Transcript Freek Verheul - Transmuraal Netwerk

Nieuwe therapieën bij MS
Freek Verheul
5 november 2014
(klassieke) eerste lijn medicatie
• Interferonen
(avonex®, betaferon®, rebif®)
• Glitiramer acetaat (copaxone®)
(klassieke) eerste lijn medicatie
effectiviteit
• Annual relapse rate ( aantal schubs)
• EDSS progression (invaliditeit)
• Freedom from disease (geen ziekte act)
• Freedom of relaps (geen schubs)
• Freedom of disease progression (geen
toename)
INF-β en glatirameeracetaat 33% exacerbatie reductie
Eerste lijn medicatie
bijwerkingen
• Relatief veilig
• Al lang op de markt
• Echter september 2014 werd melding
gemaakt van trombotische microangiopathie
bij interferon.
Nieuwe en 2e lijn medicatie
•
•
•
•
•
Natalizumab
Fingolimod
Teriflunomide
BG 12
Alemtuzumab
(Tysabri)
(Gylenia)
(Aubagio)
(Tecfidera)
(Lemtrada)
1e lijn
Natalizumab
Werkingsmechanisme
• Ontstekingscellen kunnen niet in de hersenen komen
door onmogelijkheid bloedvaten in de hersenen te
verlaten.
Natalizumab
Werkingsmechanisme
Natalizumab
Effectiviteit
• 68% reductie aantal exacerbaties
• 42% reductie ziekte progressie
• Afname aantal laesies op MRI
Natalizumab
Nadelen
• Hoge kosten (injectieflacon 300mg/15ml €1650)
• Bijwerkingen:
infecties, urticaria, hoofdpijn, duizeligheid,
misselijkheid, braken, artralgie, infusiegerelateerde
bijwerkingen, anafylactische reacties
• Verhoogd risico progressieve multifocale
leukoencefalopathie (PML)
Nieuwe en
•
•
•
•
•
Natalizumab
Fingolimod
Teriflunomide
BG 12
Alemtuzumab
e
2
lijn medicatie
(Tysabri)
(Gylenia)
(Aubagio)
(Tecfidera)
(Lemtrada)
Fingolimod voorkomt dat lymfocyten de lymfeknoop verlaten
Oraal fingolimod
Auto-reactieve
lymfocyten blijven in
de lymfeknopen en
bereiken daardoor
het CZS niet.
Bloed
Afvoerende lymfe
S1P
gradient
Lymfeknopen
Door fingolimod reageert de S1P
receptor op de lymfo-cyten
onvoldoende. Specifieke
lymfocyten blijven daardoor in de
lymfeknoop.
CZS, centraal zenuwstelsel; S1P, sfingosine 1-fosfaat
Brinkmann V et al. Am J Transplant 2004
Jaarlijks aantal relapsen / schubs (ARR) :
TRANSFORMS 1-jaars resultaten1
FREEDOMS 2-jaars resultaten2
p < 0.001 fingolimod versus placebo
p < 0.001 fingolimod versus IFNβ-1a IM
0,4
0,4
0,3
0.33
52%
afname
0,2
0.16
0,1
Jaarlijks aantal relapsen
Jaarlijks aantal relapsen
0.40
54%
afname
0,3
0,2
0.18
0,1
0
0
IFNβ-1a IM
(n = 431)
Fingolimod 0.5 mg
(n = 429)
IFN, interferon; IM, intramusculair
1. Cohen JA et al. N Engl J Med 2010;362:402–15. 2. Kappos L et al. N Engl J Med. 2010;362:387–401.
Placebo
(n = 418)
Fingolimod 0.5 mg
(n = 425)
Meest voorkomende bijwerkingen
Gebeurtenis, n (%)
Placebo
Oraal fingolimod
(n = 418)
0.5 mg
(n = 429)
1.25 mg
(n = 420)
Hoofdpijn
96 (23.0)
107 (25.2)
114 (26.6)
Abnormale leverfunctie test*
21 (5.0)
67 (15.8)
80 (18.6)
Griep
41 (9.8)
55 (12.9)
40 (9.3)
Rugpijn
29 (6.9)
50 (11.8)
45 (10.5)
Diarree
31 (7.4)
50 (11.8)
40 (9.3)
Hoest
34 (8.1)
43 (10.1)
37 (8.6)
Bronchitis
15 (3.6)
34 (8.0)
39 (9.1)
Kortademigheid
19 (4.5)
30 (7.1)
23 (5.4)
Bijholteontsteking
19 (4.5)
28 (6.6)
27 (6.3)
Hoge bloeddruk
16 (3.8)
26 (6.1)
27 (6.3)
Laag aantal leukocyten
1 (0.2)
12 (2.8)
27 (6.3)
*O.a. verhoogde waarden van alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, gamma-glutamyltransferase, hepatic
enzyme, aminotransferases en abnormale lever functie test of γ-glutamyltransferase waarden
Nieuwe en
•
•
•
•
•
Natalizumab
Fingolimod
Teriflunomide
BG 12
Alemtuzumab
e
2
lijn medicatie
(Tysabri)
(Gylenia)
(Aubagio)
(Tecfidera)
(Lemtrada)
Teriflunomide (Aubagio)
werkingsmechanisme
• Sneldelende lymfocyten
hebben het enzyme
DHODH nodig om
voldoende pyrimidine te
maken
• Langzaamdelende en
rustende lymfocyten
hebben voldoende
pyrimidine via de ‘salvage
pathway’
Geactiveerde lymfocyten
Langzaamdelende
of rustende
lymfocyten
Pyrimidine
behoefte
DHODH
TERIFLUNOMIDE
X
X
MOA, mechanism of action; DHODH, Dihydroorotate dehydrogenase
Gold and Wolinsky. Acta Neurol Scand. 2011;124:75-84; Warnke C, et al. Neuropsychiatr Dis Treat. 2009;5:333-40.
Salvage
pathway
TEMSO: Reduction in ARR1
31%
(P<0.001)1
No. of Relapses per Patient per Year
No. of Relapses per Patient per Year
Aubagio
effectiviteit
TOWER: Reduction in ARR2,3
AUBAGIO (teriflunomide) Samenvatting van de productkenmerken. Sanofi-Aventis Group; december 2013. O’Connor et al. N Engl J Med 2011;365:1293–303.
Confravreux C. et al. Lancet Neurol. 2014 Mar;13(3):247-56
36%
(P=0.0001)2,3
Meest voorkomende bijwerkingen
(TEMSO)
Bijwerkingen, n (%)
Aubagio 14 mg
(n=368)
Placebo
(n=360)
Nasofaryngitis
93 (26,0)
98 (27,2)
Hoofdpijn
67 (18,7)
64 (17,8)
Diarree
64 (17,9)
32 (8,9)
Vermoeidheid
52 (14,5)
51 (14,2)
Verhoogde leverfunctie
51 (14,2)
24 (6,7)
Misselijkheid
49 (13,7)
26 (7,2)
Verminderde haardichtheid
47 (13,1)
12 (3,3)
Griep
43 (12,0)
36 (10,0)
Rugpijn
41 (11,5)
47 (13,1)
Urineweginfecties
37 (10,3)
35 (9,7)
Pijn in de extremiteiten
33 (9,2)
47 (13,1)
AUBAGIO (teriflunomide) Samenvatting van de productkenmerken. Sanofi-Aventis Group; december 2013. O’Connor et al. N Engl J Med 2011;365:1293–303.
Verminderde haardichtheid:
vervroegd loslaten van dode haren
Figuur aangepast uit Harrison S and Bergfeld W. Cleve Clin J Med. 2009;76:361-7. Freedman MS et al, ACTRIMS 2012 P7.
Teriflunomide (Aubagio)
• Zwangerschap
• Alvorens zwanger te worden moet teriflunomide 2 jaar
gestaakt zijn.
• Eventueel versnelde uitwas procedure met 3 dd 8 mg
colestyramine (Questran)
Nieuwe en
•
•
•
•
•
Natalizumab
Fingolimod
Teriflunomide
BG 12
Alemtuzumab
e
2
lijn medicatie
(Tysabri)
(Gylenia)
(Aubagio)
(Tecfidera)
(Lemtrada)
BG12 (Tecfidera)
TF-NED-0095
Reactieve zuurstof radicalen (ROS) dragen bij aan verschillende
processen in de pathogenese van MS
21
VLA4=very large antigen 4; ROS=reactive oxygen species; TCR=T cell receptor; VCAM=vascular cell adhesion molecule;
MHC=major histocompatibility complex; APC=antigen-presenting cell; CNS=central nervous system.
Adapted from Steinman L. J Clin Invest. 2008;118:3557-3563.
TF-NED-0095
MS pathologie
22
BG12 (Tecfidera effectiviteit)
52% Bijwerkingen BG 12
Nieuwe en
•
•
•
•
•
Natalizumab
Fingolimod
Teriflunomide
BG 12
Alemtuzumab
e
2
lijn medicatie
(Tysabri)
(Gylenia)
(Aubagio)
(Tecfidera)
(Lemtrada)
Alemtuzumab (Lemtrada)
Alemtuzumab effectiviteit
Alemtuzumab (Lemtrada)
Bijwerkingen
Infusie reacties
90-98 % : hoofdpijn koorts, huiduitslag, jeuk
Infecties
71% alemtuzumab en 51 % bij interferon: Verkouden,
UWI, BLW
Auto immuun reacties
36 % schildklierafwijkingen
2% ITP
0,3 % glomerulonefritis
Nieuwe en
•
•
•
•
•
Natalizumab
Fingolimod
Teriflunomide
BG 12
Alemtuzumab
e
2
lijn medicatie
(Tysabri)
(Gylenia)
(Aubagio)
(Tecfidera)
(Lemtrada)
De winnaar is…….
Vergelijkbare absolute relaps risico
reductie
ref
Ieder onderzoek heeft zijn eigen placebo groep en
die zijn niet met elkaar te vergelijken…
Need for real life data