Transcript - Nefrologiedagen

Biochemische markers in (pre-­‐) dialyse pa5ënten Disclosure belangen sprekers: Geen (poten5ële) belangenverstrengeling
Miranda van Berkel, Klinisch chemicus Nienke Geerts, Klinisch chemicus i.o. Stappen in laboratoriumdiagnos5ek Anamnese Pre-­‐analyse
Analyse
Post-­‐analyse
Interpreta?e
Laboratorium
Criteria voor laboratoriumdiagnos5ek Diagnose
(Bijv. Troponine) •  Wil je een ziekte aantonen? •  Wil je een ziekte uitsluiten? Stadiëring (bijv. eGFR) •  Hoever is de ziekte gevorderd? Therapie (bijv. PT(INR) •  Wat is de beste behandeling? •  Slaat de behandeling aan? Prognose (bijv. cholesterol) •  Gaat iemand een ziekte krijgen? •  Welke kans heeP iemand op de ziekte? Pre-­‐analyse Pre-­‐analy5sche factoren (verstoring) Grootste bron van fouten Leidt in 25% tot fou?ef medisch handelen Fysieke inspanning / stress •  Hormoonsecre?e bv cor?sol, groeifactoren, glucose ↑ ) Dieet •  Maal?jd à glucose ↑ •  Vet à triglyceriden ↑ •  Eiwi[en à ammonium, ureum, urinezuur ↑ •  Cafeïne à catecholaminen, renine-­‐ac?viteit, glucose ↑ •  Alcohol à glucose, lactaat, aldosteron ↑ Medica?e (steroïden) Tijds?p afname (+/-­‐ 30%) (dag-­‐/ seizoensvaria?e) 1
Effect van Seizoensinvloeden Pre-­‐analy5sche fouten Verkeerde iden?fica?e van de pa?ënt Verkeerde labels op de buizen De houding van de pa?ënt Fou?ef gebruik stuwband (stuwing) Onvolledig vullen van afnamebuis Afnameloca?e Verkeerde keuze / afnamevolgorde van afnamebuizen Onjuiste afname?jd Capillair versus Veneus Effect van Houding Liggen à Staan •  Albumine •  Thyroxine •  Renine •  Aldosteron + 9%
+ 11% +100% +130%
Effect van stuwing (TE %) ( 4%) ( 7%) (40%) (37%) Tietz, 4e editie 2006
Toename door stuwing •  Eiwit
•  IJzer •  Triglyceriden
•  Cholesterol •  ASAT •  Bilirubine •  Kalium Afname door stuwen •  Kalium Herstel pas na 10 minuten + 5%
+ 7%
+ 5%
+ 5%
+10%
+ 9%
+ 20%
(TE %) ( 3 %) (31 %) (28 %) ( 9 %) (15 %) (31 %) (6%) -­‐ 6% ( 6 %) Tietz, 4e editie 2006
Fou5eve Afnameloca5es Effect van materiaalkeuze / afname Infuusarm/ Canule Arm met arterioveneuze shunt Op indica?e arts •  Borstamputa?e/ lymfeklierverwijdering •  Oedeemvorming Minder wenselijk •  Blauwe plekken •  Li[ekenweefsel •  (Spier)dystrofie Arterieel / Veneus / Capillair Volbloed / Plasma / Serum An?coagulans / Stollingsac?vator Afnamevolgorde Mengen Controleren
2
Afname volgorde Aeroob Anaeroob Plasma Serum
Serum
Plasma Plasma Plasma Capillair versus Veneus (Chemie) Microbiologie Microbiologie Citraat Stollingsac?vator Stollingsac?vator +Gel Heparine EDTA Fluoride / Oxalaat Capillair > Veneus •  Glucose •  Hemoglobine
Capillair < Veneus •  Trombocyten •  Bilirubine •  Calcium •  Chloride •  Natrium •  Eiwit (TE %) 2% ( 7 %) (tot 0,4 mmol/l) 8-­‐14% (10%) 16-­‐19%
5% 5% 2% 3% 3% (13 %) (31 %) ( 2 %) ( 2 %) ( 1 %) ( 4 %) Tietz, 4e editie 2006
Casus 2 – Mevrouw S, 65 jaar Casus 2 (vervolg) Mevrouw heeP chronisch nierfalen en wordt derhalve regelma?g gedialyseerd. In verband met boezemfibrilleren gebruikt mevrouw bovendien an?coagulan?a. Labuitslagen (voor dialyse): (Referen?ewaarden) •  Hb
5.5
(7,5-­‐10,0 mmol/l) •  Trombocyten 269 (150-­‐400 x 109/l) •  Leukocyten 8,0 (4-­‐10 x 109/l) •  INR
> 8,0
(2,0-­‐4,0 INR) •  Ureum 16,5 (3,0-­‐7,5 mmol/l) •  Krea?nine 722
(55-­‐90 µmol/l) Arts vertrouwt uitslag INR niet en laat deze herhalen. Bij herhaling > 8,0 INR. Labuitslagen (na dialyse):
(Referen?ewaarden) Hb: 5,9 (7,5-­‐10,0 mmol/l) INR: 4,8 (2,0-­‐4,0 INR) Conclusies: Citraatbuis niet goed gevuld ? Stolsel in de buis Referen5ewaarden Eenzijdig •  95% van “niet zieke” personen heeP een concentra?e onder (boven) deze waarde Tweezijdig •  95% van “niet zieke” personen heeP een concentra?e tussen deze waarde Arankelijk van individu Stappen in laboratoriumdiagnos5ek 5%
95%
2,5%
2,5%
95%
Anamnese Pre-­‐analyse
Analyse
Post-­‐analyse
Interpreta?e
Laboratorium
3
Diagnos5ek: uitsluiten harTalen Stof die objec?ef kan worden gemeten die ofwel de normale situa?e, ofwel de pathologische situa?e weergeeP. Biomarkers zijn: -­‐precies -­‐goedkoop -­‐goed te interpreteren -­‐heeP het vermogen om ziekte van gezond te scheiden Ge
e
Biomarkers len
rtfa
nh
art
fale
n
Cut off
ha
Biomarkers AUapwaarden #
concentratie biomarker
Sensitiviteit à
Arankelijk van •  Testdoel –  Bij aantonen: à –  Bij uitsluiten: ß Analy5sche fouten Post analy5sch Kwaliteit bepaling Foutenbronnen •  Invoerfouten •  Berekeningsfouten Controlemechanismen •  Delta check •  Combina?e met andere uitslagen •  Juistheid •  Precisie Storende factoren •  Medica?e •  Biologisch •  Voeding Storing (apparaat / mens) 4
Interpreta5e Lab uitslagen Kreat
Kri5sch verschil 90 umol/L naar 110 umol/L
•  Het minimale verschil waarbij de kans groter dan 95% is dat er een werkelijke verandering is in de ac?viteit van de ziekte. •  Bepaald door de biologische en de analy?sche varia?e. 110
60
Referen5ewaarden kreat volw man Kreat
Take home pre-­‐analyse 90 umol/L naar 100 umol/L
Grootste bron van fouten Bij twijfel: herhalen of overleggen Uitslag al?jd in de context plaatsen 110
70
Biomarkers in de dialyse popula5e Biomarkers in de dialyse popula5e fosfaat
calcium
2000
1800
KREATININE
1600
3.5
2.8
3
2.6
1400
2.5
mmol/L
µmol/L
mmol/L
1200
2.4
1000
800
2
1.5
2.2
600
1
400
2
0.5
200
1.8
0
KREAT pre-dialyse
PRE-DIALYSE
KREAT
dialyse
DIALYSE
0
Ca predialyse
PRE-DIALYSE
calcium
dialyse
DIALYSE
FOsf predialyse
PRE-DIALYSE
fosf dialyse
DIALYSE
5
Calcium 1000 gram calcium in het menselijk lichaam •  99% in bo[en •  0,9% extracellulair – Weefselvloeistof – Plasma •  ~50% gebonden aan eiwi[en (albumine, globulines) •  ~50% ongebonden (vrij) •  0,1% intracellulair Gereguleerd door PTH en 1,25(OH)2 vitamin D. Fosfaat Biomarkers in de dialyse popula5e 25(OH) VitD
200
100
180
90
160
80
140
70
mmol/L
pmol/L
PTH
600 mg fosfaat in het menselijk lichaam }  75% in bo[en }  24% in spieren }  1% in bloed Rol: Bufferwerking in bloed Energievoorziening (ATP, crea?ne fosfaat) Gereguleerd door PTH en FGF23 120
100
60
50
80
40
60
30
40
20
10
20
0
0
25 OH Vit D
PRE-DIALYSE
predialyse
25 OH
Vit D dialyse
DIALYSE
PTH predial
PRE-DIALYSE
PTH dialyse
DIALYSE
PTH Produc?e in bijschildklieren (4-­‐6) •  gereguleerd door Ca2+-­‐sensing receptors •  84 aminozuren tellend eiwit – 1-­‐34 is biologisch ac?ef halfwaarde?jd: 5-­‐10 min Arankelijk van cofactor Mg2+ Reguleert vrij Ca2+ Verhoogd fosfaat excre?e nieren Verhoogd 1α-­‐hydroxylering vitamine D 6
Vitamine D Secundaire hyperparathyriodie Verdeling lichaamswater 60% H2O. 55% H2O. •  Vulling gereguleerd door natrium. Intracellulair vs extracellulair ICV
Na 10 mmol/L
ECV
Na 135 mmol/L
K 110 mmol/L
K 4 mmol/L
Natrium – dialyse pa5ënten Stoornissen in water/zout 80
Darmen Diarree. 70
60
frequentie (N)
Nieren Diure?ca. Aldosteron. ADH (SIADH). NSAIDs. 50
Voor Dialyse
Na Dialyse
40
30
20
10
154
153
152
151
150
149
148
147
146
145
144
143
142
141
140
139
138
137
136
135
134
133
132
0
131
Drinken polydipsie; > 5L Uitdroging. 130
Huid Zweten. natrium (mmol/L)
7
Hoe kan het lab helpen om (pre)analyse fouten op te sporen? Man (1956), aanvraag van cardioloog 7.30: Kalium: 2,9 mmol/L Natrium:
146 mmol/L Chloride: 114 mmol/L Hoe kan het lab helpen om (pre)analyse fouten op te sporen? Man (1956), aanvraag om 7.30: Kalium: 2,9 mmol/L Natrium:
146 mmol/L Chloride: 114 mmol/L Vervolg aanvraag, 10.06: Kalium: 4,8 mmol/L Natrium:
142 mmol/L Chloride: 105 mmol/L 1e afname verdund door: 0,9% NaCl infuus Kalium – dialyse pa5ënten 50
45
frequentie (N)
40
35
30
Voor Dialyse
Na Dialyse
25
20
15
10
5
7,
2
6,
9
6
6,
6
6,
3
5,
7
5,
4
5,
1
4,
8
4,
5
4,
2
3,
9
3
3,
6
3,
3
2,
7
2,
4
0
2,
1
Fysiologisch zout: •  154 mmol Natrium + Chloride. Natrium: bijna gelijk. Chloride: verhoogd. Kalium : verdund. kalium (mmol/L)
Een verhoogd kalium Een verhoogd kalium Fysiologisch Serum: 10% verhoogd ijs
ijs
Vals verhoogd door 1. hemolyse 2. “lekken” van kalium uit de cel K2-­‐EDTA: ~ 12 mmol/L 8
Krea5nine – Pre-­‐dialyse pa5ënten Krea5nine – dialyse pa5ënten Streven: [kreatinine] ~ 2/3 gedaald.
100
120
90
60
Pre Dialyse
50
40
30
20
Na – 245 mmol/L
80
Voor Dialyse
Na Dialyse
60
40
20
10
0
15
020
0
25
030
0
35
040
0
45
050
0
55
060
0
65
070
0
75
080
0
85
090
0
95
010
00
10
50
-1
10
0
11
50
-1
20
12
0
50
-1
30
0
13
50
-1
40
0
<
10
0
60
065
0
55
060
0
50
055
0
45
050
0
40
045
0
35
040
0
30
035
0
25
030
0
20
025
0
0
15
020
0
10
015
0
Gemiddeld (N = 320): Voor – 696 mmol/L
100
70
frequentie (N)
frequentie (N)
80
kreatinine (mmol/L)
kreatinine (mmol/L)
60-­‐110 mmol/L 60-­‐110 mmol/L 50-­‐100 mmol/L 50-­‐100 mmol/L Waarom is de (e)GFR belangrijk? Defini5es Stadia van nierinsufficiën5e: Stadium I : > 90 -­‐ normale of verhoogde (e)GFR. Stadium II : 60-­‐89 -­‐ laaggradig func?everlies. Stadium IIIb: 45-­‐59 -­‐ middelgradig func?everlies. Stadium IIIa: 30-­‐44 -­‐ middelgradig func?everlies. Stadium IV : 15-­‐29 -­‐ zwaar func?everlies. Stadium V : < 15 -­‐ eindstadium nierfalen. Klaring: het volume plasma dat geheel gezuiverd wordt van een bepaalde stof in een bepaalde ?jdseenheid (≠ glomerulaire filtra?e snelheid (GFR)) (e)GFR: de maat voor klaring van een vrij filtreerbare stof, waarbij geen resorp?e en geen excre?e van die stof plaatsvindt. Filtra5e, Filtra5e, geen resorp5e met excre5e Klaring = (e)GFR, bij: -­‐ vrij filtreerbaar. -­‐ geen resorp?e. -­‐ geen excre?e. Verminderde nierfunc5e correleert met hoger cardiovasculair risico (ziekenhuisopname en dood). Vroeg5jdig interveniëren bij geringe schade kan end-­‐stage-­‐renal-­‐disease (ESRD) voorkomen.
Me5ng GFR: inuline klaring Glomerulaire func5e: [krea5nine] bepalen Maat voor GFR: radioac?ef gelabeld inuline, iothalamaat of EDTA. volledige filtra?e, geen resorp?e, geen excre?e. Creatinine Kinase
Klaring(ml/min) =
[inuline]urine xVurine
[inuline] plasma
Nadeel: ?jdrovend, exogene toediening. Kreatine
Phosphokreatine
Spontaan:
1-2%/dag
Spier degradatie
kreatinine
[Kreatinine] is constant – goede merker in de ‘steady state’
9
Me5ng GFR: Krea5nine klaring Alterna5ef: schaken van de GFR mbv formules Krea5nine als vrij filtreerbare stof volledige filtra?e, geen resorp?e, wel secre?e. Sparen van 24-­‐uurs urine [kreatinine]urine xVurine
Klaring(ml/min) =
[kreatinine] plasma
Normaal waarde: 60-­‐120 ml/min. Voordeel: non-­‐invasief, nauwkeurige methode. Nadeel: sparen voor 24 uur is moeilijk voor pa?ënt; bij nierinsufficiën?e meer excre?e van krea?nine. 1.  CockcroP-­‐Gault. • 
• 
1.23 x (140-­‐leePijd) x gewicht / (krea?nineplasma x 0,81) CZE AKL: tot 18 jr. 2.  Modified diet in renal disease (MDRD). • 
• 
• 
• 
GFR > 60 ml/min wordt systema?sch onderschat. •  Vooral bij vrouwen. Niet geschikt voor kinderen. Secre?e krea?nine beïnvloed door dieet, medica?e. Weinig ouderen in studie. 3.  Chronic Kidney Disease Epidemiology Collabora?on (CKD-­‐EPI). Overige formules: Schwartz, Counahan-­‐Barra[, Salazar, Corcoran… Kidney Int 1985, 28, 830-­‐838 Aanname: standaard normaal gewicht Studies MDRD en CKD-­‐EPI MDRD CKD-­‐EPI Krea5nine bepaling: gemodificeerde kine?sche alkalische picraatmethode Krea5nine bepaling: enzyma?sche methode (of gekalibreerd aan deze methode). Pa5ënten Popula5e: N = 1628. LeePijd 18-­‐70 jaar. Allen nierfunc?estoornis. Pa5ënten Popula5e: N = 8254. LeePijd 20-­‐80+ jaar. Normaalwaarde: > 60 ml/min/1.73m2 gespierde sporters (onderschatting)
eGFR eenheid: ml/min/1.73m2. Het schaken van de GFR met de MDRD formule Normaalwaarde: > 90 ml/min/1.73m2 ondergewicht (overschatting)
Gouden standaard: iothalamaat-­‐klaring mbv mul?ple regressie. Gouden standaard: iothalamaat-­‐klaring mbv lineaire regressie Ar?kel: Ann Intern Med. 1999, 130 (6): 461-­‐470. Ar?kel: Ann Intern Med. 2009, 150 (9): 604-­‐613. Het schaken van de GFR met de CKD-­‐EPI formule Pre-dialyse [kreatinine]gem = 280 mmol/L
Pre-dialyse [kreatinine]gem = 280 mmol/L
10
eGFR MDRD vs eGFR CKD-­‐EPI – pre-­‐dialyse pa5ënten eGFR pre-­‐dialyse pa5ënten 50
50
45
40
frequentie (N)
eGFR CKD-EPI
40
30
35
30
MDRD
25
CKD EPI
20
15
10
20
5
0
10
0-5
5-10
10-15
15-20
20-25
25-30
30-35
35-40
40-45
45-50
50-55
eGFR (ml/min/1.73m2)
0
0
10
20
30
40
50
eGFR MDRD
Vergelijk met gouden standaard Take home message •  CKD-­‐EPI geeP een GFR die gemiddeld dichter bij de waarde van de gouden standaard ligt. •  Nog steeds enorme spreiding: het blijP een scha}ng. •  Pa?ënten kunnen in een andere categorie terechtkomen: •  LeePijd: Ouderen gaan gemiddeld vaker een categorie omlaag (slechtere nierfunc?e). •  Geslacht: mannen gaan gemiddeld vaker een categorie omlaag (slechtere nierfunc?e). •  CKD-­‐EPI andere referen?e waarde: > 90 ml/min/1.73m2. •  Invoeren (CZE): Officieel vanaf update rich?jn Chronische Nier Scade (CNS) van de Nederlands Federa?e voor Nefrologen (NFN). •  Nu: beide waarden rapporteren. Annals of Internal Medicine 2009, 150, 604-­‐613 aan: Met dank Vragen? Daniel Geerse Marijke Dekker Hanneke Boogers Maaike Hengst Joyce Curvers Volkher Scharnhorst Consta?jn J.A.M. Konings Poten5ële belangenverstrengeling: geen 11
Krea5nine ‘blind area’ Krea5nine aoankelijk van spiermassa en dieet Creatinine Kinase
•  ~40-­‐70 ml/min/1.73m2. •  [krea?nine] s?jgt pas als de GFR al behoorlijk gedaald is. Kreatine
Phosphokreatine
Spontaan:
1-2%/dag
Spier
degradatie
kreatinine
Studies MDRD en CKD-­‐EPI MDRD MDRD formules CKD-­‐EPI Krea5nine bepaling: gemodificeerde Krea5nine bepaling: enzyma?sche methode (of ognderschat. ekalibreerd aan deze kine?sche aGFR lkalische picraatmethode > 60 ml/min wordt systema?sch methode). Vooral bij vrouwen. 2 Normaalwaarde: > 60 ml/min/1.73m
Normaalwaarde: > 90 ml/min/1.73m2 geschikt voor kinderen. Pa5ënten PNiet opula5e: N = 1628. Pa5ënten Popula5e: N = 8254. LeePijd 18-­‐70 jaar. Allen LeePijd 20-­‐80+ jaar. nierfunc?estoornis. Secre?e krea?nine beïnvloed door dieet, medica?e. ⎛ [kreatinine] plasma
eGFR(man ) = 175x⎜⎜
88,4
⎝
⎞
⎟⎟
⎠
−1,154
x(leeftijd ) −0, 203
Gouden standaard: Weinig ioothalamaat-­‐
uderen in studie: Gouden standaard: iothalamaat-­‐klaring klaring mbv mul?ple regressie. mbv lineaire regressie MDRD (tot 70 jr.); CKD-­‐EPI (4% 70+ -­‐N = 328; 0,5% 80+ -­‐N = 59) Ar?kel: Ann Intern Med. 1999, 130 (6): Ar?kel: Ann Intern Med. 2009, 150 (9): 461-­‐470. 604-­‐613. CKD-­‐EPI formules ⎞
⎟⎟
⎠
−1,154
x(leeftijd ) −0, 203 x0,742
Afro-­‐amerikaans: x 1,212 Vergelijk met gouden standaard ⎛ [kreatinine] plasma ⎞
eGFR(man ) = 141x⎜⎜
⎟⎟
80
⎝
⎠
−0 , 411
[kreatinine ] plasma ≤ 80 µmol / l
⎛ [kreatinine] plasma ⎞
eGFR(man ) = 141x⎜⎜
⎟⎟
80
⎝
⎠
−1, 209
[kreatinine ] plasma > 80 µmol / l
⎛ [kreatinine] plasma ⎞
eGFR(vrouw) = 144 x⎜⎜
⎟⎟
62
⎝
⎠
− 0 , 329
[kreatinine ] plasma ≤ 62 µmol / l
⎛
eGFR(vrouw) = 144 x⎜⎜
⎝
[kreatinine] plasma ⎞
⎟⎟
62
⎠
−1, 209
[kreatinine ] plasma > 62 µmol / l
Afro-­‐amerikaans: x 1,159 ⎛ [kreatinine] plasma
eGFR(vrouw) = 175x⎜⎜
88,4
⎝
x(0,993) leeftijd
x(0,993) leeftijd
x(0,993) leeftijd
x(0,993) leeftijd
Annals of Internal Medicine 2009, 150, 604-­‐613 12
Het schaken van de GFR met de CKD-­‐EPI formule 200
Schwartz vergelijking 90
180
80
160
70
Man-40jr
120
Vrouw-40jr
100
Man-MDRD
80
Vrouw-MDRD
60
40
eGFR
eGFR
140
man MDRD
vrouw MDRD
60
man CKD-EPI
vrouw CKD-EPI
50
40
20
30
0
0
100
200
300
0
400
20
40
[kreatinine]
60
80
100
GFR = k x lengte (cm)/[krea5nine] •  K = constante; -­‐ arankelijk van eenheid [krea?nine] (mg/dL, µmol/L) -­‐ advies: zelf vaststellen in eigen ziekenhuis. •  Probleem: lengte vaak niet bekend. 120
•  Aanvragen: ~ 100/jaar. leeftijd
[kreatinine] = 90 mmol/l
Om wie gaat het? Lagere eGFR/Slechtere nierfunctie
Hogere eGFR/Betere nierfunctie
gem. leeftijd: 80
gem. leeftijd: 50
MDRD eGFR
% man
% man
79
41
60 – 89
66
36
45 – 59
83
35
30 – 44
79
25
15 – 29
0
< 15
Gem. 73%
20
15
> 90
59
10
Gem. 27%
5
0
5
10
15
20
Herklassering per categorie (%)
Krea5nine-­‐Ureum bepaling in 24u urine Krea5nine: filtra?e + secre?e à krea?nineklaring = een overscha}ng van de GFR. Deze overscha}ng is erns?ger naarmate de nierfunc?e slechter is (meer secre?e). Ureum: filtra?e + terugresorb?e à ureumklaring = een onderscha}ng van de GFR. Slechte nierfunc?e: gebruik gemiddelde tussen de krea?nine-­‐ en de ureumklaring voor GFR. 13
Toekomst?: Cysta5ne C eGFR MDRD vs eGFR CKD-­‐EPI •  Cysta?n C is een klein eiwit (13 kDa), dat geheel gefiltreerd wordt door de glomerulus (geen secre?e) à een goede maat voor de GFR. •  Formule uitbreiden met [Cysta?n-­‐C] vooral goed voor voorspellen begin nier insufficiën?e (krea?nine ‘blind area’; 40-­‐70 ml/min/1.73m2). •  Cysta?n-­‐C wordt gevormd door kern houdende cellen, de concentra?e is niet arankelijk van leePijd, geslacht, ras, of spiermassa. •  CZE-­‐AKL: bepalen Cysta?ne C niet. •  Valida?e van formule met [krea?nine] en [cysta?ne-­‐C] voor eGFR nog niet afgerond. •  Schildklier func5e: [Cysta?ne C] is arankelijk van de schildklier func?e; niet gebruiken als deze niet bekend is. 14