Transcript Tox bij CCRT - symposium oncologie in perspectief

Precisie geneeskunde in
de longoncologie
Michel van den Heuvel, longarts
Leerdoelen
“Therapie op maat” bij longkanker
– De huidige standaardzorg bij longkanker
– Wat komt er aan
– Immuuntherapie
Kerngegevens longkanker
Sterfte cijfers 2011 NL
(per 100.000 inwoners)
http://www.cijfersoverkanker.nl/
Kerngegevens longkanker
Incidentie
http://www.cijfersoverkanker.nl/
Precisie geneeskunde
Complexiteit of NSCLC
Genomisch landschap in
patient met adenocarcinoom
• > 75,000 mutaties per patient
– >500 mutatie leiden tot
afwijkingen eiwit
• Welke zijn relevant?
• Welke zijn bruikbaar voor
gerichte behandeling?
Lee, Nature 2010
Sequenom data
NKI-AVL 2012 (n=212)
EGFR
7,54% T790M
1,87%
KRAS
26,89%
54,28%
NRAS
3,77%
BRAF
2,83%
KIT
PIK3CA
0,47% ERBB2 1,87%
0,47%
EGFR-TKI treatment of lung
cancer
12 mo.
24 mo.
Pre EGFR-TKI era
6
Chemo
EGFR-TKI era
EGFR Mutation
10
1st line Gefitinib
Chemo
Gefitnib
6
2nd line Gefitinib
Gefitnib
Chemo
WT
2nd line Gefitinib
1st line Gefitinib
G
Chemo
Chemo
G
2
24+
Resistentie mechanismen voor EGFR
En wat te doen bij resistentie voor
erlotinib/gefitinib
• Verwijzen naar centra waar trials plaatsvinden
• Zeer veelbelovende resultaten:
– Nieuwe medicijnen (AZD9291, CO1686): (verwachte
overlevingswinst 8-10 maanden)
– Combinatie EGFR met VEGF inhibitie
– Gerichte therapie specifiek voor mutatie:
• Exon 19Del
• Exon 20 mutatie (T790M)
Het ALK verhaal
•
8/2007:
•
9/2007:
• 12/2007:
•
2008/9:
• 10/2010:
• 11/2011:
Het EML4-ALK fusie-eiwit wordt beschreven in
NSCLC
FISH techniek ontwikkeld
Eerste pt geidentificeerd en in fase 1 setting
behandeld
Wereldwijde screening 1500 ptn, 89 ptn
Publicatie fase 1 resultaten
Registratie (FDA) obv 133ptn!
ALK-translocation
Crizotinib, Phase I, 250mg BID
• PFS 9.7m
• RR 61%
Kwak NEJM 2010; Camidge Lancet Oncology 2012
Resistentie mechanismen ALK
Camidge, 2012, Nature Rev Clin Oncol
Ontwikkelingen ALK-NSCLC behandeling
• 2de lijns ALK-inhibitors: Ceritinib en Alectinib
• Verwachting: Gemiddeld nog 6-12 maanden extra voordeel voor ptn
boven crizotinib.
• Stuur ptn naar de centra waar trials plaatsvinden!!
TKI’s bij behandeling longkanker
12 mo.
EGFR
24 mo.
10
1st line Gefitinib
24+
Chemo
Gefitnib
6
2nd line Gefitinib
Gefitnib
Chemo
ALK
2nd line Crizotinib
1st line Crizotinib
Chemo
Crizotinib
Crizotinib
Chemo
2nd line ALK TKI
2nd line ALK TKI
Stand van zaken therapy in NSCLC
2014
• Histologie-gerichte chemotherapie
• EGFR mutaties:
– 1ste lijns TKI’s: Erlotinib/Gefitinib/Afatinib
– 2de lijns TKI: trialbehandeling
• EML4-ALK:
– 1ste lijns TKI: Crizotinib
– 2de lijns TKI: Trials of Ceritinib compassionate use
Gerichte therapie
Wat komt er aan
Incidentie
Medicijn
Kans op
respons
(CR, PR, SD)
Progressievrije
overleving
ROS1
1%
Crizotinib
>80%
>7maand
MET
1-3%
Crizotinib
60-70%
1jr?
BRAF
2%
Dabrafenib
60%
6-12 maanden?
RET
1%
Diverse
medicijnen
60-70%
?
HER2
1-2%
Afatinib
?
?
ROS1-translocation
Crizotinib
Bergethon, JCO 2012, Ou, ESMO 2013
RET fusion
Carbozantinib
-
Present in 1-2 %
Carbozantinib RETi /multi-targeted TKI
2/3 treated pts had a PR
1/3 had SD
Drilon, Cancer Discovery 2013
BRAF V600E+
Dabrafenib
ASCO 2013
Immuuntherapie
Tumor immunity
Opportunities for intervention
Tumor antigen
T-cell activation
e.g. Immune checkpoint inhibitors
Vaccines
e.g. Stimuvax, Lucanix
T-cell enumuration
e.g. TIL therapy, IL-2
Efficacy of aPD-L1 therapy
BMS-936559
Brahmer, 2012 NEJM
Patient with NSCLC
aPD1 therapy (nivolumab )
RESIST v 1.1: PD
Modified RESIST: PR
Topalian, 2012 NEJM
MK-3475, 2nd line treatment
NSCLC, 61 yr, smoker
Cyfra21.1
PD-L1 expression
Response to immune checkpoint inhibitors
IHC+:
Response rate
= 36%
Topalian, 2012 NEJM
Immune checkpoints
Programmed death
PD-1
• Pembrolizumab: ORR 20-30%, response duration?
• Nivolumab: 20-30%, response duration?
PD-L1
• BMS-936559 (BMS): ORR?
• MPDL3280A (Roche / Genentech): ORR 24%, response duration > 1yr
• MEDI4736 (AZD): ORR?
Sharma, 2012 ASCO; Soria, 2013 ESMO
Samenvatting stand van zaken
Gerichte therapie NSCLC 2014
1ste lijn
EGFR
KRAS
ALK
ROS
RET
BRAF
PD(L)1
HER2
MET
TKI
CT
TKI
CT
CT
CT
Trial
CT
CT
Trial
TKI
Trial
Trial
Trial
Trial
Trial
CT
>1ste lijn TKI
80% van den patiënten is heden afhankelijk van chemotherapie (CT)
Verwachting voor de nabije toekomst
• Significante verbeteringen longkanker behandelingen vinden
heden plaats
• Immuuntherapie is “the new kid on the block”
• NSCLC wordt voor een chronische ziekte voor velen