Transcript Diapositiva 1

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI BARI
“ALDO MORO”
DIPARTIMENTO DI FARMACIA- SCIENZE DEL FARMACO
NUOVI LIGANDI DEI RECETTORI PPARs COME POTENZIALI
FARMACI NEL TRATTAMENTO DEL DIABETE DI TIPO II E
DELLE DISLIPIDEMIE
RESEARCH DAY, BARI 28 FEBBRAIO 2014
Relatore:
Dott.ssa Sabina SBLANO
IL DIABETE MELLITO
Il diabete mellito è una malattia metabolica caratterizzata da un’alterata
attività dell’insulina che è causata da:
• Una ridotta disponibilità di quest’ormone
• Un impedimento alla sua normale azione
• Una combinazione di questi due fattori
Bilancio Energetico
Lipidi: Trigliceridi
Acidi grassi
Obesità
Glucosio
Dislipidemia
Diabete
Ipertensione
Infiammazione
Sopravvivenza
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LOCALIZZAZIONE E ATTIVITA’ DEI RECETTORI PPARs
PPARg
PPARa
Fegato, muscolo, vasi sanguigni
Tessuto adiposo, muscolo,
vasi sanguigni
Diminuzione dei trigliceridi
Aumento di HDL plasmatico
Diminuzione di LDL plasmatico
Differenziazione di adipociti
Metabolismo del glucosio
Insulino- sensibilizzante
PPARb/d
Ubiquitario
Infiammazione
Lipogenesi
Metabolismo degli acidi grassi
REGOLAZIONE GENICA E DOMINI FUNZIONALI DEI
RECETTORI NUCLEARI
•I
recettori
nucleari
PPARs
presentano cinque domini funzionali.
•Molti
ligandi
inducono
diverse
modifiche conformazionali.
•Il PPAR attivato può promuovere
molteplici effetti che dipendono dai
geni target.
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Il recettore PPAR è attivato da un
proprio ligando e forma un eterodimero
con il recettore RXR attivato dall’acido
9-cis-retinoico. L’eterodimero si lega
alla regione del promotore del DNA e
si attiva la trascrizione genica.
LIGANDI NATURALI
COOH
COOH
Ac. palmitico
COOH
Ac. oleico
COOH
Ac. linoleico
COOH
Ac. linolenico
H
COOH
COOH
O
Ac. arachidonico
Ac. eicosapentaenoico
15-deossi-D 12,14-PGJ2
PPARa e PPARb/d attivati principalmente da acidi grassi saturi e insaturi
PPARg attivato soprattutto da acidi grassi poliinsaturi e prostaglandine
LIGANDI SINTETICI
Fibrati
O
Cl
COOR
O
COOR
Cl
O
Clofibrato R=C2H5
Fenofibrato R=i-Pr
Acido clofibrico R=H
Acido fenofibrico R=H
Ureidofibrati
F
X
O
COOH
R
F
N
H
N
6
GW 2331 X=O; R=C2H5
GW 9578 X=S; R=CH3
LIGANDI SINTETICI
Glitazoni
O
N
NH
R
R=
Et
S
O
Pioglitazone
O
N
MeO
N
R=
N
R=
N
Rivoglitazone
Rosiglitazone
Derivati tirosinici
COOH
O
Ph
N
O
HN
O
Farglitazar
LIGANDI SINTETICI
N
S
S
O
O
F3C
OH
GW-501516
NUOVE FRONTIERE TERAPEUTICHE:
AGONISTI DUALI, PAN-AGONISTI E SPPARMs
PPARa/g
Muraglitazar
Ragaglitazar
Tesaglitazar
PAN-AGONISTI
Bezafibrato
SPPARgMs
Metaglidasen
INT131
VIRTUAL SCREENING
NCI database- 350.000 composti
O
S
OH
HN
O
O
AL26-18
5 nuovi PPAR scaffolds
O
ATTIVITA’ DI AL26-18 SULLE ISOFORME PPARs:
UN PAN AGONISTA
O
S
OH
HN
O
O
O
AL26-18
PPARa
PPARg
PPARb/d
Molecole
EC50 (mM)
Emax
EC50 (mM)
Emax
EC50 (mM)
Emax
AL26-18
1.6±0.7
83±1
10.3±0.6
15±2
37.1±2.1
71±3
Wy-14,643
1.6±0,3
100±10
−
−
−
−
Rosiglitazone
−
−
0.04±0.02
100±9
−
−
L-165,041
−
−
−
−
0.021±0.04
100±4
MODIFICAZIONI STRUTTURALI
O
S
OH
HN
O
O
O
AL26-18
MODIFICAZIONI STRUTTURALI
O
S
OH
HN
O
O
O
1
O
OH
S
O
HN
O
2
O
OH
O
O
HN
O
O
4
OH
S
O
HN
O
O
3
MODIFICAZIONI STRUTTURALI
COOH
S
O
O
NH
O
NH2
X
13
O
O
X= OCH3
X= Cl
X= NO2
X= CH3
X= CF3
X=Ph
X= t-Bu
X=CN
5
6
7
8
9
10
11
12
N
H
14
O
N
H
O
15
O
N
H
16
SINTESI
SCHEMA 1
Br
O
i
O
O
Br
H
+
A
OH
O
NH
O
Br
A= S, O;
i: Et3SiH, CF3COOH, N2; ii: NaH, DMF dry, N2. 0°C; T. A. 24h;
ii
OH
A
R
NH
O
O
1. R=PhCO, A=S; (AL 26-18)
2. R= PhCH2, A=S;
3. R=Ph, A=S;
4. R=PhCO, A=O;
SINTESI
SCHEMA 2
X
X
OH
i
O
X
X
Cl
ii
Br
iii
O
O
O
O
HS
OH
O
X= NO2, OCH3, Cl, CH3;
iv
NH
O
O
X
OH
S
O
NH
O
O
5-8
i. SOCl2, riflusso 5h; ii. Toluene, AlCl3, T.A. ;
dry, N2. 0°C; T. A.;
iii. NBS,
benzoilperossido, CCl4, riflusso 5h;
iv. NaH, DMF
SINTESI
SCHEMA 3
O
O
Br
+
O
HS
i
OH
S
OH
NH2
NH 2
O
13
ii o iii
O
OH
S
O
O
i. NaOH 2M, EtOH, 30’, T.A.
ii. Acetilcloruro, NaOH 2M/ NaOH 1M; H2O/ Diossano (1:1); 0°C, T.A. (14)
iii. Benzoilcloruro o carbossibenzoilcloruro, NaOH 2M, 0°C, 5h. (15, 16)
14. CH3
15. Ph
16. PhCH2O
NH
R
SAGGI BIOLOGICI: RISULTATI PRELIMINARI
R
O
OH
A
NH
O
B
O
Molecole
PPARa
PPARg
PPARb/d
R
B
A
EC50 (mM)
Emax
EC50 (mM)
Emax
EC50 (mM)
Emax
1
H
CO
S
1.6±0.7
83±1
10.3±0.6
15±2
37.1±2.1
71±3
2
H
CH2
S
0.58±0.17
64±1
3.4±0.5
14±11
n.c.
10±2
3
H
Bond
S
0.71±0.27
108±2
3.9±1.2
21±11
n.c.
8±2
4
H
CO
O
12.1±1.6
49±4
20±2
15±2
n.c.
5±2
5
Cl
CO
S
0.37±0.06
95±13
3.2±1
10±3
i.a.
0
6
OCH3
CO
S
0.38±0,06
99±6
7.5±3.5
12±2
i.a.
0
Wy-14.643
1.6±0,3
100±10
−
−
−
−
Rosiglitazone
−
−
0.04±0.02
100±9
−
−
L-165.041
−
−
−
−
0.021±0.04
100±4
i.a. = inattivo alle concentrazioni testate; n.c. = non calcolabile;
Grazie per l’attenzione