Transcript Samenvatting van de productkenmerken

spc-fosfomycin13421000-nl-4-0
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fomicyt 40 mg/ml poeder voor oplossing voor infusie
2
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén ml gereconstitueerde oplossing bevat 40 mg fosfomycine.
Elke fles met 2,69 g poeder bevat 2,64 g dinatriumfosfomycine, wat overeenkomt met
2 g fosfomycine en 0,64 g natrium, te reconstitueren in 50 ml oplosmiddel.
Elke fles met 5,38 g poeder bevat 5,28 g dinatriumfosfomycine, wat overeenkomt met
4 g fosfomycine en 1,28 g natrium, te reconstitueren in 100 ml oplosmiddel.
Elke fles met 10,76 g poeder bevat 10,56 g dinatriumfosfomycine, wat overeenkomt
met 8 g fosfomycine en 2,56 g natrium, te reconstitueren in 200 ml oplosmiddel.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor infusie.
Wit tot crèmekleurig poeder.
4
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Fosfomycine is geïndiceerd voor de behandeling van de volgende infecties bij
volwassenen en kinderen, onder wie ook zuigelingen (zie rubriek 5.1):
- osteomyelitis
- gecompliceerde urineweginfecties
- nosocomiale infecties van de onderste luchtwegen
- bacteriële meningitis
- bacteriëmie die optreedt in samenhang met een van de bovenstaande infecties, of
waarvan dit vermoed wordt
Fosfomycine mag uitsluitend worden gebruikt wanneer het niet gepast wordt geacht
antibacteriële middelen te gebruiken die gewoonlijk worden aanbevolen voor de
initiële behandeling van de bovenstaande infecties, of wanneer die alternatieve
antibacteriële middelen niet doeltreffend bleken.
1
spc-fosfomycin13421000-nl-4-0
De officiële richtlijnen over het correcte gebruik van antibacteriële middelen moeten
in acht worden genomen.
Voor informatie over de combinatie met andere antibiotica, zie rubriek 4.4 en 4.5.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
De dagelijkse dosis fosfomycine wordt bepaald op basis van de indicatie, ernst en locatie
van de infectie, de gevoeligheid van het (de) pathoge(e)n(en) voor fosfomycine en de
geschatte creatinineklaring. Bij kinderen spelen ook de leeftijd en het lichaamsgewicht
een rol.
Volwassen en adolescenten ≥ 12 jaar (> 40 kg):
Fosfomycine wordt hoofdzakelijk onveranderd via de nieren uitgescheiden. Dit zijn
de algemene doseringsrichtlijnen voor volwassenen met een geschatte
creatinineklaring van > 80 ml/min.:
Indicatie
Osteomyelitis
Gecompliceerde urineweginfecties
Nosocomiale infectie van de onderste
luchtwegen
Bacteriële meningitis
Dagelijkse dosis
12-24 g a in 2-3 verdeelde doses
12-16 g b in 2-3 verdeelde doses
12-24 g a in 2-3 verdeelde doses
16-24 g a in 3-4 verdeelde doses
Individuele doses mogen niet hoger zijn dan 8 g.
a
Het regime met hoge dosering verdeeld over 3 doses moet worden gebruikt bij
ernstige infecties waarvan verwacht wordt of bekend is dat ze veroorzaakt zijn door
minder gevoelige bacteriën.
b
Er zijn beperkte gegevens over de veiligheid beschikbaar, met name voor doses van
meer dan 16 g/dag. Speciale voorzichtigheid is geboden wanneer dergelijke doses
worden voorgeschreven.
Dosering bij nierinsufficiëntie
De dosisaanbevelingen voor patiënten met een verstoorde nierfunctie zijn gebaseerd
op farmacokinetische modellen en beperkte klinische gegevens. De veiligheid en
doeltreffendheid zijn nog niet geëvalueerd in klinische studies.
Het is onduidelijk of dosisbeperkingen nodig zijn voor patiënten met een geschatte
creatinineklaring tussen 40 en 80 ml/min. In die gevallen is grote voorzichtigheid
geboden, zeker wanneer de hogere doses binnen het aanbevolen bereik worden
overwogen.
Bij patiënten met een verstoorde nierfunctie moet de dosis fosfomycine worden
aangepast aan de graad van de nierfunctie vermindering.
Dosistitratie moet worden gebaseerd op creatinineklaringwaarden. Bij volwassenen
kan de creatinineklaring worden berekend volgens de volgende formule van Cockroft
en Gault:
2
spc-fosfomycin13421000-nl-4-0
Creatinineklaring (CLCR)
bij mannen [ml/min.]
=
(140 – leeftijd [jaren]) x lichaamsgewicht [kg]
72 x serumcreatinine [mg/dl]
Om de CLCR bij vrouwen te berekenen wordt het resultaat van deze formule
vermenigvuldigd met 0,85.
Doseringstabel voor patiënten met een verstoorde nierfunctie:
a
CLCR patiënt
CLCR patiënt /
CLCR normaal
Aanbevolen dagelijkse dosering
40 ml/min.
30 ml/min.
20 ml/min.
10 ml/min.
0,333
0,250
0,167
0,083
70% (in 2-3 verdeelde doses)
60% (in 2-3 verdeelde doses)
40% (in 2-3 verdeelde doses)
20% (in 1-2 verdeelde doses)
a
De dosis wordt uitgedrukt als een deel van de dosis die geschikt zou worden geacht
als de nierfunctie van de patiënt normaal was geweest.
De eerste dosis moet worden verhoogd met 100% (ladingsdosis), maar mag niet hoger
zijn dan 8 g.
Patiënten die nierfunctievervangende therapie ondergaan
Patiënten die chronische intermitterende dialyse ondergaan (om de 48 uur) moeten 2 g
fosfomycine toegediend krijgen aan het eind van elke dialysesessie.
Tijdens een continue veno-veneuze hemofiltratie (CVVH na verdunning) wordt
fosfomycine doeltreffend geëlimineerd. Voor patiënten die CVVH na verdunning
ondergaan, is geen dosisaanpassing vereist. In een onderzoek met 12 patiënten onder
CVVH werd gebruikgemaakt van de gebruikelijke hemofilters in polyethersulfon met een
membraanoppervlak van 1,2 m2 en een gemiddelde ultrafiltratiesnelheid van 25 ml/min.
In deze klinische omgeving bedroegen de gemiddelde plasmaklaring en
eliminatiehalfwaardetijd in plasma respectievelijk 100 ml/min. en 12 uur.
Er bestaan geen klinische gegevens voor intraveneus toegediend fosfomycine bij
patiënten die CVVH vóór verdunning of andere vormen van nierfunctievervangende
therapie ondergaan.
Leverfunctiestoornis
Er zijn geen gegevens waaruit blijkt dat een dosisaanpassing nodig is voor patiënten
met een verstoorde leverfunctie.
Oudere patiënten
Dee aanbevolen doses voor volwassenen moeten ook worden gebruikt bij oudere
patiënten. Voorzichtigheid is geboden wanneer de hogere doses binnen het
aanbevolen bereik worden overwogen (zie ook aanbevelingen voor de dosering bij
patiënten met een verstoorde nierfunctie).
3
spc-fosfomycin13421000-nl-4-0
Pediatrische patiënten
Dosisaanbevelingen zijn gebaseerd op zeer beperkte gegevens.
Zuigelingen, baby’s en kinderen < 12 jaar (< 40 kg)
De dosering van fosfomycine bij kinderen moet afgestemd worden op de leeftijd en
het lichaamsgewicht (LW):
Leeftijd/gewicht
Premature zuigelingen
(leeftijd a < 40 weken)
Zuigelingen
(leeftijd a 40-44 weken)
Baby’s van 1 tot 12 maanden
(tot 10 kg LW)
Baby’s en kinderen van 1 tot 12 jaar
(10-40 kg LW)
Dagelijkse dosis
100 mg/kg LW
in 2 verdeelde doses
200 mg/kg LW
in 3 verdeelde doses
200-300 b mg/kg LW
in 3 verdeelde doses
200-400 b mg/kg LW
in 3-4 verdeelde doses
a
Som van zwangerschapsduur en postnatale leeftijd.
b
Het regime met hoge doses kan worden overwogen voor zware of ernstige infecties
(zoals meningitis), met name infecties waarvan verwacht wordt of bekend is dat ze
veroorzaakt zijn door matig gevoelige bacteriën.
Er kunnen geen dosisaanbevelingen worden gedaan voor kinderen met een verstoorde
nierfunctie.
Wijze en duur van toediening
Wijze van toediening
Dinatriumfosfomycine is bestemd voor intraveneuze toediening. De infusie moet ten
minste 15 minuten duren voor de verpakking met 2 g, ten minste 30 minuten voor de
verpakking met 4 g en ten minste 60 minuten voor de verpakking met 8 g.
Gebruik alleen heldere oplossingen.
Als producten die niet specifiek worden aanbevolen voor intra-arteriële therapie
onbedoeld intra-arterieel worden toegediend, kan dat schadelijke gevolgen hebben.
Daarom is het van essentieel belang dat fosfomycine uitsluitend in de aderen wordt
toegediend.
Voor de bereiding van de oplossing voor infusie, zie rubriek 6.6.
Duur van behandeling
De behandelduur moet afgestemd zijn op het infectietype, de ernst van de infectie en
de klinische respons van de patiënt. Relevante therapeutische richtlijnen moeten
worden gevolgd wanneer de behandelduur wordt bepaald.
4
spc-fosfomycin13421000-nl-4-0
4.3
Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid is geboden wanneer intraveneus fosfomycine gelijktijdig met een
ander antibacterieel middel wordt toegediend: er moet worden rekening gehouden met
de resterende gevoeligheden van het (de) pathoge(e)n(en) onder behandeling. Het is
niet bekend of resistentie tegen intraveneus fosfomycine zich sterker ontwikkelt
wanneer het wordt gebruikt als monotherapie. Daarom moet gelijktijdige toediening
met andere antibacteriële middelen ook worden overwogen om
resistentieontwikkeling te voorkomen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer fosfomycine wordt gebruikt bij patiënten met
hartinsuffuciëntie, hypertensie, hyperaldosteronisme, hypernatremie of longoedeem.
1 g fosfomycine (overeenkomend met 1,32 g dinatriumfosfomycine) bevat 14 mmol
(320 mg) natrium. Eén fles met 2 g fosfomycine bevat 28 mmol (640 mg) natrium, één
fles met 4 g fosfomycine bevat 56 mmol (1280 mg) natrium en één fles met 8 g
fosfomycine bevat 111 mmol (2560 mg) natrium.
Het hoge natriumgehalte bij het gebruik van fosfomycine kan de hoeveelheid kalium in
serum of plasma verminderen. Het wordt aanbevolen tijdens de behandeling een
natrium-beperkt dieet aan te houden. In sommige gevallen kunnen kaliumsupplementen
nodig zijn. Tijdens de behandeling met Fomicyt moeten de elektrolytwaarden in het
serum en de waterbalans worden opgevolgd.
In zeer zeldzame gevallen komen acute, potentieel levensbedreigende
overgevoeligheidsreacties (anafylactische shock) voor. Bij de eerste tekenen
(waaronder zweten, misselijkheid, cyanose) moet de infusie van fosfomycine
onmiddellijk worden stopgezet. De intraveneuze lijn moet blijven zitten. Afhankelijk
van de klinische situatie moeten mogelijk gepaste noodmaatregelen worden opgestart.
Antibioticageassocieerde colitis en pseudomembraneuze colitis zijn gemeld bij bijna
alle antibacteriële middelen, waaronder fosfomycine, en kunnen in ernst variëren van
mild tot levensbedreigend. Daarom is het belangrijk met deze diagnose rekening te
houden bij patiënten die tijdens of na de toediening van fosfomycine last hebben van
diarree. Er moet worden overwogen de therapie met fosfomycine stop te zetten en een
specifieke behandeling voor Clostridium difficile toe te dienen. Geneesmiddelen die
de peristaltiek remmen, mogen niet worden gegeven.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ≤ 40ml/min.) is de
eliminatie van fosfomycine aanzienlijk vertraagd. Zie rubriek 4.2 voor een gepaste
dosering van fosfomycine bij nierinsufficiëntie.
5
spc-fosfomycin13421000-nl-4-0
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties met andere geneesmiddelen uitgevoerd met
fosfomycine. Tot nu toe zijn er geen klinisch relevante farmacologische interacties
tussen fosfomycine en andere middelen (genees-, voedings- of stimulerende
middelen) gemeld.
Combinatie met andere antibiotica
In-vitrotests hebben aangetoond dat de combinatie van fosfomycine met een βlactamantibioticum zoals penicilline, ampicilline, cefazoline of de groep van de
carbapenemen, gewoonlijk een additief tot synergistisch effect vertoont. Hetzelfde
geldt voor de combinatie van fosfomycine met de meeste middelen tegen
stafylokokken (linezolid, quinupristine/dalfopristine, moxifloxacine) bij de
behandeling van stafylokokkeninfecties. De combinatie van fosfomycine met
aminoglycosiden bleek hoofdzakelijk ongevoelig voor additieve effecten.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbaarheid
Tot nu toe is er na een behandeling met fosfomycine bij mensen geen daling van de
vruchtbaarheid gemeld. Bij mannelijke en vrouwelijke ratten werd een verminderde
vruchtbaarheid waargenomen na de orale toediening van fosfomycine in
supratherapeutische doses (zie rubriek 5.3.).
Zwangerschap
Voor fosfomycine zijn er geen klinische gegevens over zwangerschappen beschikbaar.
De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke
effecten wat betreft zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, bevalling of
postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Fosfomycine mag daarom niet worden
voorgeschreven aan zwangere vrouwen, tenzij het voordeel opweegt tegen het risico.
Borstvoeding
Na de toediening van fosfomycine zijn kleine hoeveelheden fosfomycine teruggevonden
in de moedermelk. Fosfomycine mag daarom niet worden toegediend tijdens de
borstvoeding, tenzij het voordeel opweegt tegen het risico.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Ook als het product correct wordt toegediend, kunnen zich af en toe bijwerkingen
voordoen die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
belemmeren (zie ook rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling zijn gastro-intestinale
stoornissen en reacties op de injectieplaats. Andere belangrijke bijwerkingen zijn
hypokaliëmie en/of hypernatremie.
Tabel met bijwerkingen
6
spc-fosfomycin13421000-nl-4-0
Bijwerkingen worden opgesomd volgens lichaamssysteem en frequentie overeenkomstig
de volgende classificatie:
Zeer vaak:
≥ 1/10
Vaak:
≥ 1/100 tot < 1/10
Soms:
≥ 1/1.000 tot < 1/100
Zelden:
≥ 1/10.000 tot < 1/1.000
Zeer zelden:
< 1/10.000
Niet bekend:
kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
Systeem/orgaanklassen
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Frequentiecategorie Bijwerkingen
Zelden
Aplastische anemie,
eosinofilie
Niet bekend
Agranulocytose,
granulocytopenie,
leukopenie, pancytopenie,
trombocytopenie,
neutropenie
Zeer zelden
Anafylactische shock (zie
rubriek 4.4)
Soms
Verminderde eetlust,
hypernatremie en/of
hypokaliëmie (zie rubriek
4.4), oedeem
Psychische stoornissen
Niet bekend
Verwarring
Zenuwstelselaandoeningen
Oogaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkasen mediastinumaandoeningen
Soms
Zeer zelden
Soms
Dysgeusie, hoofdpijn
Gezichtsstoornissen
Vertigo
Niet bekend
Soms
Niet bekend
Tachycardie
Dyspneu
Astmatische aanval
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak
Lever- en galaandoeningen
Kokhalzen, maagpijn
Soms
Misselijkheid, braken, diarree
Niet bekend
Pseudomembraneuze colitis
(zie rubriek 4.4)
Soms
Verhoogd
bloedalkalinefosfatase,
aspartaat-aminotransferase en
alanine-aminotransferase
(van voorbijgaande aard)
Zeer zelden
Leververvetting (volledig
omkeerbaar na stopzetting
van fosfomycine)
Niet bekend
Hepatitis, cholestatische
hepatitis, geelzucht
7
spc-fosfomycin13421000-nl-4-0
Systeem/orgaanklassen
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Frequentiecategorie Bijwerkingen
Soms
Uitslag
Niet bekend
Angio-oedeem,
gezichtsoedeem, pruritus,
urticaria
Vaak
Flebitis op de injectieplaats
Soms
Vermoeidheid
Beschrijving van enkele bijwerkingen
Hypokaliëmie kan diffuse symptomen veroorzaken zoals zwakte, vermoeidheid of
oedeem en/of spierspasmen. Ernstige vormen kunnen hyporeflexie en
hartritmestoornissen veroorzaken. Hypernatremie kan in verband worden gebracht
met hypertensie en tekenen van overvulling, zoals oedeem (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De beschikbare informatie over de veiligheid bij pediatrische patiënten is beperkt.
Frequentie, type en ernst van de bijwerkingen zijn naar verwachting vergelijkbaar met
die bij volwassenen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te
melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het
geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het
Nederlands Bijwerkening Centrum Lareb (website: ww.lareb.nl).
4.9
Overdosering
Tot nu toe zijn er geen gevallen van onbedoelde overdosering met klinisch relevante
intoleranties gemeld. Wanneer vermoed wordt dat er een overdosis is toegediend,
moet de patiënt worden gemonitord (met name de elektrolytenwaarden in
plasma/serum) en symptomatisch behandeld. Fosfomycine wordt doeltreffend uit het
lichaam verwijderd door hemodialyse met een gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd
van ongeveer 4 uur.
5
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: antibiotica voor systemisch gebruik, andere antibacteriële
middelen
ATC-code: J01XX01
Werkingsmechanisme
Fosfomycine heeft een bactericide werking op de vermenigvuldiging van pathogenen
omdat het de enzymatische synthese van de bacteriële celwand voorkomt.
8
spc-fosfomycin13421000-nl-4-0
Fosfomycine remt het eerste stadium van intracellulaire synthese van de bacteriële
celwand door peptidoglycaansynthese te verhinderen.
Fosfomycine wordt actief in de bacteriële cel gebracht via twee verschillende
transportsystemen (de sn-glycerol-3-fosfaat- en hexose-6-transportsystemen).
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie
Uit beperkte gegevens blijkt dat fosfomycine zeer waarschijnlijk op een
tijdsafhankelijke manier werkt.
Resistentiemechanisme
Het belangrijkste resistentiemechanisme is een chromosomale mutatie die de
transportsystemen van fosfomycine in de bacteriën wijzigt. Andere
resistentiemechanismen, met plasmiden of transposonen, veroorzaken enzymatische
deactivering van fosfomycine door respectievelijk de molecule te binden aan
glutathion of door het koolstof fosforverbinding in het fosfomycinemolecuul te
splitsen.
Kruisresistentie
Het werkingsmechanisme van fosfomycine verschilt van dat van alle andere
antibioticaklassen. Fosfomycine bleek over het algemeen in vitro actief tegen
klinische isolaten van methicillineresistente stafylokokken, vancomycineresistente
enterokokken, penicilline- en erythromycineresistente streptokokken en
multiresistente Pseudomonas.
Antimicrobieel spectrum van fosfomycine (in vitro)
De gegevens voorspellen alleen de waarschijnlijkheid dat micro-organismen gevoelig
zijn voor fosfomycine.
Voor intraveneus fosfomycine zijn dit de gevoeligheidsbreekpunten vastgelegd door
het Europees Comité voor testen op antimicrobiële resistentie (EUCAST-tabel met
breekpunten, versie 5.0, 2015):
Soorten
Enterobacteriaceae
Staphylococcus spp.
gevoelig
 32 mg/l
 32 mg/l
resistent
> 32 mg/l
> 32 mg/l
De prevalentie van verworven resistentie van bepaalde species kan geografisch en in
de tijd verschillen. Plaatselijke informatie over de resistentiesituatie is dan ook nodig,
vooral om te verzekeren dat ernstige infecties gepast worden behandeld.
In vitro-werkingsspectrum van fosfomycine en resistentie
De volgende tabel is gebaseerd op het breekpunt volgens EUCAST en omvat
organismen die relevant zijn voor de goedgekeurde indicaties:
Vaak gevoelige soorten
Aerobe grampositieve micro-organismen
Staphylococcus aureus
Streptococcus pyogenes
Streptococcus pneumoniae
Aerobe gramnegatieve micro-organismen
Citrobacter spp.
9
spc-fosfomycin13421000-nl-4-0
Edwardsiella spp.
Enterobacter cancerogenus
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Neisseria spp.
Proteus mirabilis
Proteus penneri
Providencia rettgeri
Anaerobe micro-organismen
Peptococcus spp.
Peptostreptococcus spp.
Soorten waarbij verworven resistentie een probleem kan zijn
Grampositieve micro-organismen
Enterococcus faecalis
Staphylococcus epidermidis
Gramnegatieve micro-organismen
Enterobacter cloacae
Klebsiella pneumonia
Proteus inconstans
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
Inherent resistente soorten
Gramnegatieve micro-organismen
Morganella morganii
Anaerobe micro-organismen
Bacteroides spp.
De fysiologisch belangrijke niet-pathogene anaerobe soorten, Lactobacillus en
Bifidobacterium, zijn niet gevoelig voor fosfomycine.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetiek
Een intraveneuze infusie van 4 g en 8 g fosfomycine bij jonge gezonde mannen
resulteerde in maximale serumconcentraties (Cmax) van respectievelijk ongeveer
200 en 400 microgram/ml. De serumhalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur. Bij
oudere en/of kritiek zieke mannen en vrouwen resulteerden intraveneuze doses van
8 g fosfomycine in gemiddelde Cmax en halfwaardetijden in plasma van respectievelijk
ongeveer 350 tot 380 microgram/ml en 3,6 tot 3,8 uur.
Distributie
Het schijnbare distributievolume van fosfomycine bedraagt ongeveer 0,30 l/kg
lichaamsgewicht. Fosfomycine wordt goed gedistribueerd naar weefsels. Er worden
hoge concentraties bereikt in de ogen, botten, wondvocht, spieren, huid, onderhuid,
longen en gal. Bij patiënten met hersenvliesontsteking bereiken de concentraties
hersenvocht zo’n 20 tot 50% van de overeenkomstige serumwaarden. Fosfomycine
10
spc-fosfomycin13421000-nl-4-0
passeert de placenta. In de moedermelk zijn lage hoeveelheden teruggevonden (zo’n
8% van de serumconcentraties). De plasmaproteïnebinding is verwaarloosbaar.
Biotransformatie
Fosfomycine wordt niet gemetaboliseerd door de lever en ondergaat geen
enterohepatische circulatie. Bij patiënten met een verstoorde leverwerking wordt dan
ook geen accumulatie verwacht.
Eliminatie
80 tot 90% van de hoeveelheid fosfomycine die wordt toegediend aan gezonde
volwassenen, wordt binnen 10 uur na een enkele intraveneuze toediening via de
nieren geëlimineerd. Fosfomycine wordt niet gemetaboliseerd, wat wil zeggen dat de
biologisch actieve verbinding wordt geëlimineerd. Bij patiënten met een normale of
licht tot matig verstoorde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 40 ml/min.) wordt zo’n 50
tot 60% van de totale dosis in de eerste 3 tot 4 uur uitgescheiden.
Lineariteit
Fosfomycine vertoont een lineair farmacokinetisch profiel na een intraveneuze infusie
van therapeutische doses.
Speciale populaties
Voor speciale populaties zijn de beschikbare gegevens zeer beperkt.
Ouderen
Alleen op basis van leeftijd is geen dosisaanpassing vereist. Wel moet de nierfunctie
worden beoordeeld en moet de dosis worden beperkt als er aanwijzingen zijn dat de
nierfunctie verminderd is (zie rubriek 4.2).
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van fosfomycine bij kinderen en adolescenten tussen 3 en 15 jaar
en bij voldragen baby’s met een normale nierfunctie is doorgaans vergelijkbaar met
die bij gezonde volwassenen. Bij zuigelingen en baby’s tot 12 maanden met gezonde
nieren is de glomerulaire filtratiesnelheid fysiologisch wel verlaagd in vergelijking
met oudere kinderen en volwassenen. Dit leidt tot een verlenging van de
eliminatiehalfwaardetijd van fosfomycine afhankelijk van het stadium van
nierontwikkeling.
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met een verstoorde nierfunctie neemt de eliminatiehalfwaardetijd
verhoudingsgewijs toe volgens de ernst van de nierinsufficiëntie. Voor patiënten met
creatinineklaringwaarden van 40 ml/min. of minder zijn dosisaanpassingen vereist
(zie ook rubriek 4.2. ‘Dosering bij nierinsufficiëntie’ voor meer details).
Leverinsufficiëntie
De dosering hoeft niet te worden aangepast bij patiënten met leverinsufficiëntie,
omdat de farmacokinetiek van fosfomycine in deze patiëntengroep niet wordt
aangetast.
11
spc-fosfomycin13421000-nl-4-0
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Subacute en chronische toxiciteit
Bij ratten, honden, konijnen en apen is de toxiciteit van fosfomycine geëvalueerd na
herhaalde toediening tot 6 maanden lang. Bij hoge intraperitoneale doses fosfomycine
(> 500 mg/kg/dag) ontwikkelden ratten ademhalingsstilstand, tetanie, anemie,
vermindering van de bloedeiwitten, verhoogd serumcholesterol en verminderde
bloedglucose. Daarnaast kregen honden en apen last van diarree door
antibioticagerelateerde veranderingen in de darmflora na intraveneuze toediening van
doses hoger dan respectievelijk 250 mg/kg/dag en 500 mg/kg/dag. Bij konijnen werd
er geen toxiciteit waargenomen na intraveneuze toediening van 400 mg/kg/dag
gedurende een periode van 1 maand.
Reproductieve toxiciteit
Vruchtbaarheid
Bij mannelijke en vrouwelijke ratten werd een verminderde vruchtbaarheid
vastgesteld bij de maximaal geteste dosis na herhaalde toediening (via een buisje in
de farynx) van maximaal 1400 mg/kg/dag.
Teratogeniciteit
Fosfomycine werd toegediend aan muizen, ratten en konijnen via een buisje in de
farynx in maximale doses van respectievelijk 2 x 120 mg/kg/dag, 1400 mg/kg/dag en
420 mg/kg/dag of intraveneus aan muizen en konijnen in doses van respectievelijk
55,3 mg/kg/dag en maximaal 250 mg/kg/dag. Er waren geen bewijzen voor
embryotoxiciteit of teratogeniciteit.
Perinatale en postnatale toxiciteit
Bij ratten werd een maximale dosis van 2800 mg/kg/dag toegediend via een buisje in
de farynx. Er waren geen bewijzen van foetale, peri- of postnatale toxiciteit.
Mutageniciteit
Er zijn in-vitrotests uitgevoerd om de alkylerende capaciteit en de mutagene werking
van fosfomycine te testen. Fosfomycine vertoonde geen alkylerende werking. In de
Ames-test werd er geen mutagene werking waargenomen in teststammen van
Salmonella typhimurium (TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 en TA 1538, met en
zonder toevoeging van rattenleverhomogenaat) na blootstelling aan fosfomycine tot
1600 microgram/ml.
6
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Barnsteenzuur.
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Hoewel geen chemische/farmaceutische onverenigbaarheden zijn gevonden, mogen
Fomicyt-oplossingen niet worden gemengd met andere parenterale bereidingen dan
die welke vermeld zijn in rubriek 6.6.
12
spc-fosfomycin13421000-nl-4-0
6.3
Houdbaarheid
4 jaar.
De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van de gereconstitueerde
oplossing die onder aseptische omstandigheden is geproduceerd, is aangetoond
gedurende 24 uur bij 25°C indien beschermd tegen licht.
Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt. Als
het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik en
de omstandigheden vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen
ze normaal gezien niet langer zijn dan 24 uur bij 2 tot 8°C, tenzij de reconstitutie
heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische
omstandigheden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor de bewaring van de gereconstitueerde oplossing zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Heldere glazen type II-flessen met een rubberen stop (broombutylrubber) en sluiting die
respectievelijk 2 g (in fles van 100 ml), 4 g (in fles van 100 ml) of 8 g (in fles van
250 ml) Fomicyt bevatten, in verpakkingen van 10 flessen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd
overeenkomstig de lokale voorschriften.
Bereiding van de oplossing voor infusie
Om de oplossing voor infusie te bereiden:
moet Fomicyt 2 g worden opgelost in 50 ml water voor injecties, 5% of 10% glucoseinfusie;
moet Fomicyt 4 g worden opgelost in 100 ml water voor injecties, 5% of 10%
glucose-infusie;
moet Fomicyt 8 g worden opgelost in 200 ml water voor injecties, 5% of 10%
glucose-infusie.
De oplossing warmt een beetje op wanneer het poeder is opgelost.
De gereconstitueerde oplossing is helder en kleurloos tot licht geelachtig.
13
spc-fosfomycin13421000-nl-4-0
Vervangingswaarde
De vervangingswaarden voor de gereconstitueerde oplossingen bedragen 1 ml voor de
verpakking van 2 g, 2 ml voor de verpakking van 4 g en 4 ml voor de verpakking van
8 g.
Deze volumes komen overeen met een volumestijging van 2%. Daarmee moet
rekening worden gehouden wanneer de uiteindelijke oplossing wordt bereid voor het
geval niet de volledige inhoud van de fles wordt gebruikt.
7
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
InfectoPharm Arzneimittel und Consilium GmbH
Von-Humboldt-Str. 1
64646 Heppenheim
Duitsland
8
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
RVG 115433
9
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE
VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 31 juli 2015
10
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
14