美籍墨西哥人中2型糖尿病的 交互作用及发展 HNF-1a 易感性 位点 NIDDM1 第15号染色体 需钙蛋白酶10 需钙蛋白酶3? 非遗传因素-生活方式和环境 2 型糖尿病 MODY 浓 易感性 位点 Chr.11 修饰位点 缩 图 chr.9 chr.10 NDDM1 chr.3 Chr.15 Chr.7 Chr.11 chr.21 非遗传因素-生活方式和环境 二型糖尿病 MODY 二型糖尿病的基因组扫描 研究对象 设计 参考文献/状态 Starr County Texas 346个患病同胞对 Hanis et al,1996/完全筛选 26 家系，患病成员 Mahtani et al,1996/完全筛 选 GENNID 患病同胞对,3个民族 ADA/未出版 FUSION 患病对子, 家系, 定量特点 Ghosh et al,1999/接近完成 San Antonio 家系,定量特点 Stern et al.1996/ 接近完成 Utah 家系,患病同胞对,定量特点 Elbein.
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美籍墨西哥人中2型糖尿病的 交互作用及发展 HNF-1a 易感性 位点 NIDDM1 第15号染色体 需钙蛋白酶10 需钙蛋白酶3? 非遗传因素-生活方式和环境 2 型糖尿病 MODY 浓 易感性 位点 Chr.11 修饰位点 缩 图 chr.9 chr.10 NDDM1 chr.3 Chr.15 Chr.7 Chr.11 chr.21 非遗传因素-生活方式和环境 二型糖尿病 MODY 二型糖尿病的基因组扫描 研究对象 设计 参考文献/状态 Starr County Texas 346个患病同胞对 Hanis et al,1996/完全筛选 26 家系，患病成员 Mahtani et al,1996/完全筛 选 GENNID 患病同胞对,3个民族 ADA/未出版 FUSION 患病对子, 家系, 定量特点 Ghosh et al,1999/接近完成 San Antonio 家系,定量特点 Stern et al.1996/ 接近完成 Utah 家系,患病同胞对,定量特点 Elbein et al,1995/完全筛选 Pima Indians 家系,患病同胞对,定量特点 Hanson et al,1998/完全筛选 Canadian Oji-Cree 49个患病同胞对 Hegele et al,1999/20cM 筛 选 Old Order Amish 27个家系,定量特点 Hsuch et al,1999(摘要)/完全 筛选 Eastern Finns 接下来的目标是哪条染色体呢？ • 所有的染色体中除了4条以外，其他的均归 入一个或一个以上的组别中? • 对我们而言---第15号染色体 • 必需在你的数据集中选择有最大成功可能的 区域 -那么复制又是怎么一回事呢? 并发症 1 并发症 并发症 2 并发症 3 1型糖尿病 HLA IDDM2 2型糖尿病 其他 需钙蛋白酶 10 Cs15 其他 不同严重程度视网膜病变的家族聚集 同 胞 中 的 危 险 度 <= 轻微 中等 先证者视网膜病变状态 重度 振动感知阈值的家族聚集 同 胞 中 风 险 度 先证者振动感知状态 比马人蛋白尿的家族聚集 Pettitt et al.,Diabetologia 33:438-443,1990 后 代 中 的 蛋 白 尿 无亲代 单亲 有蛋白尿的亲代 双亲 微量蛋白尿检测带的家族聚集 后 代 中 的 风 险 度 阴性 阳性 并发症的家族聚集 频 率 无到轻微 振动感知障碍 微量蛋白尿 中等偏强 并发症 任一体征 糖尿病视网膜病候选基因的关联研究(92篇参 考文献) 位置关联 -Aldose Reductase Ko et al.,1995 -PALL Nagi et al.,1997 -HLA(2型中) Cruickshands et al.,1992 -IGM Hawrami et al.,1991 -TNF-ᆷ Hawrami et al.,1996 缺乏关联 HMOs et al.,1997 -PALL Mansfield et al.,1991 -HLA(1型中) Hawrami et al.,1991 -血管紧张素原 Fogarty et al.,1996,Gutierrz et al.,1997 -血管紧张素 Ⅰ转化酶 Marre et al.,1994.Tarnow et al.,1995 Fujisama et al.,1995.NAgi et al,1995 Gutierrez et al.,1997 正相关联 缺乏关联 -血管紧张素 Ⅰ -Advanced Glycation Endproduct 转化酶 Poirer et al.,2001 -血管紧张素原 Hadjadj et al.,2001 Several Others -Apo E Kimura et al.,1998 -Glut Ⅰ Grzeszczak et al.,2001 -血管紧张素原 Reviewed by Taal,2001 -NOS2 Johannesen et al.,2000 Hadjadj.et al.,2001 -血管紧张素Ⅰ转化酶 Marre et al.,1994Tarnow et al.,1995 Gulierrez et al.,1997 -醛糖还原酶 NG et al.,2001 -PONI Arald et al.,2001 -谷胱甘肽－S－转移酶 Fujita et al.,2000 _GNB3 Zyehma et al.,2000 糖尿病神经病的候选基因关联研究 (14篇报道) • 正向关联 -醛糖还原酶 Heesom et al.,1998 • 缺乏关联 - 醛糖还原酶 Ng et al.,2001 -Apo(a) Gazzaruso et al.,1998 连锁:糖尿病 v 并发症 神经病在20号染色体上的连锁 Imperatore et al.,Diabetes 4 7:821-830.19 98 Bowdon et a l.,Diabetes 4 6:8882-886, 1997 糖尿病基因年代的流行病学 • 设计 -筛选，随后是设计的接受 -通过平衡增加的力量 • 依设计的相互作用 -按环境分的基因型 -按治疗分的基因型 • 风险预测 使众多基因一体化的障碍 • 鉴定相应的基因 -更多的基因组扫描－包括 DNA pooling -基于不均衡的方法 • 被适当区分表型的样本 • 分型技术 哪个作为范例? 疾病终点 血糖控制 -可被定义 -难于进行长期定义 -可被测量 -被治疗所混淆 -可被分析 -临床随访的反映 和谐对子 不和谐对子 -更接近于生物学(基因)嘛? Starr县、 德克萨斯州和美国人口的年龄结构 在G 和 E交互作用存在下的干涉 目前 60% 0% 1900 年 2025 Terry Bertin William J. Schull Eric Boerwinkle Nancy MacNaughton Sara Barton Charles A. Garcia Hsuan-Ho Chu David Martinez Hilda Guerra 合作者 Jesusa Salmon Graeme I,Bell Alda Clarke Nancy J.Cox Myriam Muniz Kenneth S. Polonsky Patrick.J. Concsnnon Richard S. Spielman Ronald Klein David HewettEmmett William Mueller Luiz Kubrusly Li Li Denise Kubrusly 居民 Tommy Douglas Leticia Gonzalez Lisa Gonzalez 当地医生 团体领导 Kisso Kil Charles Huber Leah Hernandez Sylvia Hinojosa Victor H. Gonzalez 当地医生