Transcript Meer info
Hartinsufficiëntie: nieuwe biologische merkers .03 Diagnostische actualiteiten INLEIDING Hartinsufficiëntie of hartfalen, een ziekte waarvan de incidentie toeneemt met de leeftijd, vormt een groot probleem binnen de volksgezondheid. Ze treft voornamelijk personen op leeftijd en is het eindstadium van het merendeel van de hartziekten (hypertensie, coronaire aandoeningen, klepaandoeningen, hartspierziekte). Klinische tekenen zijn weinig specifiek en slechts 50% van alle gematigde hartinsufficiënties worden gediagnosticeerd. In afwezigheid van een adequate therapie leidt de aandoening in 50% van de gevallen tot het overlijden van de patiënt binnen de 5 jaar na diagnose. Deze stelling rechtvaardigt het gebruik van biologische merkers die een vroegtijdige diagnose evenals een therapeutisch opvolging van de ziekte mogelijk maken. NATRIURETISCHE PEPTIDEN Structuur en werking Er bestaan meerdere natriuretische peptiden, elk met een gelijkaardige moleculaire structuur (figuur 1). We onderscheiden ANP (Atrial Natriuretic Peptide= Cardiodilatine), BNP (Brain Natriuretic Peptide= Natriuretisch Peptide type B) en CNP (Natriuretisch Peptide type C). CNP wordt niet door hartspiercellen gesecreteerd maar door vasculaire endotheelcellen en wordt niet beschouwd als een natriuretisch peptide van het hart. Zowel ANP als BNP worden door de hartspiercellen vrijgesteld onder de vorm van een prohormoon dat gesplitst wordt in een biologisch inactief fragment (N-terminaal proANP en N-terminaal proBNP resp.) en in een fysiologisch actief hormoon (ANP en BNP resp.) (figuur 2). ANP en BNP inhiberen de reabsorptie van natrium in de proximale en distale niertubuli. Hun natriuretisch en diuretisch vermogen zorgt zo voor een daling van het Hartinsufficiëntie: nieuwe biologische merke Figuur 1: Structuur van de natriuretische peptiden 1 NH2 1 ANP NH2 BNP CNP NH2 5 7 23 5 10 HOOC 26 15 15 25 25 20 20 HOOC 10 15 20 HOOC 28 32 NP-B NP-A NP-C Figuur 2: Vrijstelling van natriuretische peptiden Cardiomyocyten preproANP (151 aa) preproBNP (134 aa) proANP (126 aa) proBNP (108 aa) Bloed NT-proANP (98 aa) ANP (28 aa) NT-proBNP (76 aa) BNP (32 aa) De natriuretische peptiden oefenen slechts hun werking uit na vasthechting aan specifieke receptoren ter hoogte van het vasculair endotheel en de gladdespiercellen. Door de grotere affiniteit van de receptoren voor ANP dan voor BNP is het halfleven van ANP (3 minuten) beduidend korter dan dat van BNP (20 minuten) en N-terminaal proBNP (2 uur). Door zijn betere stabiliteit en door de beschikbaarheid van een zeer goede test is de bepaling van NT-proBNP niet alleen gemakkelijk maar ook tevens de biologische merker bij uitstek in de diagnostiek van hartinsufficiëntie (tabel 1). Toepassingen 1. Diagnostisch belang De diagnose van hartfalen berust voornamelijk op de kliniek (vermoeidheid, dyspnea, orthopnea, nycturie, tekenen van stuwing, hartgeruisen, oedemen), EKG-afwijkingen, cardiomegalie op Rx-thorax en een verlaagde ejectiefractie op echocardiografie. De symptomen en de klinische gegevens zijn echter vaak weinig specifiek, vooral bij de oudere of zwaarlijvige patiënt of wanneer een chronische respiratire aandoening geassocieerd is. De dosering van NT-proBNP laat ons toe om de hartinsufficiëntie in een vroegtijdig stadium te detecteren, wanneer het merendeel van de patiënten nog asymptomatisch is, teneinde een therapie in te stellen alvorens de ziekte verder evolueert. Door zijn hoge negatieve predictieve waarde (95 tot 98%) zal de bepaling van NT-proBNP een onderscheid kunnen maken tussen ademnood van cardiale oorsprong (verhoogde waarde) dan wel van respiratoire oorsprong (normale waarde). Meer algemeen is NT-proBNP een uitstekende merker voor elke vorm van ventriculair falen, of het nu links of rechts is, systolisch of diastolisch. Er is een rechtlijnig verband aangetoond tussen de concentraties van (NT-pro) BNP en de ernst van de hartinsufficiëntie (klasse I tot IV volgens NYHA - New York Heart Association) (figuur 3). Tevens zijn de NT-proBNP waarden omgekeerd evenredig met de ventriculaire ejectiefractie van zodra deze laatste lager is dan 40%. Figuur 3: BNP-concentratie in functie van de NYHA-classificatie BNP pg/mL bloedvolume en van de arteriële druk. De inhiberende werking van deze peptiden op het sympatisch stelsel en op het renine-angiotensine-aldosteron-systeem zorgt voor een bijkomend vasodilaterend effect. 1400 NYHA-classificatie: 1200 Klasse I: geen symptomen bij normale fysische activiteit 1000 Klasse II: symptomen bij normale fysische activiteit, geen symptomen in rust 800 600 Klasse III: symptomen bij duidelijk minder dan normale fysische activiteit, geen symptomen in rust 400 200 Tabel 1: NT-proBNP versus BNP NT-proBNP: • langer halfleven (2 uur) • hogere concentraties (x8) • geen diurnaal ritme • lange in-vitro stabiliteit • goede test beschikbaar 2 0 Class I Class II Class III Class IV NYHA Classification Klasse IV: symptomen in rust en toenemend bij de minste fysische activiteit 2. Therapeutische opvolging De bepaling van NT-proBNP laat ons toe om de ingestelde behandeling te volgen en waar nodig te optimaliseren. Herhaalde metingen dragen in die mate bij dat ze de doeltreffendheid van de ingestelde therapie voorspellen en dat de posologie waar nodig kan worden aangepast. rs Door regelmatig NT-proBNP te meten, daalt het aantal cardiovasculaire complicaties met meer dan 50%. 3. Prognostische waarde Bij patiënten met weinig of geen symptomen van een linker ventrikeldysfunctie is een verhoogd NT-proBNP gehalte een onafhankelijke, prognostische merker voor de morbiditeit en mortaliteit op 3 jaar. Een lage waarde heeft een goede prognose op lange termijn. Bij onstabiele angor heeft een verhoogde concentratie, bepaald binnen de 40 uur na de eerste pijn, een voorspellende waarde voor de mortaliteit of voor herval (nieuw infarct of hartinsufficiëntie op 30 dagen en op 10 maanden respectievelijk). De NT-proBNP concentratie op dag 7 en op dag 30 post-infarct heeft een predictieve waarde respectievelijk voor de ventriculaire remodelering en voor de ventrikeldysfunctie. Interpretatie De referentiewaarden van NT-proBNP zijn lichtjes hoger bij de vrouw dan bij de man en nemen toe met de leeftijd (tabel 2). Ter vergelijking ziet u in tabel 3 de waarden teruggevonden bij hartinsufficiëntie en bij longziekte. Tabel 2: Normaalwaarden voor NT-proBNP (97.5ste percentiel) Leeftijd Man (pg/mL) Vrouw (pg/mL) < 50 jaar < 88 < 153 > 50 jaar < 227 < 334 Tabel 3: NT-proBNP bij hartinsufficiëntie en/of longziekte* Diagnose n Mean (pg/mL) 95% confidentie-interval Hartinsufficiëntie 51 1769 1115 - 2423 Hartinsufficiëntie + longziekte 30 1631 571 - 2691 133 116 87 - 146 69 183 84 - 281 Longziekte Andere oorzaken van dyspnea * Roche Diagnostics Product Information In geval van dyspnea zal een normaal gehalte aan NT-proBNP de diagnose van hartinsufficiëntie praktisch uitsluiten (negatieve predictieve waarde van 95%). Verhoogde waarden nopen tot diepergaand onderzoek om de diagnose van hartinsufficiëntie te bevestigen. NB: een verhoogd NT-proBNP vindt men niet alleen terug bij linker ventrikeldysfunctie. Ze is ook gestegen bij pulmonaire hypertensie (rechter hartfalen), bij levercirrhose met ascites, bij terminale nierinsufficiëntie en bij hemodialyse. Praktische inlichtingen Bloedafname: serum (droge buis), plasma (EDTA of heparine) Antwoordtijd: wekelijkse bepaling HIGH-SENSITIVITY C-REACTIVE PROTEIN (hsCRP) Algemeenheden CRP is de klassieke indicator van inflammatie, weefselnecrosis of trauma. Ze wordt gesynthetiseerd in de lever en vormt een ring bestaande uit 5 identieke polypeptideketens. CRP activeert het complementsysteem beginnende met C1q. Ze initieert de opsonisatie en fagocytose van lichaamsvreemde organismen, maar bovenal is haar belangrijkste taak de fixatie en neutralisatie van endogene, schadelijke substanties die ontstaan bij weefselbeschadiging. De dosering van CRP wordt gebruikt om een inflammatoir syndroom op te sporen, om een bacteriële infectie van een virale te onderscheiden, om de doeltreffendheid van een antibioticabehandeling bij een bacteriële infectie na te gaan, om rheumatische aandoeningen op te volgen en de bijhorende antiinflammatoire therapie te evalueren, om postoperatoire complicaties vroegtijdig op te sporen (wondinfectie, thrombose, pneumonie) en recent ook om het cardiovasculair risico te bepalen. Gezien het relatief korte halfleven van CRP (ongeveer 19u) zullen verhoogde waarden zich snel normaliseren eenmaal de oorzaak ervan is weggenomen. In het kader van het opsporen van een acuut of chronisch inflammatoir proces is normaliter de CRP < 0.5 mg/dL. 3 Cardiovasculaire risicomerker Nieuwe technieken dragen bij tot een verhoogde analytische gevoeligheid van de dosering (= highsensitivity CRP) en laten toe om zeer lage spiegels te meten. Dit opende nieuwe onderzoekswegen en leidde tot een correlatie tussen CRP en het cardiovasculaire risico. Als voornaamste oorzaak van coronaire aandoeningen stelt de atherosclerose zich reeds in op vroege leeftijd en evolueert langzaam maar progressief gedurende decennia. Gewoonlijk wordt ze klinisch manifest onder de vorm van een myocardinfarct, een cerebrovasculair accident, angor of plotse dood. Klassiek was het de cholesterolbepaling die diende om hoogrisicopersonen op te sporen. Uit de praktijk blijkt echter dat de helft van alle personen met een myocardinfarct een normale tot licht verhoogde cholesterolspiegel hebben. Meerdere studies hebben aangetoond dat een veralgemeende inflammatie een essentiële rol speelt bij het onstaan en de progressie van atheromateuze letsels. Bij acute coronaire syndromen ziet men verhoogde cytokine-concentraties die op hun beurt de leverproduktie van acute fase-eiwitten zoals CRP verhogen, zelfs in afwezigheid van myocardschade. CRP bevordert de opname van LDL-cholesterol in atheromateuze platen, ze activeert het complementsysteem en verergert op die manier de weefselschade. Tabel 4 toont de gebruikelijke waarden voor CRP als cardiovasculaire risicomerker. Tabel 4: High-sensitivity CRP en cardiovasculair risico Cardiovasculair risico hsCRP (mg/dL) Zwak < 0.1 Matig 0.1 - 0.3 Verhoogd > 0.3 NB: 1. De dosering van hsCRP dient te gebeuren buiten elke toestand van inflammatie. 2. Niettegenstaande dat de basale CRP-waarden intraindividueel relatief stabiel zijn, kunnen sommige factoren de spiegels doen fluctueren (obesitas, zwangerschap, inname van oestrogenen, tabakgebruik, arthrose). 4 Prognostische indicator In meerdere studies werd een sterke correlatie teruggevonden tussen een verhoogde CRP en het cardiovasculair morbiditeits- en mortaliteitsrisico op lange termijn bij op het eerste gezicht gezonde personen. De impact van CRP als risicofactor op het doen van een cardiovasculair event in de toekomst is zelfs hoger dan die van cholesterol, lipoproteïne (a), apo B of zelfs die van de ratio totaal cholesterol/HDL-cholesterol (figuur 4). Praktische inlichtingen Bloedafname: serum (droge buis) Antwoordtijd: dagelijkse bepaling Figuur 4: Cardiovasculaire risicofactoren en het relatief risico op het doen van een cardiovasculair event op termijn Lp(a) Homocystéine IL-6 Cholestérol LDL-Cholestérol Sérum Amyloïde Proteine Apo B Rapport CT/HDL-C CRPus CRPus + CT/HDL-C 1.0 2.0 4.0 6.0 Relatief risico BESLUIT De rol van de natriuretische peptiden in de regulatie van het cardiovasculair systeem is onmiskenbaar bewezen. Studies toonden de belangrijkheid aan van de natriuretische peptiden in de diagnostiek van de systolische en diastolische hartinsufficiëntie en in de differentiaal diagnostiek van dyspnea. Een normaal NT-proBNP gehalte sluit een dyspnea van cardiale oorsprong praktisch uit. De dosering laat tevens toe om de ernst van de hartinsufficiëntie te objectiveren en de doeltreffendheid van de ingestelde therapie te evalueren (daling van de spiegels). Een verhoogd NT-proBNP is een prognostische indicator voor de morbiditeit en de mortaliteit. Een groot aantal recente studies bewijzen dat de highsensitivity CRP-concentratie in serum een interessante prognostische merker is wanneer een coronaire aandoening bestaat. Een hsCRP ≥ 0.3 mg/dL (in afwezigheid van inflammatie) is geassocieerd aan een verhoogd cardiovasculair risico. Laboratorium LBS ©2004. Alsembergsesteenweg 196-202, 1190 Brussel. Tel.: 02 349 67 11 • Fax: 02 346 11 51 • email: [email protected]