Transcript De analyse van sufentanil citraat

De analyse van sufentanil citraat
In aanwezigheid van een relatief hoge concentratie bupivacaine hydrochloride met
vaste fase extractie monstervoorbewerking en hoge prestatie vloeistof chromatografie
[in press].
routinematige farmaceutische kwali-
h o e v e e l h e d e n zijn g e o p t i m a l i s e e r d
teitscontrole.
v o o r o p t i m a l e extractie o p b r e n g s t in
(50 |ng/ml) a m p u l l e n w e r d e n verkre-
100 (il HPLC loopvloeistof. Het injec-
M.C.J. Langen, K.L.L. Movig en
g e n v a n Janssen (Beerse, België).
t i e v o l u m e b e d r o e g 50 uJ.
sufentanil citraat in a a n w e z i g h e i d
monsters werden geelueerd met 3
v a n bupivaciane HCI, t o e p a s b a a r als
m l m e t h a n o l . De v e r m e l d e v o l u m e
a a n w e z i g h e i d v a n 0 , 1 2 5 % bupivacai-
Reagentia en standaarden
ne HCI. Het eluaat w e r d g e d r o o g d
Sufentanil citraat als Sufenta Forte®
o n d e r stikstof bij 40°C en opgelost in
A.C.G. Egberts
M e t h a n o l (PA) en acetonitril (HPLC)
TweeSteden ziekenhuis. Ziekenhuis
w e r d e n g e l e v e r d door J.T. Baker
HPLC condities
Apotheek Midden-Brabant
(Deventer, N e d e r l a n d ) . Bupivacaine
Alle c h r o m a t o g r a f i s c h e analyses
Postbus 90107
HCI als Marcaine® 0 , 5 % w e r d ver-
w e r d e n u i t g e v o e r d m e t e e n L-6200 A
5000 LA Tilburg
kregen v a n Astra (Zoetermeer,
p o m p , e e n A S - 2 0 0 0 autoinjector en
Tel. 013-4655882
N e d e r l a n d ) . Beide f a r m a c e u t i s c h e
e e n L-4500 d i o d e - a r r a y detector
f o r m u l e r i n g e n bevatten n o r m a l e
(Merck/Hitachi, A m s t e r d a m , Neder-
Inleiding
isotone zoutconcentraties, z o n d e r
land). Data w e r d e n v e r w e r k t m e t
Bupivacaine HCl w o r d t v a a k in c o m -
verdere toevoegingen.
D-7000 H S M s o f t w a r e o p e e n
binatie m e t o p i o ï d e n gebruikt als
Een s t a n d a a r d reeks (bereik: 0,50-
C o m p a q deskpro 4 6 6 c o m p u t e r .
epidurale pijnstiller. C o n t i n u e e p i -
1,50 |ig/ml) in 0 , 1 2 5 % bupivacaine
Detectie v o n d plaats bij 2 0 5 n m ,
durale toediening van opioïden met
HCI oplossing w e r d g e m a a k t d o o r
sufentanil citraat en interne stan-
bupivacaine HCI w o r d t v a a k t o e -
v e r d u n n i n g v a n de juiste h o e v e e l -
d a a r d piek o p p e r v l a k ratio's w e r d e n
gepast tijdens bevallingen en post-
heid S u f e n t a Forte® (50 |ig/ml) en
gebruikt voor kwantificering.
De analytische k o l o m w a s e e n
operatieve pijnbestrijding [ 1 , 2 ] .
Marcaine® (0,5%) in g e d e m i n e r a l i -
Voor deze t w e e t o e p a s s i n g e n w o r d t
seerd water. De f a r m a c e u t i s c h e for-
Inertsil O D S - 2 (5 j i m ) 2 5 0 x 4 , 6 m m
in het T w e e S t e d e n ziekenhuis v a a k
m u l e r i n g zoals deze d o o r de a p o -
( A p p l i e d Science, E m m e n ,
gebruik g e m a a k t v a n de c o m b i n a t i e
t h e e k bereid w o r d t heeft e e n c o n -
N e d e r l a n d ) . Het i n j e c t i e v o l u m e
sufentanil citraat (1,0 ng/ml) en b u p i -
centratie v a n 1,0 |ig/ml sufentanil
b e d r o e g 5 0 u.l en d e loopvloeistof-
vacaine HCI ( 0 , 1 2 5 % ) . De bereiding
citraat en 0 , 1 2 5 % bupivacaine HCI
s n e l h e i d w e r d ingesteld op 1,0 m l /
v a n d e c o m b i n a t i e v i n d t plaats in d e
in 0 , 9 % N a C l . C l o m i p r a m i n e HCI 40
m i n bij k a m e r t e m p e r a t u u r .
o p e r a t i e k a m e r s . Vanuit e e n k w a l i -
m g / L in w a t e r w e r d gebruikt als
De loopvloeistof w e r d s a m e n g e s t e l d
t e i t s o o g p u n t dient de v o o r k e u r ech-
interne s t a n d a a r d .
uit e e n fosfaatbuffer en acetonitril
(62:38 v/v) en w e r d 10 m i n u t e n ont-
ter g e g e v e n t e w o r d e n a a n e e n
SPE monstervoorbewerking van
sufentanil citraat
gast in e e n u l t r a s o o n b a d . D e fosfaat-
theek. G e g e v e n s m e t betrekking t o t
de stabiliteit v a n sufentanil citraat en
SPE w e r d uitgevoerd m e t Sep-Pak
g e d e m i n e r a l i s e e r d w a t e r 3 0 0 0 |il
fosforzuur 8 5 % t o e t e v o e g e n .
gesteriliseerde bereiding in d e a p o -
buffer w e r d bereid d o o r a a n 6 2 0 m l
bupivacaine HCI na aseptische berei-
k o l o m m e n , t y p e vac. 3cc tC-18
ding zijn reeds bekend [3, 4]. Diverse
(Waters, Etten-Leur, N e d e r l a n d ) . De
De p H v a n d e buffer w e r d ingesteld
m e t h o d e n zijn beschreven v o o r d e
k o l o m m e n w e r d e n geconditioneerd
o p 3,35.
analyse v a n sufentanil citraat in
m e t achtereenvolgens 3 m l m e t h a n o l
c o m b i n a t i e m e t b u p i v a c a i n e HCI,
en 3 m l water. Na conditionering
echter d e concentratie sufentanil
w e r d 10 m l monster - gespiked m e t
De HPLC m e t h o d e en SPE m o n s t e r -
citraat w a s d a n vaak h o g e r d a n in
100 JLXI interne standaard - l a n g z a a m
v o o r b e w e r k i n g v a n sufentanil citraat
onze c o m b i n a t i e . In d e literatuur
door de SPE kolom gezogen (ca. 2-3
in c o m b i n a t i e m e t b u p i v a c a i n e HCI
w e r d g e e n m e t h o d e g e v o n d e n die
ml/min).
w e r d u i t g e v o e r d v o l g e n s recente
d e analyse beschreef v a n lage c o n -
De k o l o m w e r d achtereenvolgens
richtlijnen v a n d e E M E A (the Euro-
centraties sufentanil citraat in a a n -
g e w a s s e n m e t 1 ml w a t e r en e e n
p e a n A g e n c y for t h e Evaluation of
w e z i g h e i d v a n e e n relatief h o g e
m e n g s e l v a n 3 ml fosfaatbuffer en
M e d i c i n a l Products) [5]. Lineariteit,
concentratie bupivacaine HCI.
acetonitril (530 ml w a t e r m e t 3 0 0 uJ
extractieopbrengst, bepalingsgrens,
Doel v a n het onderzoek w a s e e n
fosforzuur 8 5 % en 146 (il T E A ,
juistheid en precisie h e r h a a l b a a r h e i d
n i e u w e analyse m e t h o d e o n t w i k k e -
pH = 3.35) en acetonitril (53:47 v/v).
en r e p r o d u c e e r b a a r h e i d v a n d e
len, geschikt v o o r het kwantitatief
Daarna w e r d de kolom 5 m i n u t e n
f a r m a c e u t i s c h e f o r m u l e r i n g zijn
bepalen v a n e e n lage concentratie
g e d r o o g d onder volledig v a c u ü m . De
bepaald.
Validatie
De analyse werd uitgevoerd met
HPLC en UV detectie. De selectiviteit
van de methode wordt uitgedrukt
als resolutie van de pieken in het
chromatogram (eis resolutie > 1,5).
In figuur 1 (zie pagina 13) is een
chromatogram van de bereiding,
sufentanil citraat (1,0 (ig/ml) en bupivacaine HCl (0,125%), gespiked met
interne standaard na SPE gegeven.
Hieruit blijkt dat de resolutie tussen
de pieken > 1,5 is en dat de methode
voldoende selectief is.
De extractie opbrengst van sufentanil citraat, bepaald uit een bereiding
sufentanil citraat (1,0 ug/ml) in bupivacaine HCI (0,125%) (n=6), is 78,5
± 3,7%. De extractie opbrengst van
de interne standaard clomipramine
HCI is 81,8 + 9,1% (n=6).
De lineariteit van de analyse voor
sufentanil citraat werd bepaald met
behulp van standaarden 50 tot 150%
ten opzichte van de doelwaarde
sufentanil citraat in bupivacaine
HCI 0,125%. Elke standaard werd
in duplo opgewerkt. Door de piekoppervlak ratio's van sufentanil en
de interne standaard uit te zetten
tegen de concentratie werd met
behulp van lineaire regressie een
kalibratielijn opgesteld. De lineariteit
werd getest met een 'goodness-'
en 'lack of fit test'.
De precisie herhaalbaarheid werd
bepaald door 1 monster 6x op te
werken. De variatiecoëfficiënt was
4,2%. Uit deze reeks werd ook de
juistheid bepaald door de procentuele
afwijking ten opzichte van 1,0 mg/ml
sufentanil citraat te bepalen; 105,8%.
De precisie reproduceerbaarheid
werd bepaald door een aantal dagen
achter elkaar de testconcentratie te
analyseren. De variatiecoëfficiënt
voor sufentanil citraat was 11,4%
(n=6). De resultaten zijn samengevat
in tabel 1 (zie onderaan volgende
pagina) en zijn acceptabel bevonden.
De detectiegrens en bepalingsgrens,
gedefinieerd als respectievelijk 3x en
10x het ruisniveau, zijn eveneens
gegeven in tabel 1. De bepalingsgrens voor sufentanil citraat van
0,29 ug/ml maakt duidelijk dat de
methode geschikt is voor farmaceutische kwaliteitscontrole.
Discussie
Met de beschreven methode is het
mogelijk sufentanil citraat 1,0 ug/ml
in combinatie met een hoge concentratie bupivacaine HCI te bepalen. In
de literatuur w o r d t alleen de analyse
van sufentanil citraat, in combinatie
met bupivacaine HCI, met een concentratie van 5 |ig/ml of hoger
beschreven [3, 4]. Voor de klinische
toepassing van sufentanil citraat in
combinatie met bupivacaine HCI
wordt echter een concentratie van
0,5 tot 2 ug/ml sufentanil citraat
gebruikt.
Een opvallend fenomeen is dat de
extractie opbrengst van sufentanil
citraat en interne standaard verwaarloosbaar is als geen bupivacaine HCI
in de testoplossing aanwezig is.
Figuur 2: HPLC c h r o m a t o g r a m v a n sufentanil citraat
Figuur 1: HPLC c h r o m a t o g r a m v a n sufentanil citraat
(1,0 jig/ml) en c l o m i p r a m i n e als interne s t a n d a a r d in
(1,0 |ig/ml) en c l o m i p r a m i n e als interne s t a n d a a r d in
a a n w e z i g h e i d v a n bupivacaine HCI ( 0 , 1 2 5 % ) n a SPE.
a f w e z i g h e i d v a n b u p i v a c a i n e HCI na SPE.
HPLC condities: 5 jam Inertsil O D S - 2 (250 x 4,6 m m )
HPLC condities: als bij f i g u u r 1 .
k o l o m m e t fosfaat buffer (620 m l d e m i n e r a l i s e e r d w a t e r
m e t 3 0 0 0 u.l fosforzuur 8 5 % (pH 3.35)) - acetonitril
(62:38 v/v); vloeistofsnelheid 1,0 m l / m i n . U V detectie bij
205 n m .
In figuur 2 (zie h i e r b o v e n ) is e e n
lende factoren zoals oppervlak en
Literatuur
chromatogram gegeven van sufen-
v o l u m e ratio en fysische e i g e n -
1. J . D . V e r t o m m e n , E. Vander-
tanil citraat en interne s t a n d a a r d na
schappen v a n het o p l o s m i d d e l ,
m e u l e n , H. Van A k e n , L. Vaes,
SPE zonder a a n w e z i g h e i d v a n b u p i -
p o l y m e e r en g e n e e s m i d d e l [8, 9 ] .
M . S o e t e n s , A. Van S t e e n b e r g e ,
vacaine HCL in de testoplossing. Ver-
P. M o u r i s s e , H. N o o r d u i n ,
lies v a n sufentanil citraat d o o r a d -
De beschreven m e t h o d e is g e v o e l i g
H. Devlieger a n d A.F. Assche.
sorptie a a n kunststof oppervlakken
g e n o e g o m gebruikt t e kunnen w o r -
T h e effects of t h e addition of su-
tijdens de bereiding is e e n bekend
d e n in de farmaceutische kwaliteits-
fentanil citrate to 0 , 1 2 5 % b u p i -
verschijnsel [6, 7 ] . Door gebruik t e
controle. O p dit m o m e n t w o r d t e e n
vacaine on t h e quality of analgesia
during labor a n d on t h e incidence
m a k e n v a n de c o m b i n a t i e m e t b u p i -
houdbaarheidsonderzoek afgerond
vacaine HCI n e e m t deze adsorptie
w a a r b i j het v e r l o o p v a n de eerder
of instrumental deliveries. A n e s -
af. Adsorptie v a n e e n g e n e e s m i d d e l
g e n o e m d e concentraties v a n beide
thesiology, 7 4 (1991) 8 0 9 - 8 1 4 .
aan een synthetisch p o l y m e e r is
g e n e e s m i d d e l e n , na sterilisatie, in
afhankelijk v a n een aantal verschil-
de tijd g e v o l g d zijn.
2. A.L. S h a f e r a n d A . J . Donnelly.
M a n a g e m e n t of postoperative
pain by c o n t i n u o u s epidural infusion of analgesics. Clin. P h a r m . ,
Tabel 1
10 (1991) 7 4 5 - 7 6 4 .
Validatie gegevens voor sufentanil citraat 1,0 |ig/ml in
3. J.R.B.J. B r o u w e r s , H. v a n D o o r n e ,
bupivacaine HCI 0,125%. (n=6)
R.F. M e e v i s a n d F.P. B o e r s m a .
Stability of sufentanil citrate a n d
Extractie opbrengst (sufentanil citraat)
[gemiddelde ± vc]
87,5%
±
Extractie opbrengst (interne standaard) [gemiddelde ± vc]
81,8%
± 9,1%
Precisie herhaalbaarheid
[concentratie ± vc]
1,0 ng/ml ±
Precisie reproduceerbaarheid
[concentratie ± vc]
1,0 jig/ml
Juistheid
1,0 \ig/m\
[105,8%]
3,7%
4,2%
±11,4%
sufentanil citrate/bupivacaine m i x t u r e in portable infusion p u m p
reservoirs. Eur. Hosp. P h a r m . ,
1 (1995) 12-14.
4. P.J. Roos, J . H . G l e r u m a n d M . J .
Detectiegrens
0,09 \ig/m\
S c h r o e d e r s . Effect of glucose 5%
Bepalingsgrens
0,29 (xg/ml
solution a n d b u p i v a c a i n e h y d r o chloride o n a b s o r p t i o n of s u f e n -
tanil citrate in a portable p u m p
during f o r m u l a t i o n a n d applica-
reservoir d u r i n g storage a n d
tion of an epidural infusion s o l u -
D.R. J e n k e . Interactions b e t w e e n
s i m u l a t e infusion by an e p i d u r a l
t i o n . Z i e k e n h u i s f a r m a c i e , 9 (1993)
p o l y m e r c o n t a i n e r s a n d parenteral
97-101.
solutions: t h e correlation of equili-
catheter. P h a r m . W o r l d Sci.,
15 (1993) 2 6 9 - 2 7 5 .
5. E M E A . Validation of analytical
7. P.J. Roos, J . H . G l e r u m ,
J . W . Meilink a n d L Z w a n g . Effect
9. D.S. H a y w a r d , R.A. K e n l e y a n d
b r i u m constants for p o l y m e r w a t e r partitioning w i t h o c t a n o l -
procedures: m e t h o d o l o g y .
of pH on absorption of sufentanil
w a t e r partition coefficients. Int.
L o n d o n : C P M P / I C H / 2 8 1 / 9 5 , 1996.
citrate in a portable p u m p reser-
J . P h a r m . , 5 9 (1990) 2 4 5 - 2 5 3 .
6. E.H. Bosch, H. v a n D o o r n e ,
voir during storage a n d a d m i n i -
9. L. I l i u m a n d H. B u n d g a a r d .
J.R.B.J. B r o u w e r s , A . M a r s k a m p
stration under s i m u l a t e d epidural
a n d R.F. M e e v i s . Decrease of
conditions. P h a r m . W o r l d Sci.,
sion b a g s . Int. J . P h a r m . , 10 (1982)
sufentanil citrate c o n c e n t r a t i o n
15 (1993) 139-144.
339-351.
S o r p t i o n of d r u g s b y plastic infu-