UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunoprevention of HPV infections Prof. Margaret Stanley PhD

CURRICULUM

VPH y C áncer Cervical

UICC

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Capítulo 4.

Inmunoprevención de infecciones con el VPH

Prof. Margaret Stanley PhD

Director de Investigación, Departamento of Patología Universidad de Cambridge, UK UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunoprevention of HPV infections Prof. Margaret Stanley PhD

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Respuestas inmunológicas y VPH

• Cómo se generan las respuestas inmunológicas • Cómo el VPH infecta y evade al sistema inmunológico • Por qué las vacunas contra el VPH son efectivas UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunoprevention of HPV infections Prof. Margaret Stanley PhD

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La inmunidad es una sociedad: cooperación en el sistema inmune

Inmunidad innata Señales de peligro: p.ej. Muerte celular, virus TLR Célula presentadora de antígeno Inmunidad adaptativa Activación de respuestas inmunes adaptativas Mediada por células Humoral • Específica a antígenos • Citotoxicidad • Neutralización de patógenos por anticuerpos • Memoria de largo plazo • No memoria • No específica a antígenos • Activada por muerte celular UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunoprevention of HPV infections Prof. Margaret Stanley PhD

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Respuestas inmunes adaptivas

Mediada por células Humoral CD8 CTL CD4 Th1 Citoquinas (IFN-gamma) NK* Macrófago activado* CD4 Th2 Citoquinas (IL-4, IL-13)

CC40/CD40L

IgM IgG IgA IgE Célula B Y Y * Efectores innatos aumentados y activados por respuestas adaptativas UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunoprevention of HPV infections Prof. Margaret Stanley PhD

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Células presentadoras de antígeno (CPA)

• Características de CPAs: habilidad de procesar proteínas, procesarlas en fragmentos, cargarlas al CMH y presentar éste complejo en la superficie celular a los linfocitos del sistema inmune adaptativo. • Receptores tipo Toll (TLR) ayudan identificar la naturaleza del patógeno.

Célula dendrítica (parenteral) Complejo CMH péptido Célula B Receptor célula B Endofagocitosis de antígeno Célula de Langerhans (epitelial) UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunoprevention of HPV infections Prof. Margaret Stanley PhD

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Funciones de las CPAs

• Fagocitan patógenos • Tienen receptores, como el receptor tipo Toll (TLR), que alertan a la célula de infección • Presentan complejos CMH-péptido a células T • Poseen señales para la diferenciación de células T TLR CMH II CPA UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD

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Linfocitos T colaboradores: Activadores del sistema inmune adaptativo

La diferenciación de células T depende de señales recibidas por las CPA y las citoquinas secretadas CD4 TCR Th1 Respuesta Celular Células

IFN-

 Citotoxicas CD4 Célula T ingenua CD4 TCR Respuesta Humoral Th2 Las células T ingenuas poseen el marcador CD4, un receptor de células T monoclonal, sin embargo no estan comprometidas al linaje de linfocitos T colaboradores UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD CD4 TCR

IL-4 IL-10 IL-13

Célula B

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Activación y diferenciación de los linfocitos T colaboradores

Sello molecular del patógeno TLR Th1 citoquinas Th1

IFN-

 Endocitosis del patógeno Célula T ingenua CD4 CD4 CPA CMH II TCR Th2 Th2 citoquinas y quimokinas CD4

Estimulación de linfocitos T CD4 ingenuos y el inicio de las respuestas de los linfocitos T CD4 colaboradores

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Il-4 IL-10 IL-13

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En el ganglio linfático

Antígeno nativo TLR Y BCR Célula B CC40/CD40L Y Célula plasmática Secretora de Anticuerpos Célula B de memoria Th2 Célula T experimentada en antígenos BCR = Receptor de célula B TLR = Receptor tipo Toll

Estimulación de células B ingenuas, colaboración de células T, y producción de anticuerpos por células plasmáticas

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Respuestas inmunes adaptativas

• Los linfocitos T colaboradores tipo 2 (Th2) ayudan a linfocitos B en: Recombinación de clase: determina el tipo (IgG, …) - La cantidad de anticuerpo secretada es regulada por las citoquinas de los linfocitos T colaboradores tipo 2, las cuales a su vez son reguladas por: Tipo de antígeno Dosis del antígeno - Adyuvante Ruta de administración • La generación de la memoria de las células B y la eficiencia de la respuesta para recordar antígenos se encuentra bajo control de los linfocitos T colaboradores tipo 2 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD

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Respuestas inmunes adaptativas Células B

• Dos tipos de células B -

Células B de memoria

: responsables de recordar las respuestas a la exposición a antígenos -

Células B plasmáticas

: secretan anticuerpos por lo menos durante una década Célula B de memoria Célula B Y Y Una sola célula B producirá muchas células B al ser expuesta a algún antígeno específico Y Y Célula Plasmática UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD

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Ciclo infeccioso del VPH

Partículas virales ensambladas Células diferenciadas Génes virales E y L expresados Células en división Sólo génes E expresados Bajos niveles de proteínas Células cargadas con virus listas para descamarse e infectar otras células Genomas virales a 1000 por célula Amplificación del ADN viral en células que no se dividen Virus y célula se replican juntas Virus infecta a un queratinocito basal primitivo a una tasa baja (<10) de copias/célula

No viremia, no citólisis o muerte, ciclo infeccioso largo

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Ciclo infeccioso de los VPHs de alto riesgo

• Los genes E6 and E7 del VPH disminuyen la respuesta de interferones • Muy bajos niveles de proteína, no hay viremia • No muerte celular, no inflamación • En la ausencia de inflamación - Queratinocitos no liberan citoquinas pro-inflamatorias No hay activación de células de Langerhans (LC) y/o dendríticas del estroma (DC)

LC

DC estromal No estímulo para la activación, migración, procesamiento de antígeno y presentación de células dendríticas

VPHs evaden la respuesta inmune innata y retrasan la activación del sistema inmune adaptativo

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Curso natural de la infección genital con el VPH

Infección Lesión primaria Seroconversión Tiempo promedio 9 meses Respuesta inmune mediada por células

Remisión clínica sostenida ADN negativo

Incubación Muy variable (1-6-? meses) ADN negativo Regresión de la lesión ADN positivo

Enfermedad persistente o recurrente ADN positivo Los VPHs de alto riesgo toman más tiempo en eliminarse que los de bajo riesgo

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Infecciones genitales naturales por VPH

• La infección es común pero la mayoría se resuelven • La resolución de la infección es a través de una respuesta inmune medidad por células a las proteínas de fase temprana • Una respuesta inmune exitosa puede estar acompañada por una seroconversión y anticuerpos hacia la proteína capsular L1 • Existen bajos niveles de anticuerpos debido a que las partículas virales son descamadas desde la superficie del epitelio y además poseen pobre acceso a los vasos sanguíneos y linfáticos.

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Lesiones cervicales e infección

Unión escamo-columnar Cérvix/vagina normal Metaplasia escamosa

• Microtrauma hacia el epitelio expone a la membrana basal a la cual el VPH se adhiere antes de introducirse al queratinocito • La denudación epitelial resulta en un exudado seroso y un rápido acceso de IgGs séricas hacia las partículas virales UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD

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Vacunas VLP (partículas virales)

• Eficaces para genera altos niveles de anticuerpos - VLPs son inyectadas intramuscularmente, dando buen acceso a linfáticos y ganglios, donde las respuestas por anticuerpos son iniciadas y donde se desarrollan las células de memoria VLPs son muy inmunogénicas, activando CPAs y linfocitos T y B • Los anticuerpos dominantes son neutralizadores y específicos a antígenos - Los anticuerpos pueden reaccionar y neutralizar otros serotipos de VPH relacionados (reacción cruzada) • Los anticuerpos persisten por al menos 6 años después de la inmunización UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD

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Respuesta total de anticuerpos con la vacuna bivalente en mujeres jóvenes

100000, 0

VPH 16

Seropositividad ≥98% 10000, 0 1000, 0 100, 0 10, 0 1, 0 0 7 12 18 25-32 33-38 39-44 45-50 51-56 57-62 63-68 69-74 75-76

Seguimiento en Tiempo (Meses)

Infección Natural 100000,0

VPH 18

Seropositividad ≥98% 10000,0 1000, 0 100, 0 10, 0 Infección Natural 1, 0 0 7 12 18 25-32 33-38 39-44 45-50 51-56 57-62 63-68 69-74 75-76

Seguimiento en Tiempo (Meses)

Valores de VPH 16/18 determinados mediante una prueba de pseudoneutralización Sujetos ELISA positivos/ADN negativos Adaptado de Dessy F et al. Oral presentation IPC 2007: abstract 5B-01 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD

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Anticuerpos neutralizadores en niñas, niños y mujeres con la vacuna cuadrivalente

Mujeres de 10 –15 años Hombres 10 –15 años Mujeres 16 –23 años Seroprevalencia 99.7-100% *GMT = niveles geométricos promedio Block S, Nolan T, Sattler C et al. Pediatrics. 2006;118(5):2135 2145.

GARDASIL™ Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA.

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Niveles de anticuerpos contra VPH 16 con la vacuna bivalente en mujeres

Por lo menos 8 veces mas alto que la infección natural 15 –25 años Estudio de eficacia 15 –25 años 26 –35 años 36 –45 años 46 –55 años 100 10 Infección Natural 1 0 7 12 18 24 39 –44 Meses 51 –56 63 –64 75 –76 Corte de prueba: 8 EU/ml *GMT = niveles geométricos promedio Adaptado de Harper DM et al. Lancet 2006; Presentations: Gall S. AACR, 2007; Schwarz TF Eurogin, 2007; Wheeler C, ESPID, 2008 Cervarix™ Glaxo SmithKline, Rixensart Belgium UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD

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Gracias

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