Transcript Долгожители: эксперимент, поставленный природой. Уроки для будущего Леонид Гаврилов Наталья Гаврилова Center on Aging NORC and The University of Chicago Chicago, USA Политехнический музей совместно с Благотворительным фондом поддержки.

Долгожители: эксперимент,
поставленный природой.
Уроки для будущего
Леонид Гаврилов
Наталья Гаврилова
Center on Aging
NORC and The University of Chicago
Chicago, USA
Политехнический музей совместно с Благотворительным фондом
поддержки научных исследований «Наука за продление жизни»
представляет цикл лекций «Старение — не приговор.
Возможности науки в продлении жизни».
Сотрудничество с фондом
“Наука за Продление Жизни”
Наш предыдущий вклад в изучение
продолжительности жизни
Москва, Наука, 1986
Москва, Наука, 1991
Gavrilov, L., Gavrilova, N.
Reliability theory of
aging and longevity.
In: Handbook of the
Biology of Aging.
Academic Press, 6th
edition, 2006
Наш подход к изучению
старения
Исследовать успешные истории
людей, сумевших в течение долгого
времени избегать фатальных
заболеваний, а также связанные с
этим факторы
Пример потрясающей живучести
Winnie ain’t quitting now.
Винни, которой исполнилось
100 лет, курит в течение 93
лет и не собирается бросать
Smith G D Int. J. Epidemiol. 2011;40:537-562
Published by Oxford University Press on behalf of the International Epidemiological Association ©
The Author 2011; all rights reserved.
Долгожители представляют
собой быстро растущую
группу населения в развитых
странах
Yet, factors predicting exceptional
longevity and its time trends
remain to be fully understood
In this study we explored the new
opportunities provided by the
ongoing revolution in information
technology, computer science and
Internet expansion to explore
early-childhood predictors of
exceptional longevity
Jeanne Calment
(1875-1997)
Исследования долгожителей
были популярны в СССР
Исследования долгожителей в СССР
часто критикуются на Западе.
Однако они способствовали
популярности йогурта
“Голубые” зоны долголетия

Районы с высокой плотностью
долгожителей
Исследования
долгожителей требуют
тщательного планирования
эксперимента и серьезной
работы по подтверждению
возраста
Существующие мифы,
связанные со старением и
долголетием
Миф:
В жизни человека существуют отдельные
периоды и старость представляет собой
один из таких периодов
Факт:
После двадцати лет риск смерти
удваивается каждые восемь лет, причем
менопауза или выход на пенсию
оказывают пренебрежимо малый эффект
на этот процесс

Рост риска смерти с возрастом
США, 1999
Миф:
Человек стареет и умирает принципиально
иначе, чем животное
Факт:
Процесс старения человека мало
отличается от старения плодовых мушек и
других животных: Существуют законы
смертности, общие для человека и многих
других животных

Смертность человека и мушек-дрозофил
Миф:
Люди, которые дольше живут, стареют
медленнее
Факт:
Актуарная скорость старения (темпы
роста смертности с возрастом) выше в
популяциях с более высокой средней
продолжительностью жизни. Это
наблюдение называется компенсационным
эффектом смертности

Компенсационный закон смертности
Convergence of Mortality Rates with Age
1
2
3
4
– India, 1941-1950, males
– Turkey, 1950-1951, males
– Kenya, 1969, males
- Northern Ireland, 19501952, males
5 - England and Wales, 19301932, females
6 - Austria, 1959-1961, females
7 - Norway, 1956-1960, females
Source: Gavrilov, Gavrilova,
“The Biology of Life Span” 1991
Компенсационный закон смертности
(эффекты долголетия родителей)
Динамика смертности потомства долгоживущих (80+) и короткоживущих
родителей
Сыновья
Дочери
1
Log(Hazard Rate)
Log(Hazard Rate)
1
0.1
0.01
0.1
0.01
short-lived parents
long-lived parents
short-lived parents
long-lived parents
Linear Regression Line
0.001
Linear Regression Line
0.001
40
50
60
70
Age
80
90
100
40
50
60
70
Age
80
90
100
Миф:
Долголетие достигается за счет снижения
плодовитости
Факт:
У людей существующие факты говорят об
обратном – долгожители как правило
обладают более высокой плодовитостью,
чем их короткоживущие сверстники

Откуда возник этот миф?
Низкая плодовитость
долгожителей является
предсказанием
популярной
эволюционной теории
“одноразового тела”
(disposable soma, Thomas
Kirkwood)
“Эволюционная теория одноразового тела утверждает,
что долголетие требует инвестиций в поддержание
функционирования тела, что снижает ресурсы,
необходимые для размножения “ (Westendorp, Kirkwood,
Nature, 1998).
Число потомков у замужних женщин-аристократок,
принадлежащих к разным поколениям, как функция
продолжительности жизни
The estimates of progeny number are adjusted for trends over calendar
time using multiple regression.
К сожалению,
Вестендорп и Кирквуд
использовали очень
неполный источник
данных, не проверив
качество данных
Source: Westendorp, R. G. J., Kirkwood, T. B. L. Human longevity at the cost
of reproductive success. Nature, 1998, 396, pp 743-746
Antoinette de Bourbon
(1493-1583)
Жила почти 90 лет
Источник, использованный
Вестендорпом и Кирквудом,
утверждал, что у Антуанетты был
только один ребенок: Marie
(1515-1560), будущая мать
Марии Стюарт
Более тщательная проверка
обнаружила, что у Антуанетты
было 12 детей!












Marie 1515-1560
Francois Ier 1519-1563
Louise 1521-1542
Renee 1522-1602
Charles 1524-1574
Claude 1526-1573
Louis 1527-1579
Philippe 1529-1529
Pierre 1529
Antoinette 1531-1561
Francois 1534-1563
Rene 1536-1566
Бездетность и продолжительность жизни
женщин-аристократок
Childlessness Odds Ratio Estimates
as a Function of Wife's Lifespan
Multivariate logistic regression analysis of
3,723 European aristocratic families
Результаты получены на
данных, которые были
тщательно проверены
Childlessness Odds Ratio (Net Effect)
10
Источник:
8
6
4
31 случай
2
0
<20
20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89
Wife's Lifespan
90+
Gavrilova et al. Does
exceptional human
longevity come with
high cost of infertility?
Testing the evolutionary
theories of aging.
Annals of the New York
Academy of Sciences,
2004, 1019: 513-517.
Short Conclusion:
Exceptional human longevity
is NOT associated with
infertility or childlessness
Распространенный миф:
Борьба со старением приведет к
катастрофическому росту населения
Факт:
Изменения численности населения на
удивление невелики в ответ даже на очень
радикальное продление жизни (остановка
старения после 60 лет)
Увеличение
продолжительности
здоровой жизни – один из
способов решения проблемы
постарения населения
Когда начинается
долголетие?
Один из лучших источников данных для
изучения семейного долголетя
Генеалогии Европейских аристократических семей
Marie-Antoinette von
Habsburg-Lothringen
(1765-1793)
Charles IX
d’Anguleme (15501574)
Henry VIII Tudor
(1491-1547)
Продолжительность жизни дочерей
(Отклонение от средней продолжительности жизни
сверстников)
как функция отцовской продолжительности жизни
Daughter's Lifespan (deviation), years

6
4

2
0

-2
40
50
60
70
80
90
100
Paternal Lifespan, years
Source: Gavrilova, Gavrilov, JAAM, 2001
ПЖ после 30 лет
сглажена с
помощью 5летней бегущей
средней
Extinct birth
cohorts (born in
1800-1880)
Европейские
аристократичес
кие семьи, 6443
cases
Парадокс низкой наследуемости
продолжительности жизни несмотря на
распространенность семейного долголетия
“Наследуемость продолжительности
жизни невелика”
C.E. Finch, R.E. Tanzi, Science, 1997, p.407
“… долголетие
наблюдается в семьях”
A. Cournil, T.B.L. Kirkwood, Trends in Genetics, 2001, p.233
Исключительное долголетие
в семье фермеров из Айовы


1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Father: Mike Ackerman, Farmer, 1865-1939 lived 74 years
Mother: Mary Hassebroek 1870-1961 lived 91 years
Engelke "Edward" M. Ackerman b: 28 APR 1892 in Iowa 101
Fred Ackerman b: 19 JUL 1893 in Iowa
103
Harmina "Minnie" Ackerman b: 18 SEP 1895 in Iowa 100
Lena Ackerman b: 21 APR 1897 in Iowa
105
Peter M. Ackerman b: 26 MAY 1899 in Iowa
86
Martha Ackerman b: 27 APR 1901 in IA
95
Grace Ackerman b: 2 OCT 1904 in IA
104
Anna Ackerman b: 29 JAN 1907 in IA
101
Mitchell Johannes Ackerman b: 25 FEB 1909 in IA
85
Различают два типа
факторов долголетия


Модифицируемые факторы – образ
жизни, питание, ранние события и
т.д.
Немодифицируемые факторы –
пол, раса и национальность,
генотип
Роль ранних событий в
долголетии
Новый взгляд на старение
Гипотеза высокого начального
уровня повреждений:
(Idea of High Initial Damage Load )
Взрослые организмы изначально имеют
высокий уровень повреждений,
сопоставимый с последующим
накоплением дефектов в процессе
старения в течение оставшейся жизни.
Source: Gavrilov, L.A. & Gavrilova, N.S. 1991. The Biology of Life Span:
A Quantitative Approach. Harwood Academic Publisher, New York.
Практические следствия гипотезы
высокого начального уровня
повреждений:
Даже небольшой прогресс в
оптимизации процессов раннего
развития может потенциально
привести к профилактике многих
заболеваний старшего возраста и
отсрочке связанной с возрастом
смертности, а также значительному
увеличению продолжительности
здоровой жизни.
Source: Gavrilov, L.A. & Gavrilova, N.S. 1991. The Biology of Life Span:
A Quantitative Approach. Harwood Academic Publisher, New York.
Ожидаемая продолжительность
жизни в 80 лет и месяц рождения
life expectancy at age 80, years
7.9
1885 Birth Cohort
1891 Birth Cohort
7.8
7.7
Data source:
Social Security
Death Master File
7.6
Jan Feb Mar Apr May Jun Jul Aug Sep Oct Nov Dec
Month of Birth
Регион проживания в детстве и
дожитие до 100 лет
Odds for household to be in a ‘centenarian’ group
A – Новая Англия и
Среднеатлантиче
ский регион
(референтная
группа)
B – Западный регион
3.5
3
2.5
Males
Females
2
1.5
C – Юго-Восточный
и Юго-Западный
1
0.5
D – Север и Центр
0
A
B
C
D
Внутрисемейное
исследование
Чем долгожители отличаются
от своих братьев и сестер, не
доживших до ста лет?
Компьютеризированные
генеалогии – богатый
источник данных о
семейном долголетии
Внутрисемейное исследование
долголетия
Случаи - 1,081 долгожителей,
доживших до ста лет, родившихся в
США в 1880-1889 (с информацией о
продолжительности жизни родителей)
Контроли – 6,413 братьев и сестер
долгожителей (5,778 survived to age 50)
Метод: Conditional logistic regression
Преимущество: Позволяет убрать не
относящиеся к делу эффекты
межсемейных различий
План исследования
Проверка возраста долгожителя
– ключевой момент в
исследовании долголетия


Дата смерти проверялась с
помощью Social Security Death
Index
Дата рождения проверялась путем
нахождения долгожителя в ранних
переписях США, когда
долгожители были детьми
Пример семьи долгожителя в
переписи 1900 года
Census data were used occasionally – to verify sibling’s age at birth
Возраст матери и шансы дожить до
ста лет для братьев/сестер в 50 лет
Conditional (fixed-effects) logistic regression
N=5,778. Controlled for month of birth, paternal age
and gender. Paternal and maternal lifespan >50 years
Maternal age Odds ratio
95% CI
P-value
<20
1.73
1.05-2.88
0.033
20-24
1.63
1.11-2.40
0.012
25-29
1.53
1.10-2.12
0.011
30-34
1.16
0.85-1.60
0.355
35-39
1.06
0.77-1.46
0.720
40+
1.00
Reference
Люди, рожденные молодыми матерями, в
два раза чаще доживают до ста лет
Within-family study of 2,153 centenarians and their siblings survived to age 50. Family size <9 children.
2.6
p=0.020
2.4
p=0.013
Odds ratio
2.2
2
p=0.043
1.8
1.6
1.4
1.2
1
0.8
<20
20-24
25-29
30-34
Maternal Age at Birth
35-39
40+
Быть рожденными от молодой
матери помогает лабораторным
мышам жить дольше

Источник:
Tarin et al.,
Delayed Motherhood
Decreases Life
Expectancy of
Mouse Offspring.
Biology of
Reproduction 2005
72: 1336-1343.
Возможное объяснение
Приведенные результаты хорошо
согласуются с наблюдением о том,
что ооциты, сформированные
первыми, обладают лучшим
качеством и участвуют в овуляции
на более ранних этапах жизни
матери.
Месяц рождения и
долголетие

Внутри семьи братья и сестры
отличаются по месяцу рождения
Братья и сестры, рожденные осенью,
имеют больше шансов дожить до ста лет
Within-family study of 9,724 centenarians born in 1880-1895 and their siblings survived to age 50
Возможное объяснение
Рождение осенью соответствует
лучшему качеству питания матери
на последних месяцах
беременности, более низкой
распространенности инфекций, а
также более мягкой температуре по
сравнению с другими временами
года (в США)
Долгожители и их
короткоживущие
сверстники
Отличались ли долгожители от
своих сверстников, когда были
молодыми?
Физические характеристики
в молодом возрасте и
долголетие
A study of height and
build of centenarians
when they were young
using WWI civil draft
registration cards
Маленькие собаки живут дольше
Miller RA. Kleemeier Award Lecture: Are there genes for aging? J Gerontol Biol Sci 54A:B297–B307, 1999.
Маленькие мыши тоже живут дольше
Source: Miller et al., 2000. The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences 55:B455-B461
План исследования
Случаи: мужчины, родившиеся в
1887 году и дожившие до ста лет
(randomly selected from the SSA Death
Master File) and linked to the WWI civil
draft records. Out of 240 selected men, 15
were not eligible for draft. The linkage success for
remaining records was 77.5% (174 records)
Контроли: мужчины, подобранные
по году рождения, расе и месту
регистрации военнообязанных в
1917-18 годах
Источники данных
1.
2.
Список умерших в США (Social
Security Administration Death
Master File)
Карты регистрации мужчин
призывного возраста в 19171918гг (WWI civil draft
registration cards - completed for
almost 100 percent men born between
1873 and 1900)
Регистрация военнообязанных в
США в 1917-18гг
В 1917 и 1918 годах примерно 24
миллиона американских мужчин
рожденных в 1873-1900гг.
заполнили регистрационные карты
военнообязанных. Президент
Вильсон, предложивший эту идею,
отметил, что надо заставить
“уклонистов” поучаствовать в войне.
Этот аргумент был с энтузиазмом
воспринят конгрессом.
Регистрация военнообязанных
Вместе мы победим!
Registration was done in
three parts, each
designed to form a pool
of men for three different
military draft lotteries.
During each registration,
church bells, horns, or
other noise makers
sounded to signal the
7:00 or 7:30 opening of
registration, while
businesses, schools, and
saloons closed to
accommodate the event.
Парад в день регистрации
Угроза наказаний для неявившихся
Что содержалось в
регистрационной карте
военнообязанного





Возраст, дата рождения, раса,
гражданство
Адрес постоянного проживания
Профессия, место работы
рост (3 categories), телосложение
(3 categories), цвет глаз и волос,
наличие инвалидности
Наличие иждивенцев
Так выглядела регистрационная карта
Рост и дожитие до ста лет
70
60
процент
50
40
низкий
средний
30
высокий
20
10
0
долгожители
контрольная группа
Телосложение и дожитие до ста лет
70
60
процент
50
40
худое
среднее
30
плотное
20
10
0
долгожители
контрольная группа
Многомерное исследование

Conditional multiple logistic regression
model for matched case-control
studies to investigate the relationship
between an outcome of being a case
(extreme longevity) and a set of
prognostic factors (height, build,
occupation, marital status, number of
children, immigration status)

Statistical package Stata-10, command
clogit
Учет других переменных
Переменная
Odds
Ratio
P-value
Средний рост (в сравнении с 1.35
0.260
высоким или низким)
Худощавое и среднее
2.63* 0.025
телосложение (в сравнении
с плотным)
Фермер по профессии
2.20* 0.016
Женат
0.68
0.268
Родился в США
1.13
0.682
Характеристика жилья в детстве и дожитие до ста лет
Odds for household to be in a ‘centenarian’ group
Мужчины
Женщины
1
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
A – Арендованный
дом
B – Собственный
дом
C – Арендованная
ферма
A
B
C
Источник: Gavrilov, Gavrilova, NAAJ, 2007
D
D – Собственная
ферма
(референтная
группа)
Многомерное исследование
Только значимые переменные
Переменная
Odds
Ratio
P-value
Худощавое
телосложение
2.54
0.040
2.64
0.017
1.99
0.025
по сравнению с плотным
Среднее телосложение
по сравнению с плотным
Фермер по профессии
Наличие детей в возрасте 30 лет
и долгожительство
Conditional (fixed-effects) logistic regression
N=171. Сравнение с бездетными
Переменная Odds ratio
95% CI
P-value
1-3 детей
1.62
0.89-2.95
0.127
4+ детей
2.71
0.99-7.39
0.051
Вывод
Исследование роста и
телосложения у мужчин,
родившихся в 1887 году,
показывает, что избыточный
вес в молодом возрасте (30
лет) имеет долговременный
негативный эффект на шансы
дожить до ста лет
Для долгожителей все начинается при рождении
Питание и долголетие:
Исследование долгожителей
на Окинаве
Столетний инструктор
по карате

109 лет – до сих пор сама
мотыжит свое поле
Традиционное питание жителей
Окинавы сильно ограниченно по
калориям (Craig Willcox, Bradley Willcox)
Япония – одна из самых долгоживущих
стран, возможно благодаря
низкокалорийной диете
Общество по ограничению
калорийности питания

«Трудно только первые
пять лет ...»
Рой
Уолфорд
Люди, добросовестные с
детских лет, живут дольше

Результат восьмидесятилетнего наблюдения за
одаренными детьми (исследование Льюиса
Термана, начатое в 1921 году)
Три составляющих
добросовестности,
измеренные в детском
возрасте: ответственность,
стремление к достижению
цели и дисциплина
Гены и долголетие



До недавнего времени изучение
генов долголетия человека
сталкивалось с трудностями,
связанными с корректным
планированием исследования
Основная проблема – как
подобрать контрольную группу
Одно из решений – изучать детей
долгожителей
Статья в Science о генах
долголетия недавно была
отозвана
Гены, связанные с
долголетием


APOE – аполипопротеины Е. Вариант Е4
связан с повышенным риском болезни
Альцгеймера, в то время как вариант Е2
связан с пониженным риском по
сравнению с Е3 вариантом
FOXO3A – гомолог гена долголетия daf-16
у долгоживущих мутантов нематод.
Участвует в трансформации пищи в
энергию (Bradley Willcox)
Попытка разработать новые
лекарства на основании
исследования генов долголетия



Долгожители имеют более высокий
уровень и размер частиц холестерина
высокой плотности (Nir Barzilai)
Это связано с особым вариантом гена,
кодирующего фермент, снижающий
уровень белка CETP
Лекарство Torcetrapib повышает
уровень ‘хорошего’ холестерина, но
также и смертность (испытания
остановлены в 2006 году)
Особенности долгожителей



Улучшенный обмен липидов и
более крупные частицы
холестерина, меньше окисленных
липидов в плазме
Высокая чувствительность к
инсулину
Менее выраженное хроническое
воспаление
Новые направления в развитиии
обследований населения,
которые также важны для
изучения долголетия
Опыт США


Крупномасштабное обследование
здоровья, выхода на пенсию и
старения в США
Обследование более 22000
американцев старше 50 лет
каждые 2 года. Стартовало в 1992
году
Новые тенденции в проведении
опросов населения


Гармонизация обследований
населения в мировом масштабе
Сбор биологического материала
(биомаркеров)
Ожидаемая продолжительность здоровой жизни
в 50 лет для ряда стран (на основе самооценки
здоровья как в целом хорошего)
Источник – А.Рамонов. Ожидаемая продолжительность здоровой жизни в России. Demoscope N 463-464
Ожидаемая продолжительность здоровой жизни
в 50 лет для ряда стран (на основе самооценки
здоровья как в целом хорошего)
Источник – А.Рамонов. Ожидаемая продолжительность здоровой жизни в России. Demoscope N 463-464
HRS-harmonizing studies




UK English Longitudinal Study of
Ageing (ELSA)
Study on Health, Ageing and
Retirement in Europe (SHARE)
WHO Study on global AGEing and
adult health (SAGE) including Russia
Отдельные исследования в
Мексике, Китае, Индии, Японии,
Корее, Ирландии

Биомаркеры в обследованиях
населения
Важны для оценки состояния здоровья
 Информация о факторах риска
заболеваний, не сообщенных в результате
опроса
 Дополнительная проверка правильности
ответов на некоторые вопросы (например,
вопросы о вредных привычках)

Процент пропущенных на основе
самооценки случаев диабета
Источник – T.Seeman presentation
Одно из обследований
пожилых людей в США
Биомаркеры в проекте NSHAP
“Лаборатория без
стен”
McClintock Laboratory
(Cytology)
UC Cytopathology
(Cytology)
Jordan Clinical Lab
Magee Women’s Hospital
(Bacterial, HPV Analysis)
Salimetrics
(Saliva Analysis)
McDade Lab
Northwestern
(Blood Spot Analysis)
Биомаркеры слюны

Sex hormone assays
Estradiol
 Progesterone
 DHEA
 Testosterone


Cotinine
Котинин в слюне
(Salivary Cotinine)



Nicotine metabolite
Objective marker of tobacco exposure,
including second-hand
Non-invasive collection method (vs. serum
cotinine)
Распределение респондентов по уровню
котинина в слюне
Classification of Smoking Status by Cotinine Level in Females
Cut-points based on distribution among smokers
.2
Occasional
Fraction
.15
Nonsmoker
Passive
Regular
.1
10 ng
15 ng
34 ng
10% M
103 ng
30% M
344 ng
M
.05
0
-5
0
log(Cotinine)
M = mean cotinine among female who report current smoking
Bar on left corresponds to cotinine below level of detection
5
10
Высушенные пятна крови
(Dried Blood Spots)

C-Reactive Protein (CRP)

Epstein-Barr Virus (EBV) Antibody Titers
Thanks, Thom and
McDade Lab Staff!
Новые возможности для
изучения факторов долголетия


Лонгитудинальные исследования
со сбором биомаркеров идеальны
для изучения долголетия
Сравнение генетических,
биохимических, поведенческих,
психологических и прочих
характеристик у долгожителей и
их короткоживущих сверстников
Более подробная информация о
биомаркерах на сайте
http://biomarkers.uchicago.edu/
Благодарности
This study was made possible
thanks to:
generous support from the
National Institute on Aging
grant #R01AG028620


stimulating working environment
at the Center on Aging,
NORC/University of Chicago
Больше информации можно найти
на сайте, посвященном
продолжительности жизни
человека:
 http://longevity-science.org