Transcript Samenvatting proefschrift

1 Samenvatting
Stereoelektronische en conformationele effecten in van koolhydraat afgeleide
oxocarbenium, iminium en ammonium ionen
Het onderzoek dat beschreven is in dit proefschrift heeft zich gericht op het in kaart brengen van de invloed van substituenten op koolhydraat (suiker) ringen op de reactiviteit van deze moleculen. Verschillende typen koolhydraat afgeleide kationen zijn bestudeerd: furanosyl oxocarbenium ionen, gekarakteriseerd door de aanwezigheid van een C=O+ groep; furanosyl iminium ionen, gekarakteriseerd door de aanwezigheid van een C=N+ groep en ammonium ionen, die een geprotoneerd amine R3NH+ bevatten. De elektronegatieve alkoxy substituenten op deze koolhydraat ringen hebben een destabiliserend effect op de positieve lading van de kationen. De grootte van deze destabilisatie is afhankelijk van de aard van de substituent, de positie en de oriëntatie op de koolhydraat ring. Het is bijvoorbeeld reeds lang bekend dat axiaal gepositioneerde alkoxyl groepen op de C4 positie van pyranosyl oxocarbenium ionen minder destabiliserend zijn dan hun equatoriaal georiënteerde tegenhangers. Dit wordt duidelijk door de hogere reactiviteit van galactose donoren in vergelijking met hun gelijk gefunctionaliseerde glucose donoren en door de grotere hydrolysesnelheid van nitrofenol galactosides in vergelijking met nitrofenol glucosides onder licht zure omstandigheden. Het verschil in reactiviteit kan verklaard worden met behulp van de stabilisatie van het elektronenarme anomere centrum door donatie van elektronendichtheid vanuit de axiaal gepositioneerde C4‐zuurstof substituent. Ook de interactie tussen de C4‐zuurstof dipool en de positieve lading op het anomere centrum is gunstiger in galactose dan in glucose. Om optimaal stabiliserende of minimaal destabiliserende effecten van de substituenten te bewerkstelligen, kunnen koolhydraatmoleculen hun conformatie veranderen zodat de ring substituenten de meest gunstige ruimtelijke positie aannemen. De conformatie van de koolhydraatring kan een beslissende factor zijn in het bepalen van de stereochemische uitkomst van additie reacties op het anomere centrum. In een analoog proces, kan het protoneren van iminosuikers leiden tot het veranderen van de conformationele voorkeur van de suikerring. 179
Hoofdstuk 1 dient als een algemene inleiding over stereoelektronische effecten en hoe deze effecten conformationele voorkeuren in cyclische moleculen kunnen sturen. De stereoelektronische effecten van individuele substituenten op furanose en pyranose moleculen is in dit hoofdstuk samengevat, evenals de stereoelektronische effecten die van toepassing zijn op poly‐gehydroxyleerde pyranose iminosuikers. Hoofdstuk 2 beschrijft een onderzoek naar de invloed van het substitutiepatroon van furanoses op de uitkomst van substitutie reacties op het anomere centrum van de vier mogelijke D‐pentofuranoses. Hiervoor werd een modelreactie gebruikt waarin de pentofuranosyl acetaat donoren onder invloed van een Lewis zuur werden gesubstitueerd met [D]triethylsilaan. Alle furanosides in deze substitutie reactie gaven het 1,2‐cis product met hoge tot uitstekende selectiviteit. Dit opvallende resultaat kon verklaard worden aan de hand van de conformationele voorkeur van de oxocarbenium ionen, die optraden als reactief intermediair in deze reacties. De voorkeur hiervan werd bepaald door het berekenen van het vrije energie landschap van alle mogelijke conformaties die deze moleculen kunnen aannemen. Met behulp van een bestaand model waarbij is aangetoond dat het inkomende nucleofiel in deze reacties reageert aan de “binnenkant” van de meest gunstige envelop structuur, kon de vorming van de gevonden producten in de substitutie reactie verklaard worden. Uit de berekeningen en experimenten werd duidelijk dat de drie aanwezige ringsubstituenten een specifieke voorkeur hebben voor optimale stabilisatie van het elektronenarme anomere centrum en dat de samenwerking van de drie substituenten de conformationele voorkeur van het oxocarbenium ion bepaalt. De methode gebruikt in hoofdstuk 2 werd in Hoofdstuk 3 uitgebreid naar tertiaire anomere oxocarbenium ionen. De reductie van de bestudeerde furanosyl methyl‐ en phenylketoses met behulp van triethylsilaan gaf toegang tot C‐glycosiden en er werd aangetoond dat ook hier de reactie bij voorkeur via een 1,2‐cis additie plaatsvond. De stereochemie in de bestudeerde reacties kon ook in dit geval verklaard worden met behulp van de berekende vrije energie landschappen. Over het algemeen verliepen de reacties met tertiaire phenyl oxocarbenium ionen minder stereoselectief dan de reacties met tertiaire methyl oxocarbenium ionen. Hoofdstuk 4 beschrijft een onderzoek waarbij een combinatie van experimenten en berekeningen werd gebruikt om de conformationele voorkeur van koolhydraat afgeleide iminium ionen te bepalen en de reactiviteit van deze moleculen in Ugi multicomponent reacties te onderzoeken. Hiervoor werden de vier mogelijke pentofuranose imines gesynthetiseerd en deze werden onderworpen aan een reactie met een carbonzuur en een isocyanide. Het bleek dat de stereoselectiviteit van de bestudeerde Ugi reacties wordt bepaald in de stap waar het isocyanide aan het iminium ion bindt. Dit wijst erop dat de stereochemie kinetisch wordt bepaald en niet, zoals vaak aangenomen, het resultaat is 180
van thermodynamische controle. De berekeningen laten zien dat de kinetische controle bepaald wordt door een exotherme, irreversibele stap, die plaatsvindt direct na de additie van het isocyanide aan het iminium ion. Ook werd duidelijk dat het substitutiepatroon op de iminium ionen van doorslaggevend belang was voor de stereoselectiviteit in de reacties. Geheel in lijn met de bevindingen van hoofdstuk 2 en 3 bleek dat de drie ringsubstituenten een specifieke ruimtelijke voorkeur hebben in de positief geladen intermediairen en dat de stereoselectiviteit in de reacties werd bepaald door het gecombineerde effect van deze drie substituenten. Hoofdstuk 5 beschrijft de synthese van een uitgebreide bibliotheek van lipofiele furanosyl iminosuikers met als doel om nieuwe remmers te vinden voor glycolipide modificerende enzymen. Er werd een efficiënte synthese route ontwikkeld om alle acht D‐ en L‐
iminofuranoses te verkrijgen via een dubbele substitutie reactie welke toegang verschafte tot de cyclische amines. In totaal waren er 6 of 7 stappen nodig vanaf de onbeschermde pentose koolhydraten om tot de iminosuikers te komen. De acht stereoisomeren werden gealkyleerd met zeven verschillende lipofiele groepen om een bibliotheek te geven van 64 moleculen. De conformationele flexibiliteit van geprotoneerde mannuronzuur afgeleide iminosuikers is beschreven in hoofdstuk 6. De conformationele voorkeur van de mannuronzuur afgeleide iminosuikers werd bestudeerd met behulp van NMR spectroscopie en chemische berekeningen. Er werd gevonden dat de conformationele flexibiliteit die al beschreven is voor mannuronzuur donoren in glycosyleringsreacties, zich ook manifesteert in mannuronzuur iminosuikers. Om tot deze conclusie te komen werden deoxymannojirimycine (DMJ) en drie C6‐geoxideerde analoga, het zuur, de methyl ester en het amide, bestudeerd. Hierbij werd gevonden dat bij protonatie DMJ en het amide geen conformationele verandering ondergaan en zich bevinden in een stabiele 4C1 stoel conformatie. Wanneer het amine in het mannuronzuur en de methyl ester iminosuiker geprotoneerd wordt kunnen deze moleculen twee verschillende stoel conformaties, de 4C1 en 1C4 stoel, aannemen. In zwaar water (D2O, gebruikt voor de NMR analyse), een extreem polair medium, werd voor de methyl ester een 1 : 1 mengsel gevonden van de twee stoel conformeren, terwijl in het meer apolaire methanol (MeOH‐d4) alleen de ongewone 1C4 conformatie gevonden werd. De voorkeur voor de 1C4 stoel conformatie is het resultaat van stereoelektronisch stabiliserende effecten van de substituenten op het iminosuiker cation die in dit geval een grotere rol spelen dan sterische effecten, die in deze structuur vrij ongunstig zijn. 181