Transcript Compliance - aimarpuglia

Asma grave
Gianni Balzano
UOC di Pneumologia
Fondazione Salvatore Maugeri
Istituto Scientifico di Telese
[email protected]
Asma grave
Dimensione del problema
• interessa il 5% - 10% del totale degli asmatici
• assorbe oltre il 50% delle risorse per l’asma
Gruppi di studio internazionali
Definizione di asma grave
•
•
GINA/ NAEPP
ERS Task Force
•
ATS Workshop
•
•
SARP (NIH/NHLBI)
ENFUMOSA
•
•
TENOR
Paris Workshop
•
WHO Consultation
•
•
•
U-BIOPRED - IMI
SARP (NIH/NHLBI)
ERS/ATS guidelines
1995/1997 gravità di base - non risposta a trattamento
1999
asma difficile-resistente a terapia
(broncodilatatori nonostante alte dosi di ICS)
2000
asma refrattario (1/2 criteri maggiori: ICS alte dosi
oppure OCS per >50% dell’anno precedente +
2/7 criteri minori: controller aggiuntivi, stabilità
clinica, riacutizzazioni gravi, funzione polmonare)
2007
stessa definizione
2003
asma grave (conferma diagnosi + > 1 riacutizzaz
nell’anno preced, nonostante ICS alte dosi o OCS)
2004
asma grave (utilizzo alte dosi farmaci o risorse sanit)
2007
asma difficile / asma grave-refrattario (rivalutaz
diagnosi, comorbid, triggers + osservaz > 6 mesi)
2009
asma grave refrattario (rischio di riacutizzazioni
gravi o morte, reazioni avverse ai farmaci e/o
morbidità cronica + deficit funzionale cronico)
distinto da asma difficile (Paris Workshop)
2011
stessa definizione
2012
come ATS Workshop 2000
2014
asma grave (controllo con ICS-alte dosi + 2° controller
e/o OCS, oppure non-controllo nonostante tale terapia)
AJRCCM 2012
ASMA GRAVE
Definizione
 Criteri maggiori (uno o entrambi)
 trattamento con corticosteroidi sistemici per ≥50% dell’anno
 trattamento con alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria
 Criteri minori (almeno due)
 assunzione di broncodilatatore a lunga durata d’azione
in aggiunta ai corticosteroidi inalatori
 sintomi che richiedono l’assunzione di broncodilatatori
a breve durata d’azione quasi tutti i giorni
 broncoostruzione persistente (FEV1<80%pred; variabilità del PEF >20%)
 accessi in pronto soccorso per asma (almeno un episodio/anno)
 pregresso episodio di asma quasi fatale
 assunzione di corticosteroidi sistemici per almeno 3 cicli all’anno
 rapido peggioramento dopo riduzione  25% della terapia
corticosteroidea inalatoria o sistemica
Wenzel SE et al. Proceedings of the ATS Workshop on Refractory
Asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:2341-51
Thorax 2011
Definizione di asma problematico, asma difficile e asma grave
•
Asma problematico:
1. asma di difficile trattamento
2. asma grave refrattario
•
1. Asma di difficile trattamento:
asma non controllato
nonostante intensa terapia
a causa di
- errata diagnosi
- scarsa compliance
- esposizione ad allergeni o agenti tossici
- mancato trattamento di comorbidità
- fattori psicologici
•
2. Asma grave refrattario:
asma non controllato
dopo revisione diagnosi, compliance,
fattori aggravanti, comorbidità
nonostante intensa terapia (senza OCS)
oppure
asma adeguatamente controllato
solo con OCS (rischio di seri ECI)
ERJ 2014, 43, 243
The target audience of these guidelines is
specialists in respiratory medicine and allergy
managing adults and children with severe asthma.
General internists, paediatricians, primary care
physicians, other healthcare professionals and policy
makers may also benefit from these guidelines.
Severe asthma for patients aged >6 years
Definition
Asthma which requires treatment with
guidelines suggested medications
for GINA steps 4–5 asthma
(high dose ICS and LABA or leukotriene
modifier/theophylline) for the previous year
or systemic CS for >50% of the previous year
to prevent it from becoming ‘‘uncontrolled’’
or which remains ‘‘uncontrolled‘‘ despite this therapy
Asma non controllato
•
Scarso controllo dei sintomi (ACT <20)
•
Frequenti riacutizzazioni gravi (>2 OCS/previous year)
•
Riacutizzazioni serie (>1 hosp, ICU,or MV /previous year)
•
Limitazione dei flussi aerei (FEV1 < 80% pred)
Definizione di asma difficile e asma grave
• 1. Asma di difficile trattamento:
asma non controllato
nonostante intensa terapia
a causa di
- errata diagnosi
- scarsa compliance
- esposizione ad allergeni o agenti tossici
- mancato trattamento di comorbidità
- fattori psicologici
• 2. Asma grave refrattario:
asma non controllato
dopo revisione diagnosi, compliance,
fattori aggravanti, comorbidità
nonostante intensa terapia (senza OCS)
oppure
asma adeguatamente controllato
solo con OCS (rischio di seri ECI)
Definizione di asma difficile e asma grave
• 1. Asma di difficile trattamento:
asma non controllato
nonostante intensa terapia
a causa di
- errata diagnosi
- scarsa compliance
- esposizione ad allergeni o agenti tossici
- mancato trattamento di comorbidità
- fattori psicologici
• 2. Asma grave refrattario:
asma non controllato
dopo revisione diagnosi, compliance,
fattori aggravanti, comorbidità
nonostante intensa terapia (senza OCS)
oppure
asma adeguatamente controllato
solo con ORC (rischio di seri ECI)
Asma di difficile trattamento
solo apparentemente grave - può diventare moderato o lieve
non candidato a terapie innovative
• Diagnosi non corretta (non è asma)
• Compliance scarsa e/o tecnica inalatoria non corretta
• Fattori di riacutizzazione non individuati / non eliminati
• Comorbidità non diagnosticate / non trattate
Asma di difficile trattamento
solo apparentemente grave può diventare moderato o lieve non
candidato a terapie innovative
• Diagnosi non corretta (non è asma)
• Compliance scarsa e/o tecnica inalatoria non corretta
• Fattori di riacutizzazione non individuati / non eliminati
• Comorbidità non diagnosticate / non trattate
Conferma della diagnosi
Dimostrazione di ostruzione variabile delle vie aeree:
– Monitoraggio PEF
– Reversibilità VEMS
– Iperresponsività bronchiale
– Sospensione terapia
Conferma della diagnosi
Diagnosi differenziale:
– Insufficienza cardiaca congestizia
– Ostruzione delle vie aeree da tumori o corpi estranei
– BPCO/bronchiectasie
– Malformazioni bronco-polmonari
– Fibrosi cistica
– Disfunzione delle corde vocali
– Iperventilazione/crisi di panico
Condizioni non asmatiche vengono definite come asma non
controllato nel 12% -30% dei casi (Robinson ERJ 2003)
Asma di difficile trattamento
solo apparentemente grave - può diventare moderato o lieve
non candidato a terapie innovative
• Diagnosi non corretta (non è asma)
• Compliance scarsa e/o tecnica inalatoria non corretta
• Fattori di riacutizzazione non individuati / non eliminati
• Comorbidità non diagnosticate / non trattate
Aderenza al trattamento
• < 50% dei pazienti assume le dosi prescritte di ICS
(Robinson, ERJ 2003; Williams, JACI 2007)
• 8% dei pazienti non rinnova la prescrizione di ICS
(Williams, Jaci 2004)
• il trattamento non viene praticato perché ritenuto:
–
–
–
–
non necessario (nessun sollievo immediato per i controller)
troppo complesso
troppo costoso
pericoloso
(Williams, Jaci 2007)
Compliance
In stability
21%
During deterioration
18%
34%
45%
45%
37%
Reduction in the maintenance therapy
Use of therapy as prescribed by the doctor
Increase in the maintenance therapy
Partridge MR et al, BMC Pulmonary Medicine 2006, 6:13
AJRCCM 2009
AJRCCM 2004
Valutazione dell’aderenza al trattamento
•
•
•
•
•
•
Discussione col paziente
Questionari
Monitoraggio prescrizione e dispensazione
Conteggio delle dosi e delle compresse
Inalatori con contatori elettronici
Concentrazioni ematiche (prednisolone)
Bourdin, Allergy 2012
Interventi validati per migliorare
l’aderenza al trattamento
• Condivisione col paziente della scelta del
trattamento (trattamenti semplici)
• Somministrazione once-daily vs twice daily
• Visite di personale paramedico a casa del
paziente a scopo di controllo e
incoraggiamento
GINA 2014
Some of the available hand-held inhaler devices
Spray dosati pressurizzati
Per un corretto utilizzo necessitano di
coordinazione
tra inspirazione ed erogazione del farmaco.
9. Telko, Resp Care, 2005 7. Haughney J et al., Respiratory Medicine, 2010
33% dei pazienti fa errori di coordinazione
19. Van der Palen J. et al., Eur Respir J 1999, 20.Giraud V. e Roche N., Eur Respir J 2002
Asma di difficile trattamento
solo apparentemente grave può diventare moderato o lieve non
candidato a terapie innovative
• Diagnosi non corretta (non è asma)
• Compliance scarsa e/o tecnica inalatoria non corretta
• Fattori di riacutizzazione non individuati / non eliminati
• Comorbidità non diagnosticate / non trattate
Individuazione e trattamento di
fattori di riacutizzazione
– allergeni
– fumo
– farmaci
Asma di difficile trattamento
solo apparentemente grave può diventare moderato o lieve non
candidato a terapie innovative
• Trattamento non adeguato (caso-limite: asma grave non trattato)
• Diagnosi non corretta (non è asma)
• Compliance scarsa e/o tecnica inalatoria non corretta
• Fattori di riacutizzazione non individuati / non eliminati
• Comorbidità non diagnosticate / non trattate
Individuazione e trattamento di
comorbidità
– reflusso gastro-esofageo
– rinosinusite/poliposi nasale
– BPCO/bronchiectasie
– obesità
– apnee del sonno
– ansia/depressione
Una sistematica valutazione
da parte di centri specialistici
ha permesso di classificare come
asma difficile da controllare
il 30% - 50% dei casi di asma
ritenuti precedentemente
di tipo grave-refrattario
Robinson, ERJ 2003
Definizione di asma problematico, asma difficile e asma grave
•
Asma problematico:
1. asma di difficile trattamento
2. asma grave refrattario
•
1. Asma di difficile trattamento:
asma non controllato
nonostante intensa terapia
a causa di
- errata diagnosi
- scarsa compliance
- esposizione ad allergeni o agenti tossici
- mancato trattamento di comorbidità
- fattori psicologici
•
2. Asma grave refrattario:
asma non controllato
dopo revisione diagnosi, compliance,
fattori aggravanti, comorbidità
nonostante intensa terapia
oppure
asma adeguatamente controllato
solo con OCS (rischio di seri ECI)
Esami diagnostici e trattamenti antiasmatici
per i quali sono fornite specifiche raccomandazioni
esami
trattamenti
TAC torace
metotrexate
eosinofili nello sputo
macrolidi
ossido nitrico esalato
antimicotici
anticorpi anti-IgE
termoplastica bronchiale
Fenotipizzazione dell’asma grave
•
Crescente evidenza che l’asma grave non è una singola malattia
(presentazioni cliniche, caratteristiche fisiologiche, esiti)
•
Fenotipizzazione per comprendere meglio tale eterogeneità
•
Stabilità nel tempo di un certo fenotipo (ancora non dimostrata)
come condizione essenziale per la sua validità
Attempts to phenotype refractory asthma
• natural history (age of onset)
• symptoms (exacerbation rate)
• airflow obstruction (fixed vs reversible)
• triggers (allergens, aspirin)
• inflammation (eosinophilic vs neutrophilic)
• response to treatment (steroid-resistance)
Asma grave refrattario
Fenotipi individuati con nuovi approcci statistici
• Factor analysis:
ostruzione + BHR + eosinofilia
Rosi, JACI 1999
• Cluster analysis:
atopia
donne obese
inizio tardivo
Haldar, AJRCCM 2008
donne obese
grave ostruzione con reversibilità
grave ostruzione senza reversibilità
Moore, AJRCCM 2010
Asma grave refrattario
Fenotipi clinici e infiammatori
•
Fenotipi clinici:
– Frequenti riacutizzazioni gravi (40% dei pazienti SARP)
Wenzel, JACI 2007
– Ostruzione fissa irreversibile (60% dei pazienti TENOR, ↓riacutizz, ↑declino)
ten Brinke, AJRCCM 2001
– Dipendenza da OCS (↓sensibilità CS, interessam seni paranasali e/o piccole vie)
•
Fenotipi infiammatori:
Wenzel, AJRCCM 1999
- Con eosinofilia persistente nonostante ICS ad alte dosi o OCS:
con riacutizzazioni gravi, sinusite, malattia piccole vie, ostruzione fissa
risponde al trattamento con anti-IL 5
Haldar, NEJM 2009 ; Nair, NEJM 2009 ; Castro, AJRCCM 2011
- Senza eosinofilia (eosinofili assenti o soppressi dal trattam + neutrofili)
Pavord, Lancet 1999 ; Jatakanon, AJRCCM 1999
Pattern of airway inflammation in asthma
Eosinophilic steroid responsive TH2 driven
Eosinophilic steroid non responsive
Neutrophilic TH17 driven
Paucigranulocytic
Mastcell tryptase/chymase phenotype
Asma grave refrattario
Trattamenti mirati fenotipo-specifici
• Monitoraggio eosinofili in sputo
Green, Lancet 2002
Jayaram, ERJ 2006
• Anti IgE
Rodrigo, Chest 2011
Busse, JACI 2001
• Anti IL-5
Haldar, NEJM 2009; Nair, NEJM 2009
Castro, AJRCCM 2011
• Anti TNF-alfa
Erin, AJRCCM 2006
Holgate, ERJ 2011
• Termoplastica bronchiale
• Chirurgia per la poliposi nasale
• Chirurgia bariatrica per l’obesità
Castro, AJRCCM 2010
Ehnhage, Allergy 2009
Reddy, Obes Surg 2011
Asma grave refrattario
Trattamenti mirati fenotipo-specifici
• Monitoraggio eosinofili in sputo
Green, Lancet 2002
Jayaram, ERJ 2006
• Anti IgE
Rodrigo, Chest 2011
Busse, JACI 2001
• Anti IL-5
Haldar, NEJM 2009; Nair, NEJM 2009
Castro, AJRCCM 2011
• Anti TNF-alfa
Erin, AJRCCM 2006
Holgate, ERJ 2011
• Termoplastica bronchiale
• Chirurgia per la poliposi nasale
• Chirurgia bariatrica per l’obesità
Castro, AJRCCM 2010
Ehnhage, Allergy 2009
Reddy, Obes Surg 2011
Effect of a humanized monoclonal anti-IL-5 on
circulating eosinophils
Leckie MJ et al, Lancet 2000
EFFECTS OF ANTI-IL-5 ON EOSINOPHILS, AIRWAY HYPERRESPONSIVENESS, AND THE LATE ASTHMATIC RESPONSE
Leckie MJ et al, The Lancet 2000
Steroid
non responsive
eosinophilic
inflammation
Allergic
Non
allergic
Anti -IgE
Anti-IL-5
Neutrophilic
inflammation
Eosinophilic/
Neutrophilic
inflammation
NEJM 2009
Month
Haldar P et al, NEJM 2009
NEJM 2009
Prednisone Reduction
n=9
n=10
mepolizumab
placebo
100
80
prednisone reduction as %
of maximum possible
reduction
60
40
20
0
p<0.05
NAIR P, et al. N Engl J Med 2009; 360:985-93
AJRCCM 2011
Asma grave
Conclusioni I
• Mancanza di consenso negli ultimi 15 anni sulla diagnosi, definizione
e terminologia, con conseguenze negative per la pratica clinica e la
ricerca (criteri di inclusione ed esclusione)
• Crescente evidenza che i pazienti che presentano asma grave
costituiscono un gruppo eterogeneo
• Diagnosi non corretta o scarsa aderenza al trattamento possono
erroneamente simulare la presenza di asma grave refrattario
• Fattori aggravanti e comorbidità possono influenzare la presentazione
clinica e andrebbero individuati e, se possibile, trattati (asma difficile)
Asma grave
Conclusioni II
• I pazienti con asma grave «vero» (asma grave refrattario) andrebbero
accuratamente individuati e caratterizzati
• Il trattamento dell’asma grave ancora si fonda pesantemente
sull’impiego di corticosteroidi e broncodilatatori a dosi generose,
oltre che degli altri farmaci-controller previsti per le forme meno
gravi di asma.
• La fenotipizzazione dei pazienti con asma grave refrattario potrà
permettere lo sviluppo di terapie innovative, come è avvenuto per
alcuni sub-fenotipi già individuati