Transcript MSI – diagnostiek bij colorectale tumoren: wanneer en voor wie?

Nieuwe inzichten in de rol van MSI
bij de keuze van adjuvante therapie
van het coloncarcinoom
6-2-2014
Multidisciplinair 4D congres, Doorn
Miriam Koopman
Internist-oncoloog, UMC Utrecht
Richtlijn (concept)
MSI
Achtergrond
•
•
•
•
DNA: microsatellieten
Mismatch repair systeem
 MLH1, MSH2, MSH6, PMS2
Microsatelliet instabiliteit /
Mismatch repair deficiëntie
Betrokken in ontwikkeling
van CRC
MSI
Achtergrond
•
•
5% erfelijk (Lynch syndroom)
 autosomaal dominante aandoening
 kiembaan-mutatie mismatch repair gen
5-15% niet erfelijk
 hypermethylering MLH1- promoter
MSI
Achtergrond
•
MSI tumoren
 rechtszijdig






•
vrouwen
slecht gedifferentieerd
zegelringcellen
tumorinfiltrerende lymfocyten
mucineus
BRAF mutatie (niet erfelijk)
MSI: 2 - 25% CRC
o St II 20-25%
o St III 10-15%
o St IV 2-5%
Prognostische rol van MSI
onbehandelde patiënten
Ribic et al. NEJM 2003
Prognostische rol van MSI
onbehandelde patiënten
Sargent et al. JCO 2010
Adjuvante behandeling
coloncarcinoom
Hoog risico st II: T4, <10 lymfklieren onderzocht,
obstructie/perforatie bij presentatie, vasculaire invasie,
slecht- tot ongedifferentieerde tumoren
SEER database
totale overleving per stadium
O’Connor et al. J Clin Oncol 2011
Predictieve rol van MSI
fluoropyrimidine
Ribic et al. NEJM 2003
Predictieve rol van MSI
fluoropyrimidine
dMMR st II
dMMR st III
pMMR st III
pMMR st II
Sargent et al. JCO 2010
Predictieve rol van MSI
fluoropyrimidine
•
•
•
Resistentie MSI cellijnen
Intact MMR systeem nodig om apoptose door 5FU te
induceren
Immuunrespons
Carethers et al. Gastroenterology 1999
Meyers et al. Cancer Res 2001
Arnold et al. Int J Cancer 2003
Tajima et al. Gastroenterology 2004
Predictieve rol van MSI
• Fluoropyrimidine
• Combinatie-behandeling?
 Irinotecan
 Oxaliplatin
 Bevacizumab
Predictieve rol van MSI
irinotecan
Bertagnolli et al. JCO 2009
Predictieve rol van MSI
oxaliplatin
Zaanan et al. Ann Oncol 2009
Predictieve rol van MSI
oxaliplatin
Gavin et al. clin can res 2013
Predictieve rol van MSI
bevacizumab
Pogue et al. JNCI 2013
Predictieve rol MSI
• Fluoropyrimidine: resistentie
• Oxaliplatin: vooralsnog geen duidelijke interactie
• Irinotecan: wisselende resultaten
• Bevacizumab: mogelijk wel effect
Predictieve rol MSI
Wisselende resultaten:
• Stadium II/III
 Stadium
II tumoren veel betere prognose: grote
aantallen nodig om verschil in overeving aan te
tonen
SEER database
totale overleving per stadium
O’Connor et al. J Clin Oncol 2011
Predictieve rol MSI
• Wisselende resultaten
 Veelal
oude studies
• Stadium II/III
• Verschillende methodes voor detectie MSI/dMMR
 IHC
versus MSI analyse
 Erfelijk/sporadisch
Predictieve rol MSI
sporadisch/erfelijk
Erfelijk
Onbehandelde patiënten
Behandelde patiënten
Sporadisch
Sinicrope et al, JNCI 2011
Predictieve rol van MSI
prospectieve studie
Richtlijn (concept)
Consequenties voor de
praktijk
MSI test:
• Stadium II hoog risico
• Stadium III bij contra-indicatie voor oxaliplatin