνκέλα, κεηαβιεηέο ηνπ ηξόπνπ δσήο, ηζηνξηθό δηαβήηε θαη
ζεξαπείαο, ΚΑ θαη κεηαβνιηθά ζπλνδά λνζήκαηα, δηαβεηηθέο επηπινθέο, FPG θαη
HbA1c, ζρήκα ζπληαγνγξάθεζεο ζηηαγιηπηίλεο θαη ηαπηόρξνλεο
ζπληαγνγξαθήζεηο, θαη πξνζζήθεο ζεξαπείαο, δηαθνπέο, κεηαβάζεηο ζε άιια
ζεξαπεπηηθά ζρήκαηα ή αιιαγέο ηεο δόζεο
– Αλεπηζύκεηα ζπκβάληα
ΚΑ = θαξδηαγγεηαθά, FPG= γιπθόδε πιάζκαηνο λεζηείαο.
1. Valensi P et al. American Diabetes Association 2014. Abstract 136-LB.
48
ODYSSÉE: Καηάηαμε Αζζελώλ1
Ενταχκζντεσ
αςκενείσ (N=4.031)
Μθ επιλζξιμοι αςκενείσ
(n=578)
Επιλζξιμοι αςκενείσ
(n=3.453)
Ελλείπουςα κεραπεία κατά
τθν ζνταξθ (n=184)
Σιταγλιπτίνθ +
Μετφορμίνθ (n=1.874)
Σουλφονυλουρία +
Μετφορμίνθ
31,9% αποςφρκθκαν
(n=733)
30,4% αποςφρκθκαν
1. Valensi49
P et al. American Diabetes Association 2014. Abstract 136-LB.
Σθμαντικι παρζκκλιςθ από
το πρωτόκολλο (n=25)
Ανακόλουκεσ πλθροφορίεσ
για τθ κεραπεία (n=369)
ODYSSÉE: Συνταγογραφοφμενθ κατά τθν Ζνταξθ Σουλφονυλουρία1,2
Σςνηαγογπαθούμενη καηά ηην Ένηαξη Σοςθονςλοςπία
Γιηθιαδίδε
395 (53,9)
Γλιβενκλαμίδθ
176 (24,0)
Γλιμεπιρίδθ
158 (21.6)
Γλιπιηίδθ
50
n=733
1. Valensi P et al. American Diabetes Association 2014. Abstract 136-LB.
3 (0,4)
51
ODYSSÉE: Η μζςθ διάρκεια κεραπείασ για ςυνδυαςμζνθ
κεραπεία με
ςιταγλιπτίνθ + μετφορμίνθ ιταν διπλάςια από αυτι του ςυνδυαςμοφ
κεραπείασ με SU + μετφορμίνθ1
Product-Limit Survival Estimates
With Number of Subjects at Risk and 95% Hall-Wellner Bands
1.0
1. Σηηαγιηπηίλε + κεηθνξκίλε
43,2μινεσ (95%CI: 41.4, nonevaluable)
Ρικανότθτα
επιβίωςθσ
0.8
0.6
Logrank P<0.0001
0.4
2. Σνπιθνιπλνπξία+ κεηθνξκίλε
20.2 μινεσ (95%CI: 17.0, 25.1)
0.2
0.0
10
0
20
30
40
50
Διάρκεια Διατιρθςθσ (μινεσ μζχρι τθν τροποποίθςθ τθσ κεραπείασ
1
1874
1293
1071
890
766
666
405
45
0
2
733
441
345
269
229
203
113
14
0
CI=confidence interval; SU=sulfonylurea.
1. Valensi P et al. American Diabetes Association 2014. Abstract 136-LB.
Μέζνο Όξνο LS ζηελ HbA1c ±SD, %
ODYSSÉE: Ραρόμοια ελάττωςθ τθσ HbA1c ςτουσ 36 μινεσ μεταξφ
των δφο ομάδων 1
7,8
7,7
7,6
7,5
7,4
7,3
7,2
7,1
7,0
6,9
6,8
6,7
6,6
6,5
6,4
52
Μέζνο όξνο LS ηεο κεηαβνιήο ζηελ
HbA1c: ~ –0,6 ζε ακθόηεξεο ηηο νκάδεο
n=1735
n=678
Έληαμε
n=1,263 n=1,089 n=921
n=490 n=370
n=286
6
LS= κέζνδνο ειάρηζησλ ηεηξαγώλσλ, SD= ηππηθή απόθιηζε.
1. Valensi P et al. American Diabetes Association 2014. Abstract 136-LB.
12
18
Χρόνοσ, Μινεσ
n=793
n=245
24
n=688
n=206
n=592
n=190
30
36
Σηηαγιηπηίλε + κεηθνξκίλε
Σνπιθνλπινπξία + κεηθνξκίλε
53
ODYSSÉE: Ραρόμοιο Ροςοςτό Αςκενϊν Ρζτυχαν HbA1c <7% Τουλάχιςτον
Μια Φορά Κατά τθ Διάρκεια τθσ Μελζτθσ και ςτισ δυο ομάδεσ1
HbA1c, θαηά ηελ έλαξμε %
7,5
1. Valensi P et al. American Diabetes Association 2014. Abstract 136-LB.
7,6
ODYSSÉE: Αναφερόμενθ από τουσ Αςκενείσ Υπογλυκαιμία και
Μεταβολι ςτο Βάροσ1,2
100
30
20
Αναφερόμενθ από τουσ Αςκενείσ
Υπογλυκαιμία κατά τθ Διάρκεια τθσ
Ρεριόδου Ραρακολοφκθςθσ τθσ Μελζτθσ
ι μζχρι τθν Αλλαγι τθσ Θεραπείασ
Μεταβολι ςτο Σωματικό Βάροσ ςτουσ
36 Μινεσα
•
Οι μεταβολζσ ςτο βάροσ ιταν
μικρζσ και παρεμφερείσ ανάμεςα
ςτισ ομάδεσ ςιταγλιπτίνθ +
μετφορμίνθ και ςουλφονυλουρία +
μετφορμίνθ
10
0
αΗ
δηαθνξά κεηαμύ ηνπ βάξνπο θαηά ηελ έλαξμε ήηαλ ζηαηηζηηθά ζεκαληηθή: ζηηαγιηπηίλε + κεηθνξκίλε, 85,0 kg, ζνπιθνλπινπξία + κεηθνξκίλε, 83,4 kg, P=0,002)
1. Valensi
54P et al. American Diabetes Association 2014. Abstract 136-LB.
55
ODYSSÉE: Συμπεράςματα τθσ Μελζτθσ1
• Η μζςθ διάρκεια κεραπείασ για ςυνδυαςμζνθ κεραπεία με ςιταγλιπτίνθ +
μετφορμίνθ (43,2 μινεσ, 95% CI: 41.4) ιταν διπλάςια από αυτι του
ςυνδυαςμοφ κεραπείασ με SU + μετφορμίνθ (20,2 μινεσ, 95% CI: 17.0,
25.1). Η διαφορά μεταξφ των 2 ομάδων ιταν ςτατιςτικά ςθμαντικι
(δοκιμαςία log-rank, p <0,0001)
• Η ODYSSÉE ιταν μια μθ τυχαιοποιθμζνθ μελζτθ παρατιρθςθσ υπό
πραγματικζσ ςυνκικεσ κλινικισ πρακτικισ
• Οι μειϊςεισ ςτθν HbA1c (~ –0,6%) ιταν παρόμοιεσ ανάμεςα ςτισ ομάδεσ
κεραπείασ ςτουσ 36 μινεσ 1
– Η γλικλαηίδθ ιταν θ ςυχνότερα ςυνταγογραφοφμενθ
ςουλφονυλουρία (54%)
• Συμπτωματικι υπογλυκαιμία αναφζρκθκε από το 9,7% των αςκενϊν ςτθν
ομάδα του ςυνδυαςμοφ ςιταγλιπτίνθ + μετφορμίνθ ςυγκριτικά με το 21%
των αςκενϊν ςτθν ομάδα του ςυνδυαςμοφ ςουλφονυλουρία +
μετφορμίνθ1
1. Valensi P et al. American Diabetes Association 2014. Abstract 136-LB.
Ρροςκικθ ςε πιογλιταηόνθ
• 175 αςκενείσ πιραν ςιταγλιπτίνθ και 178 placebo.
• baseline HbAlc ιταν 8.1% και 8.0% αντίςτοιχα.
• 24 εβδομάδεσ : Η ςιταγλιπτίνθ μείωςε ςυγκριτικά με το placebo
τθν HbA1c [−0.70 %; 95 % CI, −0.85 to −0.54; P < 0.001] και τθν FPG
[−17.7 mg/dL; 95% CI, −24.3 to -11.0; P < 0.001].
• Η μζςθ HbA1c ςτο τζλοσ ιταν 7.2% (0.9) και 7.8% (1.1) και το
ποςοςτό των αςκενϊν που επζτυχαν τον ςτόχο ιταν 45.4% και
23.0% (P < 0.001) .
Clinical Therapeutics, Volume 28, Issue 10, October 2006, Pages 1556-156
Σε ςυνδυαςμό με ςουλφονυλουρία ι
ςουλφονυλουρία και μετφορμίνθ
•
Σε αςκενείσ με ςακχαρϊδθ διαβιτθ τφπου 2, θ ςιταγλιπτίνθ ενδείκνυται για
τθ βελτίωςθ του γλυκαιμικοφ ελζγχου:
•
ωσ διπλι από του ςτόματοσ χορθγοφμενθ κεραπεία ςε ςυνδυαςμό με
•
• μία ςουλφονυλουρία όταν θ δίαιτα και θ άςκθςθ μαηί με τθν μζγιςτθ
ανεκτι δόςθ μιασ ςουλφονυλουρίασ μόνο δεν παρζχουν επαρκι γλυκαιμικό
ζλεγχο και όταν θ μετφορμίνθ δεν είναι κατάλλθλθ, λόγω αντενδείξεων ι
μθ ανεκτικότθτασ
•
ωσ τριπλι από του ςτόματοσ χορθγοφμενθ κεραπεία ςε ςυνδυαςμό με
•
• μία ςουλφονυλουρία και μετφορμίνθ όταν θ δίαιτα και θ άςκθςθ μαηί με
τθ διπλι κεραπεία με αυτοφσ τουσ παράγοντεσ δεν παρζχει επαρκι
γλυκαιμικό ζλεγχο.
Ρροςκικθ Σιταγλιπτίνθσ ςε γλιμεπιρίδθ ι γλιμεπιρίδθ και
μετφορμίνθ.
Placebo+ΓΛΙΜ
Placebo+ΓΛΙΜ+ΜΕΤ
ΣΙΤ+ΓΛΙΜ
ΣΙΤ+ΓΛΙΜ+ΜΕΤ
K. Hermansen et al Diabetes, Obesity and Metabolism, 9, 2007, 733–745
Σιταγλιπτίνθ με ινςουλίνθ
• Αςκενείσ ςε μακράσ δράςθσ ινςουλίνθ (75%) ι μείγματα (25%) και
μετφορμίνθ (75%).
• HbA1c 7.5-11%.
• Sitagliptin vs placebo. (1:1).
• 8.6% HbA1c, BMI 32 kg/m2, 52 IU ινςουλίνθσ, 12 χρόνια ΣΔ.
• Στισ 24 εβδομάδεσ : Μείωςθ HbA1c 0.6% (placebo 0.0%).
• HbA1c <7% sitagliptin vs placebo :13% vs. 5%, p<0.001.
• Μειϊνει τθν γλυκόηθ νθςτείασ κατά 15 mg/dL και τθν μεταγευματικι
γλυκόηθ κατά 36.1 mg/dL.
Tina Vilsbøll et al. Efficacy and Safety of Sitagliptin When Added to Insulin Therapy in Patients with Type 2 Diabetes,
2009, Diabetes, Obesity and Metabolism, Article"; doi: 10.1111/j.1463‐1326.2009.01173.x
Ρροςκικθ ςιταγλιπτίνθσ ςε ινςουλίνθ :
Αλλαγι τθσ HbA1c από τθν ζναρξθ
FAS Population (LOCF)
0.1
HbA1c LS Mean Change
From Baseline, % (SE)
0.0
–0.03%
–0.1
(n=312)
–0.2
Difference = –0.56%
(P<0.001)
–0.3
–0.4
–0.5
–0.59%
–0.6
(n=305)
–0.7
–0.8
0
aBaseline mean
6
12
Weeks
18
HbA1c: 8.72% for sitagliptin, 8.64% for placebo
FAS=full analysis set; LOCF=last observation carried forward; LS=least squares; SE=standard error.
T. Vilsbøll et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 167–177, 2010.
24
Sitagliptina
Placeboa
Ρροςκικθ ςιταγλιπτίνθσ ςτθν ινςουλίνθ : Αλλαγι HbA1c
ανάλογα με τον τφπο τθσ ινςουλίνθσ.
FAS Population at 24 Weeks (LOCF)a
Receiving
Premixed
Insulin
HbA1c LS Mean Change
From Baseline, % (SE)
Mean baseline HbA1c, %
0.0
8.50
n=80
8.76
n=80
8.69
n=225
–0.2
n=232
–0.04
–0.02
Sitagliptin
–0.4
Placebo
–0.6
–0.8
–1.0
aExcluding
8.59
Receiving Long- or Intermediate-acting
Insulin
P-value for treatment by subgroup
interaction = 0.949
–0.58
P<0.001
–0.61
P<0.001
data after initiation of rescue therapy.
FAS=full analysis set; LOCF=last observation carried forward; LS=least squares; SE=standard error.
T. Vilsbøll et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 167–177, 2010.
Προςκικθ ςιταγλιπτίνθσ ςε ινςουλίνθ : Αλλαγι HbA1c
ανάλογα με τθν χριςθ μετφορμίνθσ
FAS Population at 24 Weeks (LOCF)a
Not Receiving
Metformin
Mean baseline HbA1c, %
8.68
0.4
8.76
Receiving
Metformin
8.73
8.60
0.10
HbA1c LS Mean Change
From Baseline, % (SE)
0.2
0.0
n=83
n=223
N=223
n=229
N=229
–0.2
Placebo
P-value for treatment
by subgroup
interaction = 0.437
–0.6
–1.0
Sitagliptin
–0.13
–0.4
–0.8
aExcluding
n=82
–0.55
P<0.001
–0.66
P<0.001
data after initiation of rescue therapy.
FAS=full analysis set; LOCF=last observation carried forward; LS=least squares; SE=standard error.
T. Vilsbøll et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 167–177, 2010.
Mathieu et al. A Randomized Clinical Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of Co-Administration of Sitagliptin with Intensively Titrated Insulin Glargine, Diabetes Ther DOI
10.1007/s13300-015-0105-3
H ςιταγλιπτίνθ βελτίωςε τον γλυκαιμικό ζλεγχο με λιγότερεσ υπογλυκαιμίεσ και με
μικρότερθ δόςθ ινςουλίνθσ ςε αςκενείσ που βρίςκονται ςε ςτρατθγικι εντατικισ
τιτλοποίθςθσ τθσ ινςουλίνθσ τουσ
Αποτελζςματα:
•Η ςυνολικι θμεριςια δόςθ τθσ γλαργινικισ ινςουλίνθσ αυξικθκε και ςτα δφο ςκζλθ, με ςθμαντικά
μικρότερθ αφξθςθ ςτο ςκζλοσ τθσ ςιταγλιπτίνθσ ζναντι του ςκζλουσ του εικονικοφ φαρμάκου ςτθν
εβδομάδα 24.
(19.0 μονάδεσ vs 23.8 μονάδεσ; p=0.009)
•Ραρατθρικθκε ςθμαντικι ελάττωςθ με τθ ςιταγλιπτίνθ ζναντι του εικονικοφ φαρμάκου ςε A1C (1.3% vs -0.9%, αντίςτοιχα; p<0.001) και FPG (-55.8 mg/dL vs -45 mg/dL, αντίςτοιχα; p=0.001) .
•Η εμφάνιςθ ΑΕ ςυνολικά κατά τθ διάρκεια τθσ μελζτθσ ιταν ςυγκρίςιμθ μεταξφ των δφο ςκελϊν.
(64.7% vs 69.9%).
•Σθμαντικά μικρότερθ θ εμφάνιςθ ςυμπτωματικισ και αςυμπτωματικισ υπογλυκαιμίασ
παρατθρικθκε ςτο ςκζλοσ τθσ ςιταγλιπτίνθσ ζναντι εικονικοφ φαρμάκου (25% vs 37%, αντίςτοιχα;
p=0.001 και 9% vs 16%, αντίςτοιχά; p=0.001).
Συμπεράςματα:
•Σε αυτι τθ μελζτθ, θ προςκικθ ςιταγλιπτίνθσ ςτθ γλαργινικι ινςουλίνθ ςε
αςκενείσ με ΣΔΤ2 που τιτλοποίθςαν εντατικά το ςχιμα τθσ ινςουλίνθσ ϊςτε να
πετφχουν τουσ ςτόχουσ γλυκόηθσ νθςτείασ, οδιγθςε ςε 20% ελάττωςθ τθσ
ςυνολικισ δόςθσ τθσ ινςουλίνθσ (insulin-sparing effect), βελτιϊνοντασ το
γλυκαιμικό ζλεγχο, με μικρότερθ εμφάνιςθ ςυμπτωματικισ υπογλυκαιμίασ
•Η ςιταγλιπτίνθ ιταν γενικά αςφαλισ και καλά ανεκτι ς’ αυτόν τον πλθκυςμό
Mathieu et al. A Randomized Clinical Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of Co-Administration of Sitagliptin with Intensively Titrated Insulin Glargine,
Diabetes Ther DOI 10.1007/s13300-015-0105-3
• Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors are useful for
postprandial hyperglycemia, impart little risk for
hypoglycemia,and are well tolerated, suggesting
potential benefits for older patients.
Για ποιον λοιπόν αςκενι είναι κατάλλθλθ θ
ςιταγλιπτίνθ;
• Για τον αςκενι που δεν μπορεί να λάβει
μετφορμίνθ (λόγω ΓΕΣ δυςανεξίασ ι καρδιακισ
ανεπάρκειασ).
• Για τον αςκενι που δεν ρυκμίηεται μόνο με τθν
μετφορμίνθ αντί για ςουλφονυλουρία όταν οι
υπογλυκαιμίεσ ι το ςωματικό βάροσ μασ
ενδιαφζρουν.
• Για τον αςκενι που λαμβάνει ιδθ διπλό ςυνδυαςμό
με μετφορμίνθ και πιογλιταηόνθ ι ςουλφονυλουρία.
• Για τον αςκενι που λαμβάνει βαςικι ινςουλίνθ και
μετφορμίνθ (αντί για ςουλφονυλουρία).
Antihyperglycemic therapy in type 2 diabetes: general recommendations.
Silvio E. Inzucchi et al. Dia Care 2015;38:140-149
©2015 by American Diabetes Association
Αλγόρικμοσ NICE
HbA1C ≥ 6.5%* κεηά από πξνζπάζεηα αιιαγήο ηξόπνπ δσήο
Μεηθνξκίλε
Σθεθηείηε ηελ Σνπιθνλπινπξία ζε άηνκα πνπ
Ηλικιωμζνοι
• Γελ είλαη ππέξβαξα
Νεφροπακείσ
• Απαηηνύλ ηαρεία κείωζε ιόγω ζπκπηωκάηωλ
ππεξγιπθαηκίαο
Ηπατοπακείσ
• Γελ κπνξνύλ λα αλερηνύλ ηελ κεηθνξκίλε ιόγω ΓΔΣ ή ε κεηθνξκίλε
Αλκοόλ
αληελδείθλπηαη.
Σπλήζεο πξαθηηθή
SU
Όταν ο ζλεγχοσ είναι
ανεπαρκισ με τθν μζγιςτθ
ανεκτι δόςθ μετφορμίνθσ
Ανεπίγνωςτεσ υπογλυκαιμίεσ
Αςκενείσ με ΚΑ νοςιματα
Άνκρωποι πουΔλαιιαθηηθά
μζνουν μόνοι
HbA1C ≥ 6.5%*
DPP-4 inhibitor
Σκεφτείτε το αντί για SU όπου
• Οι αςκενείσ είλαη ζε ζεκαληηθό θίλδπλν
ππνγιπθαηκίαο ή ηωλ ζπλεπεηώλ ηεο
• Οη αζζελείο δελ κπνξνύλ λα αλερηνύλ
ηελ SU
Δίλαη πξνηηκόηεξεο από ηελ πηνγιηηαδόλε
όπνπ
• Γελ είλαη επηζπκεηή ε αύμεζε ηνπ βάξνπο
(πηζαλή επηδείλωζε πξνβιεκάηωλ πνπ
ζρεηίδνληαη κε ηελ αύμεζε ηνπ βάξνπο)
• Οη γιηηαδόλεο αληελδείθλπληαη
•
Όηαλ θαη ηα δπν είλαη θαηάιιεια
ιακβάλεηαη ππόςηλ ε
πξνηίκεζε ηνπ αζζελνύο
TZD (πηνγιηηαδόλε)†
Σθεθηείηε ην αληί γηα SU όπνπ
• Οη αζζελείο είλαη ζε ζεκαληηθό θίλδπλν
ππνγιπθαηκίαο ή ηωλ ζπλεπεηώλ ηεο
• Οη αζζελείο δελ κπνξνύλ λα αλερηνύλ ηελ
SU
Δίλαη πξνηηκόηεξεο από DPP-4 inhibitors
όπνπ
• Ο αζζελήο έρεη ζεκαληηθή αληίζηαζε ζηελ
ηλζνπιίλε
• Οη DPP-4 αληελδείθλπληαη
•
Όηαλ θαη ηα δπν είλαη θαηάιιεια
ιακβάλεηαη ππόςηλ ε πξνηίκεζε ηνπ
αζζελνύο
* Or individually agreed target. Monitor patient following initiation of a new therapy and continue only if beneficial metabolic response occurs (refer to guideline for suggested
metabolic responses). Discuss potential risks and benefits of treatments with patients so informed decision can be made.
† When selecting a TZD take into account up-to-date advice from the relevant regulatory bodies, cost, safety and prescribing issues. Do not commence or continue a TZD in
people who have heart failure, or who are at higher risk of fracture.
Σκοπόσ των Μελετϊν ΚΑ Εκβάςεων Με DPP-4
Αναςτολείσ
• Οι μελζτεσ ΚΑ εκβάςεων για τουσ αναςτολείσ DPP-4
ςχεδιάηονται με ςκοπό να καταδείξουν τθν απουςία
αυξθμζνου ΚΑ κινδφνου ζναντι του εικονικοφ
φαρμάκου όταν χρθςιμοποιοφνται ςτο πλαίςιο τθσ
ςυνικουσ κεραπείασ1–3,a
• Οι μελζτεσ ΚΑ εκβάςεων για τουσ αναςτολείσ DPP-4
δεν ςχεδιάηονται με ςκοπό να αξιολογιςουν το ΚΑ
όφελοσ από τθ μείωςθ τθσ HbA1c3–5
– Η HbA1c κα είναι παρεμφερισ μεταξφ των δφο ομάδων μζςω τθσ
προςαρμογισ των αντιυπεργλυκαιμικϊν φαρμάκων ςφμφωνα με τισ
τοπικζσ κεραπευτικζσ κατευκυντιριεσ οδθγίεσ
– Η ΚΑ αςφάλεια και το ΚΑ όφελοσ μποροφν να αξιολογθκοφν ανεξάρτθτα
από τθν HbA1c
αΟη
αζζελείο πνπ εληάζζνληαη ζε κειέηεο ΚΑ εθβάζεσλ κε DPP-4 αλαζηνιείο δηαηξέρνπλ πςειό θίλδπλν ΚΑ ζπκβάλησλ (δει., έρνπλ ηεθκεξησκέλε ΚΑ λόζν ή
πνιιαπινύο παξάγνληεο ΚΑ θηλδύλνπ).
ΚΑ = θαξδηαγγεηαθόο, DPP-4 = δηπεπηηδπιηθή πεπηηδάζε-4.
1. White WB et al. Am Heart J. 2011;162:620–626.e7. 2. Scirica BM Am Heart J. 2011;162:818–825.e6. 3. Green JB et al. Am Heart J. 2013;166:983–989.e7. 4. White WB et al. N Engl J Med.
2013;369:1327–1335. 5. Scirica BM et al. N Engl J Med. 2013;369:1317–1326.
Κίνδυνοσ, κατά τθν Ζναρξθ, των Ρλθκυςμϊν Αςκενϊν που Εντάχκθκαν ςε
Μελζτεσ ΚΑ Εκβάςεων των DPP-4 Αναςτολζων
Παπάγονηερ Κινδύνος
Σηαθεπή ΣΝ-ΚΑΝ-ΠΑΝ
Σαξαγλιπηίνη SAVOR-TIMI (N=16.492)2
Πξνϋπάξρνπζα ΚΑΝ ή πνιιαπινί
παξάγνληεο θηλδύλνπ γηα ΚΑΝ
Αζθενείρ μεηά ΟΣΣ
Αλογλιπηίνη EXAMINE
(N=5380)1
Παξνπζηάζηεθε
Σεπ 2013
ΟΣΣ εληόο15–90 εκεξώλ
Παξνπζηάζηεθε
Σεπ 2013
Σιηαγλιπηίνη TECOS (N=~14.000)3
Πξνϋπάξρνπζα ΚΑΝ
Λιναγλιπηίνη CARMELINA (N=8300)4
Πξνϋπάξρνπζα ΚΑΝ + ιεπθσκαηηλνπξία
ή έθπησζε λεθξηθήο ιεηηνπξγίαο
Οινθιήξσζε
Γεθ 2014
Οινθιήξσζε
Ιαλ 2018
Δεν ςπάπσει εξελιζζόμενη μελέηη ΚΑ εκβάζεων για ηη βιλνηαγλιπηίνη
ΚΑ = θαξδηαγγεηαθόο, DPP-4 = δηπεπηηδπιηθή πεπηηδάζε-4, ΣΝ = ζηεθαληαία λόζνο, ΚΑΝ = θαξδηαγγεηαθή λόζνο, ΠΑΝ = πεξηθεξηθή αξηεξηαθή λόζνο,
ΟΣΣ = νμύ
ζηεθαληαίν ζύλδξνκν, EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes: Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary
Syndrome, SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction, TECOS =
Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin, CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2
Diabetes Mellitus at High Vascular Risk.
1. White W et al. N Engl J Med. 2013;369:1327–1335. 2. Scirica BM et al. N Engl J Med. 2013;369:1317–1326. 3. Green JB et al. Am Heart J 2013;166:983–989.e7. 4.
CARMELINA: Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk. ClinicalTrials.gov web site.
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01703298. Accessed September 12, 2014.
EXAMINE και SAVOR-TIMI:
Νοςθλεία για Καρδιακι Ανεπάρκεια
EXAMINE1,2
HHFα
Αλογλιπηίνη
n=2.701
Εικονικό
Φάπμακο
n=2.679
HR (95% ΔΕ)
3,9%
3,3%
1,19 (0,89–1,58)
SAVOR-TIMI: Η ζπρλόηεηα λνζειείαο γηα θαξδηαθή
αλεπάξθεηα παξνπζίαζε ζεκαληηθή αύμεζε κε ηε
ζαμαγιηπηίλε ζπγθξηηηθά κε ην εηθνληθό θάξκαθν3
SAVOR-TIMI3
HHF
EXAMINE: Σε κηα post-hoc αλάιπζε, παξαηεξήζεθε
κηα ηάζε (P=NS) αύμεζεο ηεο ζπρλόηεηαο λνζειείαο
γηα θαξδηαθή αλεπάξθεηα κε ηελ αινγιηπηίλε
ζπγθξηηηθά κε ην εηθνληθό θάξκαθν2
Σαξαγλιπηίνη
n=8.280
Εικονικό
Φάπμακο
n=8.212
HR (95% ΔΕ)
3,5%
2,8%
1,27 (1,07–1,51)
–Η ζλεζηκόηεηα ιόγσ θαξδηαθήο αλεπάξθεηαο δελ
δηέθεξε ζεκαληηθά κεηαμύ ζαμαγιηπηίλεο θαη εηθνληθνύ
θαξκάθνπ (0,5% γηα ακθόηεξεο ηηο ζεξαπείεο)3
αPost-hoc
αλάιπζε.
EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes: Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary
Syndrome, SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial
Infarction, HHF = λνζειεία γηα θαξδηαθή αλεπάξθεηα, HR = ιόγνο θηλδύλνπ, ΓΔ = δηάζηεκα εκπηζηνζύλεο.
1. White WB et al. N Engl J Med 2013;369:1327–1335. 2. Sanon VP et al. Clin Diabetes. 2014;32:121–126. 3. Scirica BM et al. N Engl J Med 2013;369:1317–1326.
Αποτελζςματα Ανακοίνωςθσ
8th June 2015
TECOS
• Η μελζτθ ξεκίνθςε χρονικά πριν από τισ απαιτιςεισ του FDA για διεξαγωγι
κλινικϊν μελετϊν καρδιαγγειακισ αςφάλειασ, αλλά ο ςχεδιαςμόσ τθσ ιταν
ευκυγραμμιςμζνοσ με τισ προδιαγραφζσ που τζκθκαν.
• Η TECOS είναι μια μεγάλθ, διεκνισ μελζτθ, που ςχεδιάςκθκε με ςκοπό να
αξιολογιςει τθν επίδραςθ τθσ Σιταγλιτπίνθσ ζναντι του placebo ςτθν
εμφάνιςθ καρδιαγγειακϊν ςυμβαμάτων
– Πταν προςτίκεται ςτθ ςυνικθ κεραπεία
– Και δεν υπάρχει διαφορά ςτθ γλυκαιμικι ρφκμιςθ μεταξφ των ομάδων
• Τυχαιοποιθμζνθ, διπλά-τυφλι, ελεγχόμενθ με placebo
• Με ευκφνθ πανεπιςτθμιακϊν κζντρων, οικονομικά υποςτθριηόμενθ από τθ
βιομθχανία
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
75
΢εαλιςτικόσ Σχεδιαςμόσ Μελζτθσ
• Εναρμόνιςθ με τθ ςυνικθ κεραπεία
– Η διαχείριςθ του ςακχαρϊδθ διαβιτθ, τθσ
αρτθριακισ υπζρταςθσ και τθσ δυςλιπιδαιμίασ ιταν
ευκφνθ του κεράποντοσ ιατροφ
– Οι εργαςτθριακζσ εξετάςεισ ςυγκεντρϊνονταν τοπικά,
με μόνθ εξαίρεςθ τθν HbA1c
– Οι ερευνθτζσ που ςυμμετείχαν ςτθ μελζτθ TECOS
ιταν υπεφκυνοι για τθν τροποποίθςθ τθσ κεραπείασ
για το μθ εμφανζσ φάρμακο τθσ μελζτθσ βάςει του
eGFR των αςκενϊν
• Άμεςθ ςυλλογι των δεδομζνων
• Άμεςθ αναφορά των δεδομζνων αςφαλείασ
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
76
Ρρωτεφον Τελικό Σθμείο
Να αποδειχκεί ότι ο κίνδυνοσ εμφάνιςθσ καρδιαγγειακϊν
επειςοδίων ςε αςκενείσ που ζλαβαν ςιταγλιτπίνθ ωσ προςκικθ
ςτθ ςυνικθ αντιυπεργλυκαιμικι αγωγι, ιταν
μι-
κατϊτεροσ
με αυτόν, των αςκενϊν ςτουσ οποίουσ δεν
προςτζκθκε ςιταγλιπτίνθ ςτθ ςυνικθ αντιυπεργλυκαιμικι αγωγι.
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
77
Σφνκετο Ρρωτεφον Καρδιαγγειακό Τελικό Σθμείο
Χρόνοσ ζωσ τθν εμφάνιςθ του πρϊτου
ςυμβάματοσ:
– Θανάτου ςχετιηόμενου με το καρδιαγγειακό
– Μθ κανατθφόρου εμφράγματοσ του
Μυοκαρδίου
– Μθ κανατθφόρου αγγειακοφ εγκεφαλικοφ
επειςοδίου
– Αςτακοφσ ςτθκάγχθσ που απαιτεί νοςθλεία
Μια ανεξάρτθτθ επιτροπι για τα κλινικά τελικά ςθμεία, θ οποία δεν γνώριηε
τθν κατανομι του πλθκυςμοφ ςτισ κεραπείεσ, αξιολόγθςε όλα τα πικανά
καρδιαγγειακά τελικά ςθμεία
78
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
78
Σθμεία
Χρόνοσ ζωσ —
– Δευτερεφον ςφνκετο καρδιαγγειακό τελικό ςθμείο
(μθ κανατθφόρο ζμφραγμα του μυοκαρδίου, μθ κανατθφόρο αγγειακό
εγκεφαλικό επειςόδιο, κάνατοσ ςχετιηόμενοσ με το καρδιαγγειακό)
– Ρρϊτο επιβεβαιωμζνο επειςόδιο των ςυνιςτωςϊν του κφριου τελικοφ
ςθμείου
(κάνατοσ ςχετιηόμενο με το καρδιαγγειακό, μθ κανατθφόρο ζμφραγμα του
μυοκαρδίου, μθ κανατθφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επειςόδιο, αςτακισ
ςτθκάγχθ που απαιτεί νοςθλεία)
– Ρρϊτο κανατθφόρο ι μθ ζμφραγμα του μυοκαρδίου (MI)
– Ρρϊτο κανατθφόρο ι μθ αγγειακό εγκεφαλικό επειςόδιο
– Θνθςιμότθτα από κάκε αιτία
– Ανάγκθ για νοςθλεία λόγω καρδιακισ ανεπάρκειασ
– Ανάγκθ για νοςθλεία λόγω καρδιακισ ανεπάρκειασ ι κανάτου ςχετιηόμενου
με το καρδιαγγειακό
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
79
Άλλα Δευτερεφοντα Τελικά Σθμεία
• Μεταβολι τθσ τιμισ τθσ HbA1c ςτθν πορεία του
χρόνου
• Μεταβολι τθσ νεφρικισ λειτουργίασ ςτθν πορεία του
χρόνου
– eGFR
– Λόγοσ αλβουμίνθσ/κρεατινίνθσ οφρων
• Χρόνοσ ζναρξθσ ινςουλινοκεραπείασ ςε αςκενείσ που
δεν λάμβαναν ινςουλίνθ
• Σε όλουσ τουσ αςκενείσ, χρόνοσ για τθν επόμενθ
παρζμβαςθ ςτθ κεραπεία (άλλο AHA ι ινςουλίνθ)
• Χριςθ ιατρικϊν πόρων
(π.χ., νοςθλείεσ, επιςκζψεισ ςε ιατρεία) — τα ςτοιχεία αυτά δεν
θα παρουςιαςθοφν ςήμερα
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
80
Βαςικά Κριτιρια Ζνταξθσ
• Σακχαρϊδθσ Διαβιτθσ τφπου 2 (A1c ≥6.5% & ≤8.0%)
– Στακερι από του ςτόματοσ μονοκεραπεία, διπλι κεραπεία με
μετφορμίνθ, πιογλιταηόνθ ι ςουλφονυλουρία ι ςτακερι δόςθ
ινςουλίνθσ με ι χωρίσ μετφορμίνθ
• Ηλικία ≥50 ετϊν
• Προχπάρχουςα αγγειακι νόςοσ κακοριςμζνθ ωσ:
– Ιςτορικό εμφράγματοσ του μυοκαρδίου
– Ρροθγοφμενθ ςτεφανιαία επαναγγείωςθ
– Στεφανιογραφία με μία τουλάχιςτον ≥50% ςτζνωςθ
– Ιςτορικό ιςχαιμικοφ εγκεφαλικοφ
– Καρωτιδικι νόςοσ με ≥50% ςτζνωςθ καρωτίδων
– Αποδεδειγμζνθ Ρεριφερικι αγγειακι νόςοσ
• Δυνατότθτα επίςκεψθσ ςτο κεράποντα ιατρό τουλάχιςτον μια φορά
ετθςίωσ
*
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
81
Βαςικά Κριτιρια Αποκλειςμοφ
• Διαβιτθσ τφπου 1 ι ιςτορικό διαβθτικισ κετοξζωςθσ
• Ιςτορικό ≥2 επειςοδίων ςοβαρισ υπογλυκαιμίασ κατά
τουσ τελευταίουσ 12 μινεσ πριν τθν ζνταξθ
• Εκτιμϊμενοσ ρυκμόσ ςπειραματικισ διικθςθσ (eGFR)
<30mL/min/1.73 m2
• Χριςθ άλλου αναςτολζα DPP-4, GLP-1 αναλόγου, ι
γλιταηόνθσ εκτόσ πιογλιταηόνθσ τουσ προθγοφμενουσ
τρεισ μινεσ
• Κίρρωςθ ιπατοσ
• Ρρογραμματιςμζνθ επαναγγείωςθ
• Εγκυμοςφνθ ι προγραμματιςμζνθ εγκυμοςφνθ
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
82
Σχζδιο Στατιςτικισ Ανάλυςθσ
Η κφρια ανάλυςθ για τθ μθ κατωτερότθτα πραγματοποιικθκε ςτον
πλθκυςμό κατά το πρωτόκολλο (PP)
– Σφμφωνα με τθ διλωςθ ICH E-9/CONSORT
– Ρραγματοποιικθκε επίςθσ υποςτθρικτικι ανάλυςθ βάςει του
πλθκυςμοφ με πρόκεςθ για κεραπεία (ITT)
•Προκακοριςμζνεσ ιεραρχικζσ αναλφςεισ μιασ πλευράσ =0.025:
– Μθ κατωτερότθτα ωσ προσ το δευτερεφον καρδιαγγειακό τελικό
ςθμείο (PP πλθκυςμόσ)
– Ανωτερότθτα ωσ προσ το πρωτεφον καρδιαγγειακό τελικό ςθμείο
(ITT πλθκυςμόσ)
– Ανωτερότθτα ωσ προσ το ςφνκετο δευτερεφον καρδιαγγειακό
τελικό ςθμείο (ITT πλθκυςμόσ)
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
83
Απαγορευμζνεσ κεραπείεσ
• Χριςθ αναςτολζων DPP-4 ι GLP-1 αναλόγων
ανοικτισ επιςιμανςθσ
• Η Χριςθ ροςιγλιταηόνθσ ωσ ταυτόχρονθ
κεραπεία μετά τθν ζνταξθ δεν ενκαρρυνόταν
αλλά και δεν απαγορευόταν.
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
84
χϊρεσ που ςυμμετείχαν ςτθν TECOS
Στρατολόγθςθ:
Δεκζμβριοσ 2008 – Ιοφλιοσ 2012
Βόξεηα Ακεξηθή
2594, 17.7%
Γπηηθή Δπξώπε
2076, 14.2%
Αλαηνιηθή Δπξώπε
3965, 27.0%
Χώξεο Δηξεληθνύ
4565, 31.1%
Λαηηληθή Ακεξηθή
1471,10.0%
Σύλνιν 14,671
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Διάγραμμα
14,735
Κατανομισ
τυχαιοποίκθκαν
(Βάςει Consort )
14,671
περιλιφκθςαν ςτθν ITT ανάλυςθ
64 αποκλείςτθκαν από όλεσ
τισ αναλφςεισ
•11 δεν ζδωςαν
ςυγκατάκεςθ
•53 ςε ζνα κζντρο
αποκλείςκθκαν λόγω
αποκλίςεων από τθν GCP
7332 sitagliptin ITT
7339 placebo ITT
7180 (97.9%) VS γλωζηή
7123 (97.0%) VS γλωζηή
6972 (95.1%) νινθιήξωζαλ
6905 (94.1%) ολοκλιρωςαν
61 (0.8%) LTFU
71 (1.0%) LTFU
29 (48%) VS γλωζηή
33 (46%) VS γλωζηή
299 (4.1%) Απνζύξζεθαλ
363 (4.9%) Απνζύξζεθαλ
179 (60%) VS γλωζηή
185 (51%) VS γλωζηή
ITT = πξόζεζε γηα ζεξαπεία; LTFU = απώιεηα παξαθνινύζεζεο;
VS = δωηηθή θαηάζηαζε, GCP = Οξζή θιηληθή πξαθηηθή
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Ρλθκυςμόσ κατά το Ρρωτόκολλο
ITT Πιεζπζκόο (n)
Απνθιείζηεθαλ νξηζηηθά ιόγω ζνβαξώλ
παξαβηάζεωλ ηνπ πξωηνθόιινπ
PP Πιεζπζκόο (n)
Απνθιείζζεθαλ πξώηκα από ην πξωηεύνλ
ζύλζεην ηειηθό ζεκείν
Πξώηκε δηαθνπή ζεξαπείαο
Έλαξμε απαγνξεπκέλεο ζεξαπείαο
Άιιν
# Πξωηεύνληα επεηζόδηα πνπ απνθιείζζεθαλ
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Sitagliptin
Placebo
7332
7339
75 (1.0%)
73 (1.0%)
7257
7266
1494 (20.4%)
1654 (22.5%)
1378 (18.8%)
1505 (20.5%)
70 (1.1%)
102 (1.4%)
46 (0.6%)
47 (0.6%)
136 (1.9)
151 (2.1%)
87
Χαρακτθριςτικά αςκενϊν κατά τθν ζνταξθ
Χαξαθηεξηζηηθό
Sitagliptin
n=7332
Placebo
n=7339
Ηιηθία (έηε)
65.4 ± 7.9
65.5 ± 8.0
2134 (29.1%)
2163 (29.5%)
Λεπθνί
4955 (67.6%)
5002 (68.2%)
Μαύξνη
206 (2.8%)
241 (3.3%)
Αζηάηεο
1654 (22.6%)
1611 (22.0%)
517 (7.1%)
485 (6.6%)
Ιζπαλόθωλνη ή Λαηίλνη
886 (12.1%)
912 (12.4%)
BMI (kg/m2)
30.2 ± 5.6
30.2 ± 5.7
eGFR (mL/min/1.73 m2)*
74.9 ± 21.3
74.9 ± 20.9
Γπλαίθεο
Φπιή
Άιινη
Οη ηηκέο είλαη νη κέζεο ±SD γηα ηηο ζπλερείο κεηαβιεηέο ή n,% γηα ηηο θαηεγνξηθέο κεηαβιεηέο.
*Γηα ηνλ ππνινγηζκό ηεο eGFR ρξεζηκνπνηήζεθε ε εμίζωζε MDRD . Παξνπζηάδνληαη νη ηηκέο
όπωο αλαθέξνληαη από ηα θέληξα..
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
88
Χαρακτθριςτικά αςκενϊν κατά τθν ζνταξθ—
Διαχείριςθ Καρδιαγγειακοφ Κινδφνου
Χαξαθηεξηζηηθό
Sitagliptin
n=7332
Placebo
n=7339
Σπζηνιηθή Πίεζε (mmHg)
135 ± 16.9
135 ± 17.1
Γηαζηνιηθή Πίεζε (mmHg)
77.1 ± 10.3
77.2 ± 10.6
Οιηθή Χνιεζηεξόιε (mg/dL)
166.1 ± 44.8
165.4 ± 45.9
LDL-C (mg/dL)
91.2 ± 63.8
90.7 ± 51.2
HDL-C (mg/dL)
43.5 ± 12.0
43.4 ± 13.0
166.0 ± 101.0
164.8 ± 98.8
Χξήζε Αζπηξίλεο
5764 (78.6%)
5754 (78.4%)
Χξήζε Σηαηίλεο
5851 (79.8%)
5868 (80.0%)
Τξηγιπθεξίδηα (mg/dL)
Αγωγέο
Οη ηηκέο είλαη νη κέζεο ±SD γηα ηηο ζπλερείο κεηαβιεηέο ή n,% γηα ηηο θαηεγνξηθέο
κεηαβιεηέο
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
89
Χαρακτθριςτικά αςκενϊν κατά τθν ζνταξθ—
Καρδιαγγειακι νόςοσ
Sitagliptin
n=7332
Placebo
n=7339
Πξνϋπάξρνπζα θαξδηαγγεηαθή
λόζνο
5397 (73.6%)
5466 (74.5%)
Έκθξαγκα Μπνθαξδίνπ
3133 (42.7%)
3122 (42.5%)
PCI
2814 (38.9%)
2900 (40.1%)
CABG
1845 (25.2%)
1819 (24.8%)
≥50% ζηέλωζε ζηεθαληαίωλ
3804 (51.9%)
3883 (52.9%)
1806 (24.6%)
1782 (24.3%)
1297 (17.7%)
1258 (17.1%)
Παξνδηθό ηζραηκηθό επεηζόδην
280 (3.8%)
286 (3.9%)
≥50% ζηέλωζε θαξωηίδωλ
431 (5.9%)
429 (5.8%)
Πεξηθεξηθή αγγεηαθή λόζνο
1217 (16.6%)
1216 (16.6%)
Ιζηνξηθό θαξδηαθήο αλεπάξθεηαο
1303 (17.8%)
1340 (18.3%)
Χαξαθηεξηζηηθό
Πξνϋπάξρνπζα
αγγεηνεγθεθαιηθή λόζνο
Δγθεθαιηθό επεηζόδην
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
90
Χαρακτθριςτικά αςκενϊν κατά τθν ζνταξθ—
Σακχαρϊδθσ Διαβιτθσ
Sitagliptin
n=7332
Placebo
n=7339
Γηάξθεηα Γηαβήηε (έηε)
11.6 ± 8.1
11.6 ± 8.1
HbA1c (%)
7.2 ± 0.5
7.2 ± 0.5
Μεηθνξκίλε
5936 (81.0%)
6030 (82.2%)
Σνπιθνλπινπξία
3346 (45.6%)
3299 (45.0%)
Γιηηαδόλε
196 (2.7%)
200 (2.7%)
Ιλζνπιίλε
1724 (23.5%)
1684 (22.9%)
50 (33, 80)
50 (32, 80)
Μνλνζεξαπεία
3496 (47.7%)
3498 (47.7%)
Γηπιή ζπλδπαζηηθή ζεξαπεία
3766 (51.4%)
3768 (51.3%)
Χαξαθηεξηζηηθό
Αγωγέο πνπ ιακβάλνληαλ ωο
κνλνζεξαπεία ή ζε ζπλδπαζκό
Γηάκεζε εκεξήζηα δνζνινγία (κνλάδεο)
Οη ηηκέο είλαη νη κέζεο ±SD γηα ηηο ζπλερείο κεηαβιεηέο ή n,% γηα ηηο θαηεγνξηθέο
κεηαβιεηέο
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
91
Ραρακολοφκθςθ Συμμετεχόντων
Παξαθνινύζεζε
Παξαθνινύζεζε, έηε
Πξωηεύνπζα έθβαζε
Γηάκεζε (IQR)
2.84 (2.19, 3.61)
Γεπηεξεύνπζα έθβαζε
Γηάκεζε (IQR)
2.87 (2.21, 3.63)
Θλεζηκόηεηα από θάζε αηηία
Γηάκεζε (IQR)
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
3.02 (2.31, 3.76)
92
Ακροιςτικι Αναλογία ςυμμετεχόντων που
χάκθκαν ι αποςφρκθκαν από τθ μελζτθ
At the end of Year
1
At the end of Year
2
At the end of Year
3
Sitagliptin: 2.7%
Sitagliptin: 4.0%
Sitagliptin: 5.0%
Placebo: 3.3%
Placebo: 5.1%
Placebo: 6.0%
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Ακροιςτικι Αναλογία ςυμμετεχόντων που
χάκθκαν ι αποςφρκθκαν από τθ μελζτθ που
διζκοψαν τθ κεραπεία
At the end of
Year 2
At the end of
Year 1
Sitagliptin: 11.1%
Sitagliptin: 17.9%
Placebo: 19.9%
Placebo: 12.2%
At the end of
Year 3
Sitagliptin: 24.5%
Placebo: 26.6%
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Γλυκαιμικόσ Ζλεγχοσ
Διάρηζηα ηεηξάγσλα (LS) HbA1c ± 1SD
Σπλνιηθή Μέζε δηαθνξά LS
-0.29% (-0.32, -0.27), p<0.0001
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Ζναρξθ επιπρόςκετων
αντιυπεργλυκαιμικϊν παραγόντων
Sitagliptin
n=7332
Placebo
n=7339
Έλαξμε επόκελεο αληηδηαβεηηθήο αγσγήο
ITT HR 0.72 (95% CI 0.68, 0.77), p<0.001
# Αζζελείο
1591 (21.7%)
2046 (27.9%)
8.5
11.6
1 έηνο, % (95% CI)
6.7 (6.1, 7.3)
9.3 (8.6, 10.0)
2 έηε, % (95% CI)
14.9 (14.1, 15.7)
20.3 (19.4, 21.3)
3 έηε, % (95% CI)
23.4 (22.2, 24.5)
31.3 (30.1, 32.6)
4 έηε, % (95% CI)
33.1 (31.4, 34.9)
41.5 (39.6, 43.3)
Σπρλόηεηα ζπκβακάηωλ αλά 100 αλζξωπνέηε
Αζξνηζηηθή επίπηωζε (%) επεηζνδίωλ
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
96
Ζναρξθ Χρόνιασ Ινςουλινοκεραπείασ
Sitagliptin*
n=5608
Placebo*
n=5655
Έλαξμε ρξόληαο ηλζνπιηλνζεξαπείαο
ITT HR 0.70 (95% CI 0.63, 0.79) p<0.001
# Αζζελείο
542 (9.7%)
744 (13.2%)
3.44
4.85
1 έηνο, % (95% CI)
3.2 (2.8, 3.7)
4.8 (4.3, 5.4)
2 έηε, % (95% CI)
6.4 (5.8, 7.1)
9.7 (8.9, 10.5)
3 έηε, % (95% CI)
9.8 (9.0, 10.7)
14.1 (13.1, 15.1)
4 έηε, % (95% CI)
13.2 (12.1, 14.5)
17.5 (16.3, 18.9)
Σπρλόηεηα ζπκβακάηωλ αλά 100 αλζξωπνέηε
Αζξνηζηηθή επίπηωζε (%) επεηζνδίωλ
*Αζζελείο όρη ζε ηλζνπιίλε θαηά ηελ έλαξμε
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Εκτιμϊμενοσ ΢υκμόσ Σπειραματικισ διικθςθσ (eGFR)
Mean ± 1SD
Δθηηκώκελε ζπλνιηθή κέζε δηαθνξά*:
-1.34 ml/min/1.73m2 (95%CI -1.76, -0.91), p<0.0001
*Μηθηό κνληέιν ηπραίωλ ζηαζεξώλ & θιίζεωλ, πξνζαξκνζκέλν γηα ηελ αξρηθή ηηκή θαη ηελ πεξηνρή
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Σοβαρι Υπογλυκαιμία*
ITT HR (95% CI): 1.12 (0.89–1.40), p=0.33
Sitagliptin
Placebo
Σπκκεηέρνληεο κε
επεηζόδην
n (%)
Σπκκεηέρνληεο κε
επεηζόδην
n (%)
160 (2.2%)
143 (1.9%)
0.78
0.70
Σπρλόηεηα ζπκβακάηωλ αλά
100 αλζξωπνέηε
*Υπνγιπθαηκία πνπ απαηηεί παξέκβαζε
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
99
Επιβεβαιωμζνθ οξεία παγκρεατίτιδα &
παγκρεατικόσ καρκίνοσ
ITT HR 1.93 (0.96, 3.88), p=0.065
Αζζελείο
Δπεηζόδηα
Sitagliptin
(n=7332)
Placebo
(n=7339)
Sitagliptin
Placebo
23 (0.3%)
12 (0.2%)
25
17
Σνβαξή
4
0
4
0
Ήπηα
19
11
21
16
Άγλωζηεο ζνβαξόηεηαο
0
1
0
1
Ομεία Παγθξεαηίηηδα
ITT HR 0.66 (0.28, 1.51), p=0.32
Παγθξεαηηθόο θαξθίλνο
Sitagliptin
n=7332
Placebo
n=7339
9 (0.1%)
14 (0.2%)
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
100
Επιβεβαιωμζνεσ καταςτατικά
οριηόμενεσ Κακοικειεσ*
ITT HR 0.91 (0.77, 1.08), p=0.27
Sitagliptin
n=7332
Placebo
n=7339
Σπλνιηθόο αξηζκόο θαθνεζεηώλ
278
308
Αξηζκόο αζζελώλ κε θαθνήζεηα
268 (3.7%)
290 (4.0%)
41 (0.6%)
43 (0.6%)
21 (0.3%)
28 (0.4%)
15 (0.2%)
49 (0.7%)
35 (0.5%)
34 (0.5%)
25 (0.3%)
11 (0.1%)
9 (0.1%)
14 (0.2%)
Δπεηζόδηα
5 πην ζπλεζηζκέλνη ηύπνη θαθνεζεηώλ
Πξνζηάηεο
Πλεύκνλαο (βξόγρνη)
Παρύ έληεξν
Οπξνδόρνο θύζηε
Μειάλωκα
Παγθξεαηηθόο θαξθίλνο
*Νενδηαγλωζκέλε θαθνήζεηα ή πξώηε ππνηξνπή πξνεγνπκέλωο
δηαγλωζκέλεο θαθνήζεηαο θαηά ηελ πεξίνδν ηεο κειέηεο
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Σοβαρζσ Ανεπικφμθτεσ Ενζργειεσ*
Σνβαξέο Αλεπηζύκεηεο Δλέξγεηεο
Sitagliptin
N=7332
Placebo
N=7339
Αζζελείο
n (%)
Δπεηζόδηα
Αζζελείο
n (%)
Δπεηζόδηα
Καινήζε , θαθνήζε θαη
απξνζδηόξηζηα λενπιάζκαηα
341 (4.7%)
405
371 (5.1%)
470
Τξαπκαηηζκνί, δειεηεξηάζεηο θαη
παξεκβαηηθέο επηπινθέο
146 (2.0%)
165
133 (1.8%)
153
Γαζηξεληεξηθέο δηαηαξαρέο
130 (1.8%)
143
102 (1.4%)
121
Γηαηαξαρέο κπνζθειεηηθνύ θαη
ζπλδεηηθνύ ηζηνύ
118 (1.6%)
136
93 (1.3%)
102
Γηαηαξαρέο αλαπλεπζηηθνύ, ζώξαθα
θαη κεζνζσξαθίνπ
66 (0.9%)
81
77 (1.0%)
95
*Αλά νξγαληθό ζύζηεκα κε επίπηωζε ≥1% ζε θάζε νκάδα
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
102
Ρρωτεφουςα ςφνκετθ καρδιαγγειακι
ζκβαςθ*
Ανάλυςθ PP για τθ μθ-κατωτερότθτα
•
Θάλαηνο ζρεηηδόκελνο κε ην θαξδηαγγεηαθό, κε ζαλαηεθόξν έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ,
κε ζαλαηεθόξν αγγεηαθό εγθεθαιηθό επεηζόδην, αζηαζή ζηεζάγρε πνπ απαηηεί λνζειεία
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Ρρωτεφουςα ςφνκετθ καρδιαγγειακι ζκβαςθ*
Ανάλυςθ ITT για τθν ανωτερότθτα
•
Θάλαηνο ζρεηηδόκελνο κε ην θαξδηαγγεηαθό, κε ζαλαηεθόξν έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ,
κε ζαλαηεθόξν αγγεηαθό εγθεθαιηθό επεηζόδην, αζηαζήο ζηεζάγρε πνπ απαηηεί λνζειεία
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Πξσηεύνπζα ζύλζεηε θαξδηαγγεηαθή έθβαζε*
Αλάιπζε ITT
Αξηζκόο αζζελώλ κε επεηζόδηα
Sitagliptin
n=7332
Placebo
n=7339
Πξσηεύνπζα ζύλζεηε θαξδηαγγεηαθή
έθβαζε
839 (11.4%)
851 (11.6%)
4.06 per 100 pyrs
4.17 per 100 pyrs
ITT HR=0.98 (0.89, 1.08), p=0.65
Δπηκέξνπο ζπληζηώζεο
•
Θάλαηνο ζρεηηδόκελνο κε ην θαξδηαγγεηαθό
311 (4.2%)
291 (4.0%)
•
Με ζαλαηεθόξν έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ MI
275 (3.8%)
286 (3.9%)
•
Με ζαλαηεθόξν αγγεηαθό εγθεθαιηθό
επεηζόδην
145 (2.0%)
157 (2.1%)
•
Αζηαζήο ζηεζάγρε πνπ απαηηεί λνζειεία
108 (1.5%)
117 (1.6%)
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Δευτερεφουςα ςφνκετθ καρδιαγγειακι ζκβαςθ*
Ανάλυςθ ITT για τθν ανωτερότθτα
•
Θάλαηνο ζρεηηδόκελνο κε ην θαξδηαγγεηαθό, κε ζαλαηεθόξν έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ,
κε ζαλαηεθόξν αγγεηαθό εγθεθαιηθό επεηζόδην,
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Πξσηεύνπζα ζύλζεηε θαξδηαγγεηαθή έθβαζε*
Πιεζπζκόο ITT
Αξηζκόο αζζελώλ κε επεηζόδηα
Sitagliptin
n=7332
Placebo
n=7339
Πξσηεύνπζα ζύλζεηε θαξδηαγγεηαθή
έθβαζε
745 (10.2%)
746 (10.2%)
3.58 per 100 pyrs
3.62 per 100 pyrs
ITT HR=0.99 (0.89, 1.10), p=0.84
Δπηκέξνπο ζπληζηώζεο
•
Θάλαηνο ζρεηηδόκελνο κε ην
θαξδηαγγεηαθό
313 (4.3%)
293 (4.0%)
•
Με ζαλαηεθόξν έκθξαγκα ηνπ
κπνθαξδίνπ MI
285 (3.9%)
294 (4.0%)
•
Με ζαλαηεθόξν αγγεηαθό
εγθεθαιηθό επεηζόδην
147 (2.0%)
159 (2.2%)
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Θνθςιμότθτα από κάκε αιτία
Sitagliptin
Placebo
n=7332
(Ρλθκυςμόσ
ITT) n=7339
Θλεζηκόηεηα από θάζε αηηία
547 (7.5%)
537 (7.3%)
2.48 per 100 pyrs
2.45 per 100 pyrs
ITT HR=1.01 (0.90, 1.14), p=0.88
Με θαξδηαγγεηαθήο πξνέιεπζεο
167 (2.3%)
171 (2.3%)
Άγλωζηε*
109 (1.5%)
107 (1.5%)
Καξδηαγγεηαθήο πξνέιεπζεο
•
Αηθλίδηνο θαξδηαθόο ζάλαηνο
72 (1.0%)
73 (1.0%)
•
Ομύ έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ
21 (0.3%)
27(0.4%)
•
Καξδηαθή αλεπάξθεηα
28 (0.4%)
35 (0.5%)
•
Δγθεθαιηθό επεηζόδην
29 (0.4%)
36 (0.5%)
•
Άιιε θαξδηαγγεηαθή αηηία
8 (0.1%)
5 (0.1%)
•
Δηθαδόκελε θαξδηαγγεηαθή αηηία
113 (1.5%)
83 (1.1%)
* Πξνζκεηξήζεθαλ ωο θαξδηαγγεηαθήο πξνέιεπζεο γηα ηελ αξρηθή αλάιπζε
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Νοςθλεία λόγω Καρδιακισ
Ανεπάρκειασ* - Ανάλυςθ ΙΤΤ
* Πξνζαξκνζκέλν βάζεη ηνπ ηζηνξηθνύ θαξδηαθήο
αλεπάξθεηαο θαηά ηελ έληαμε
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Δηζαγσγή ζην λνζνθνκείν ιόγσ Καξδηαθήο
Αλεπάξθεηαο* - Πιεζπζκόο ΙΤΤ
Αξηζκόο αζζελώλ κε επεηζόδηα
Sitagliptin
n=7332
Placebo
n=7339
Δηζαγσγή ζην λνζνθνκείν ιόγσ
Καξδηαθήο Αλεπάξθεηαο†
228 (3.1%)
229 (3.1%)
1.07 per 100 pyrs
1.09 per 100 pyrs
ITT HR=1.00 (0.83, 1.20), p=0.98
Δηζαγσγή ζην λνζνθνκείν ιόγσ
Καξδηαθήο Αλεπάξθεηαο† ή ζαλάηνπ
ζρεηηδόκελνπ κε ην θαξδηαγγεηαθό
538 (7.3%)
525 (7.2%)
2.54 per 100 pyrs
2.50 per 100 pyrs
ITT HR=1.02, (0.90, 1.15), p=0.74
* Πξνζαξκόζηεθε ωο πξνο ην ηζηνξηθό θαξδηαθήο αλεπάξθεηαο θαηά ηελ έληαμε
† Πξνθαζνξηζκέλε αλάιπζε
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Πξσηεύνπζα ζύλζεηε θαξδηαγγεηαθή έθβαζε
Αλάιπζε πξνθαζνξηζκέλσλ ππννκάδσλ* (1)
* Πιεζπζκόο ITT
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Πξσηεύνπζα ζύλζεηε θαξδηαγγεηαθή έθβαζε
Αλάιπζε πξνθαζνξηζκέλσλ ππννκάδσλ* (2)
* Πιεζπζκόο ITT
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Πξσηεύνπζα ζύλζεηε θαξδηαγγεηαθή έθβαζε
Αλάιπζε πξνθαζνξηζκέλσλ ππννκάδσλ* (3)
* Πιεζπζκόο ITT
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Πξσηεύνπζα ζύλζεηε θαξδηαγγεηαθή έθβαζε
Αλάιπζε πξνθαζνξηζκέλσλ ππννκάδσλ* (4)
* Πιεζπζκόο ITT
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Πξσηεύνπζα ζύλζεηε θαξδηαγγεηαθή έθβαζε
Αλάιπζε πξνθαζνξηζκέλσλ ππννκάδσλ* (5)
* Πιεζπζκόο ITT
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Ρερίλθψθ Αποτελεςμάτων (1)
• Για τθν Πρωτεφουςα ςφνκετθ καρδιαγγειακι ζκβαςθ
(κάνατοσ ςχετιηόμενοσ με το καρδιαγγειακό, μθ κανατθφόρο ζμφραγμα του
μυοκαρδίου MI, μθ κανατθφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επειςόδιο ι αςτακισ
ςτθκάγχθ που απαιτεί νοςθλεία) θ ςιταγλιπτίνθ ςυγκρινόμενθ με το
placebo, ιταν μθ κατώτερθ και όχι ανώτερθ
• Για τθν Δευτερεφουςα ςφνκετθ καρδιαγγειακι ζκβαςθ
(κάνατοσ ςχετιηόμενοσ με το καρδιαγγειακό, μθ κανατθφόρο ζμφραγμα του
μυοκαρδίου MI, μθ κανατθφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επειςόδιο) θ
ςιταγλιπτίνθ ςυγκρινόμενθ με το placebo, ιταν μθ κατώτερθ και όχι ανώτερθ
• Το ποςοςτό νοςθλειϊν λόγω καρδιακισ ανεπάρκειασ ιταν παρόμοιο μεταξφ
των ομάδων
• Η επίπτωςθ για τθ ςοβαρι υπογλυκαιμία ιταν παρόμοια μεταξφ των ομάδων
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Ρερίλθψθ Αποτελεςμάτων (2)
• Η ςυχνότθτα εμφάνιςθσ λοιμώξεων και θανάτων λόγω
λοιμώξεων δεν διζφερε μεταξφ των ομάδων
• Η επίπτωςθ των ςυνολικών κακοηθειών δεν διζφερε μεταξφ των
ομάδων
• Συνολικά, τα επιβεβαιωμζνα επειςόδια οξείασ παγκρεατίτιδασ
ιταν ςπάνια, αλλά αρικμθτικά ςυχνότερα ςτθν ομάδα τθσ
ςιταγλιπτίνθσ
• Συνολικά, τα επιβεβαιωμζνα επειςόδια παγκρεατικοφ καρκίνου
ιταν ςπάνια, αλλά αρικμθτικά ςυχνότερα ςτθν ομάδα του
placebo
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Ρερίλθψθ Αποτελεςμάτων (3)
• Η μελζτθ TECOS ιταν μια μελζτθ αξιολόγηςησ τησ
καρδιαγγειακήσ αςφάλειασ
• Στθ μελζτθ ζγινε προςπάκεια για παρόμοια γλυκαιμικι ρφκμιςθ
με ςκοπό να μθν επθρεαςκοφν τα αποτελζςματα από τθ
διαφορά μεταξφ των ομάδων, με αποτζλεςμα να υπάρξει μια
μικρή μόνο διαφορά ςτα επίπεδα τησ HbA1c μεταξφ των δυο
ομάδων
• Η αξία τθσ ςιταγλιπτίνθσ ωσ φάρμακο που μειϊνει τα επίπεδα
γλυκόηθσ επιβεβαιϊκθκε διότι πιο ςυχνά χρειάςκθκε να
ξεκινήςει θεραπεία με ινςουλίνη ι να προςτεθοφν άλλα
αντιυπεργλυκαιμικά ςκευάςματα ςτθν ομάδα των αςκενϊν που
λάμβαναν placebo.
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
θζδθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθζ
δθ
Θάσος
Θάσος
Θάσος
ΕΤΥΑΡΙ΢ΣΩ ΓΙΑ ΣΗΝ
ΠΡΟ΢ΟΥΗ ΢Α΢